Resumé Vitamine K2

Vitamine K is niet alleen nodig voor de bloedstolling, maar speelt ook een rol bij de botstofwisseling en het soepel houden van bloedvaten en andere zachte weefsels. Daarnaast blijkt vitamine K een functie te hebben in het ondersteunen van het immuunsysteem. Ook zijn er aanwijzingen dat vitamine K om meerdere redenen gunstig kan zijn bij COVID-19.

Vitamine K is een essentiële voedingsstof en dient daarom voldoende te worden ingenomen via de voeding of via suppletie. De rol van vitamine K in de bloedstolling is de meest bekende, maar vitamine K heeft meer belangrijke functies in het lichaam. Deze vitamine is betrokken bij de vorming en mineralisatie van bot- en tandweefsel en bij het verhinderen van calciumafzetting in zachte weefsels zoals bloedvaten, kraakbeen, longen, nieren en milt. Recente inzichten suggereren bovendien ontstekingsremmende en antioxidatieve effecten van vitamine K.

Vitamine K is een essentiële cofactor voor een enzym (gamma-glutamylcarboxylase), dat vitamine K-afhankelijke eiwitten activeert. Vitamine K-afhankelijke eiwitten spelen een sleutelrol in diverse fysiologische processen zoals bloedstolling, botmetabolisme, vaatfunctie en het soepel houden van zachte weefsels. Tot de vitamine K-afhankelijke eiwitten behoren onder andere verschillende stollingsfactoren (waaronder factor II [protrombine], factor VII, factor IX en factor X), osteocalcine*, matrix-GLA-proteïne* en Gas6*. De vitamine K-afhankelijke eiwitten ondergaan door inwerking van het enzym een modificatie, (gamma-)carboxylering genaamd, waarna ze in staat zijn calciumionen te binden, wat noodzakelijk is voor hun biologische activiteit. Een adequate vitamine K-status is dus van essentieel belang voor het goed functioneren van vitamine K-afhankelijke eiwitten. De verbruikte (geoxideerde) vitamine K kan via een enzymatische reactie worden teruggebracht in zijn actieve (gereduceerde) vorm en opnieuw worden gebruikt. Een bepaalde klasse antistollingsmiddelen, de zogenoemde vitamine K-antagonisten of coumarinederivaten, blokkeert het enzym dat verantwoordelijk is voor de recycling van vitamine K.

* Zie verklarende woordenlijst

De vetoplosbare vitamine K omvat een groep verbindingen met een gemeenschappelijke structuur en wordt onderverdeeld in vitamine K1 (fyllochinon) en vitamine K2 (menachinon [MK]). Vitamine K2 omvat meerdere menachinonen, waaronder MK-4 en MK-7, die van elkaar verschillen door de lengte van de zijketen. Vitamine K1 zit vooral in groene (blad)- groenten en plantaardige oliën. Bijna alle varianten van vitamine K2 worden door bacteriën gesynthetiseerd en worden aangetroffen in gefermenteerd voedsel zoals kaas en yoghurt (MK-8 en -9). Natto, een Japans gerecht van gefermenteerde sojabonen, is de rijkste voedingsbron van vitamine K2 (MK-7). Darmbacteriën produceren ook een kleine hoeveelheid K2. MK-4 is de enige vorm die niet van bacteriële oorsprong is en zit in kleine hoeveelheden in vlees, vis en eieren. Natto wordt buiten Japan nauwelijks gegeten, waardoor hier veel vaker een vitamine K-tekort voorkomt en men eerder is aangewezen op vitamine K-suppletie. Hoewel de biologische functie van K1 en K2 vergelijkbaar is, zijn er verschillen in biologische beschikbaarheid en weefselverdeling. Westerse voeding bevat voornamelijk de slecht opneembare vitamine K1 (circa 90%), die na opname vooral in de lever accumuleert en een halfwaardetijd* heeft van circa 1,5 uur. Vitamine K2 (met name de MK-7-variant) is superieur aan vitamine K1 wat betreft opname, distributie over de lichaamsweefsels en biologische beschikbaarheid.(1-3) Het is belangrijk te kiezen voor een supplement met de goed opneembare variant MK-7 met een hoge mate van stabiliteit waardoor de stof niet onder invloed van licht of bepaalde mineralen of hulpstoffen uiteenvalt.

Directe bepaling van vitamine K-serumwaarden geeft een indicatie van recente vitamine K-inname, maar is geen goede methode voor het meten van de totale vitamine K-status vanwege de verschillen tussen vitamine K1 en K2 in biologische beschikbaarheid en halfwaardetijd. Ook geeft de serumwaarde slechts beperkte informatie over de aanwezigheid en het verbruik van vitamine K in weefsels en organen buiten de lever. Een geschikte biomarker voor de vitamine K-status is het gehalte niet-actieve (ongecarboxyleerde) matrix-GLA-proteïne of de ratio tussen gecarboxyleerde en ongecarboxyleerde osteocalcine.(4)

De adequate inname* (AI) voor vitamine K1 in Nederland voor volwassenen is vastgesteld op 70 microgram per dag; voor vitamine K2 is geen apart advies.(5) Deze AI van vitamine K1 is gebaseerd op een normale bloedstolling. Er is echter steeds meer wetenschappelijk bewijs dat deze inname onvoldoende is om ook de overige functies van vitamine K te optimaliseren, met name de fysiologische functies buiten de lever (zoals botformatie en soepel houden van zachte weefsels). Het orthomoleculaire advies is om naast vitamine K1 ook vitamine K2 te suppleren in een algemene onderhoudsdosering van 90-180 microgram per dag, in te nemen bij een maaltijd die wat vet bevat. Vitamine K wordt beperkt opgeslagen in het lichaam, snel omgezet en uitgescheiden via urine of feces.(6,7) Tijdens de zwangerschap kan vitamine K niet of nauwelijks via de placenta het ongeboren kind bereiken, waardoor geen voorraad wordt opgebouwd. Pasgeboren baby’s hebben bovendien nog onvoldoende darmbacteriën om zelf vitamine K aan te maken en krijgen daarom vitamine K1 gesuppleerd. Ook mensen die langdurig antibiotica of antistollingsmedicatie gebruiken, een verstoorde opname van vetten of een chronische maag-darmziekte of ernstige leveraandoening hebben, lopen een groot risico op een vitamine K-gebrek, met ernstige gevolgen voor de bloedstolling. Een dergelijk strikt vitamine K-tekort komt niet heel veel voor. Wel zijn er aanwijzingen dat circa 40% van de Nederlanders een inadequate vitamine K-status heeft, wat wil zeggen dat zij onvoldoende vitamine K(2) hebben voor de activering van vitamine K-afhankelijke eiwitten buiten de lever.(8)

Langdurige vitamine K-insufficiëntie is mogelijk een risicofactor voor (leeftijdsgerelateerde) aandoeningen zoals osteoporose, osteoartritis, hart- en vaatziekten en de ziekte van Alzheimer. De lever beschikt nog wel over voldoende vitamine K (voornamelijk K1) voor het activeren van stollingsfactoren en de bloedstolling is normaal, maar er blijft onvoldoende vitamine K over voor andere weefsels.(9) Vitamine K-afhankelijke eiwitten die zich buiten de lever bevinden, blijven ongecarboxyleerd en dus inactief.

* Zie verklarende woordenlijst

De bekendste functie van vitamine K is die als belangrijke regulator van de bloedstolling. Vitamine K is een cofactor bij de activatie van vitamine K-afhankelijke stollingseiwitten in de lever, zoals protrombine, factor VII, IX en X. Vitamine K activeert echter ook de antistollingsfactoren proteïne C en S. De helft van de synthese van proteïne S vindt in de lever plaats, de andere helft wordt aangemaakt in cellen die de binnenkant van bloedvaten bekleden (endotheelcellen).(4) Daar speelt proteïne S, in combinatie met proteïne C, een essentiële rol in lokale preventie van het ontstaan van bloedstolsels, doordat het stollingsfactoren inactiveert. Wanneer vitamine K deficiënt is, worden er voornamelijk stollingsfactoren in de lever geactiveerd, en dit gaat ten koste van de vitamine K-afhankelijke eiwitten die buiten de lever (extrahepatisch) worden gesynthetiseerd.(4) Dit zijn, behalve proteïne S, onder andere osteocalcine, matrix-GLA-proteïne en Gas6 (figuur 1). Een verstoorde bloedstolling als gevolg van vitamine K-tekort kan zowel tot een verhoogde bloedingskans als het ontstaan van bloedstolsels leiden.

Figuur 1: Vereenvoudigde weergave van de werking van vitamine K2 en de extrahepatische vitamine K-afhankelijke eiwitten.

Botstofwisseling is een continue dynamische balans tussen botaanmaak en botafbraak. De activiteit van botvormende cellen (osteoblasten) en botafbrekende cellen (osteoclasten) wordt mede gereguleerd door het vitamine K-afhankelijke eiwit osteocalcine.(2) Geactiveerde (gecarboxyleerde) osteocalcine reguleert de vorming en mineralisatie van botten en tanden, bevordert de activiteit van osteoblasten en remt de vorming van osteoclasten. Vitamine K2 verbetert niet alleen de botmineralisatie maar ook de vorming en organisatie van collagene vezels in botweefsel. Suppletie met vitamine K2 heeft een positief effect op de botgezondheid door de botsterkte te vergroten en de bot-turnover* te verminderen. Ook het risico op botfracturen neemt af.(10-12) In Japan wordt geadviseerd dagelijks 250-300 μg vitamine K2 (in de vorm van MK-7) in te nemen ter preventie van osteoporose.(2)

* Zie verklarende woordenlijst

Calciumafzetting in zachte weefsels is een actief gereguleerd proces dat sterk wordt beïnvloed door de vitamine K-afhankelijke matrix-GLA-proteïne (MGP). MGP is onder andere aanwezig in glad spierweefsel van bloedvaten, bot, kraakbeen en zachte weefsels zoals vet- en bindweefsel. Het is de belangrijkste remmer van ongewenste calciumafzetting in het lichaam en daarom essentieel voor het behoud van soepele slagaders.(13) Verstijving van de slagaders (arteriosclerose genoemd, niet te verwarren met atherosclerose) leidt tot hogere druk van het bloed op de vaatwand (bloeddruk) en een hogere stroomsnelheid van het bloed. Dit zorgt voor een hogere belasting van het hart en het vaatstelsel. Vitamine K-suppletie met MK-7 verhoogt de niveaus van geactiveerde MGP waardoor calciumafzetting in de vaatwand en verstijving van de slagaders wordt geremd.(14) Alleen vitamine K2 heeft dit effect, vitamine K1 niet. Klinisch onderzoek laat zien dat vitamine K2 op deze manier vermoedelijk bescherming biedt tegen hart- en vaatziekten en de kans op overlijden verlaagt.(1,12,13,15,16)

Calciumafzetting in kraakbeen wordt in verband gebracht met osteoartritis, de meest voorkomende reumatische aandoening, ook wel artrose genoemd. Mogelijk is er zelfs een oorzakelijk verband.(17,18) Mensen met een suboptimale vitamine K-status blijken een verhoogd risico op het ontwikkelen van osteoartritis te hebben.(10) Dit geldt ook voor mensen die een vitamine K-antagonist gebruiken.(19) Calciumkristallen in gewrichten leiden tot stijfheid, verminderen de schokabsorberende eigenschappen van kraakbeen en kunnen ontstekingsprocessen in gang zetten.(2,17) In de aanwezigheid van voldoende vitamine K2 is geactiveerde MGP in staat calcificatie van gewrichtskraakbeen te voorkomen en ontsteking te remmen (10,17) Er zijn aanwijzingen uit preklinisch onderzoek dat voldoende inname van vitamine K2 (progressie van) osteoartritis kan voorkomen, maar bewijs uit klinisch onderzoek dat dit bij mensen zo werkt, is vooralsnog beperkt.(17) Voor vitamine K2 zijn potentiële anti-reumatische effecten vastgesteld. Onderzoek laat zien dat vitamine K2-suppletie ontsteking remt (afname van serumwaarde van de ontstekingsmarker C-reactieve proteïne [CRP]) en symptomen zoals zwelling en pijn kan verminderen.( 20-22) Vitamine K1 vertoont dergelijke effecten niet.(23)

Veroudering is een multifactorieel proces waarin oxidatieve stress en ontsteking een belangrijke rol spelen. De rol van vitamine K in leeftijdsgerelateerde aandoeningen zoals hart- en vaatziekten en osteoporose is hierboven besproken. Daarnaast laat onderzoek zien dat vitamine K2-suppletie mogelijk de glykemische controle verbetert, mede via activering van osteocalcine, en de kans op diabetes type 2 verkleint.( 12,24,25) Er komt bovendien steeds meer bewijs dat vitamine K ontstekingsremmende en antioxidatieve effecten heeft door mechanismen die onafhankelijk zijn van vitamine K’s rol als cofactor in de carboxylering van vitamine K-afhankelijke eiwitten.(10-12,26) Een adequate vitamine K-status is geassocieerd met een lagere serumconcentratie van ontstekingsmarkers en minder reactieve zuurstofdeeltjes.( 10,11) Onderzoek laat tevens zien dat vitamine K2 neuro-inflammatie en afsterven van neuronen kan remmen, zowel via activering van de vitamine K-afhankelijke eiwitten Gas6 en proteïne S als de onafhankelijke antioxidatieve en ontstekingsremmende eigenschappen van vitamine K2.(12,27) Mogelijk speelt vitamine K2-insufficiëntie een rol in de pathogenese van de ziekte van Alzheimer en/of draagt het bij aan versnelde ziekteprogressie.(12,27)

Een verlaagde vitamine K-status is in verband gebracht met een grotere kans op COVID-19. Daarbij kan een verhoogde vitamine K-behoefte tijdens de ziekte het vitamine K-tekort verdiepen en bijdragen aan een slechtere prognose van COVID-19.(9,28) SARS-CoV-2 is een coronavirus dat diep in de luchtwegen kan doordringen. Eenmaal binnengedrongen in de longen leidt het tot een ontstekingsreactie: het aangeboren immuunsysteem komt in actie. Macrofagen dringen het longweefsel binnen en produceren onder andere interleukine 6* (IL-6), dat is geassocieerd met een slechte prognose.(4,29) COVID-19-patiënten met een inadequate vitamine K-status blijken hogere serumconcentraties ontstekingsbevorderende cytokinen* zoals IL-6 in het bloed te hebben.(30) Een deel van het ontstekingsremmende effect van vitamine K2 kan worden toegeschreven aan neerregulatie van de productie van ontstekingsbevorderende cytokinen.(1,31,32) Bij COVID-19 is (door inflammatie geïnduceerde) longschade echter niet het enige probleem. Veel COVID-19-patiënten blijken ook stollingsafwijkingen te hebben, waarbij bloedstolsels worden gevormd. Bij systemische infecties kan er activatie van de stolling optreden. Dit wordt relatief vaak gezien bij COVID-19-patiënten. Bij ernstig zieke patiënten is er een verhoogde kans op trombotische complicaties zoals een longembolie of diep-veneuze trombose (het vastlopen van een bloedstolsel in een bloedvat in long of been).

Mogelijk is vitamine K2-deficiëntie de ontbrekende schakel tussen longschade en stollingsafwijkingen bij COVID-19, gezien de rol die K2 speelt in beide processen. Alle aanwezige vitamine K zal werkzaam zijn in de lever om ten minste de bloedstolling voldoende op peil te houden. Vitamine K-tekort heeft negatieve gevolgen voor de functie van MGP en zich buiten de lever bevindende proteïne S, wat leidt tot respectievelijk verminderde remming van calciumafzetting in longweefsel en bloedvaten en toegenomen vorming van bloedstolsels. De functie van de longen en het cardiovasculaire systeem is mede afhankelijk van de conditie van de elastische vezels in longweefsel en bloedvaten. Elastische vezels geven structuur en stevigheid aan bindweefsel. Flexibiliteit en trekkracht zijn belangrijke eigenschappen van longweefsel en bloedvaten. Ontstekingsprocessen, waaronder de hierboven beschreven inflammatie van de longen, bevorderen de calcificatie van elastische vezels en dit leidt tot verminderde functie en uiteindelijk tot afbraak van de vezels.(4) In reactie op de toegenomen calcificatie en gedeeltelijke afbraak van elastische vezels wordt er meer MGP gesynthetiseerd, met als gevolg een sterk verhoogde behoefte aan vitamine K2.

In de aanwezigheid van voldoende vitamine K2 worden MGP in longweefsel en bloedvatwand en proteïne S in endotheelcellen in voldoende mate geactiveerd. Gecarboxyleerde (actieve) MGP bindt calcium en beschermt tegen calciumafzetting in zachte weefsels, afbraak van elastische vezels en ontsteking, processen die in de longen en bloedvaten tot veel (blijvende) schade kunnen leiden.(9) Gecarboxyleerde proteïne S beschermt in de bloedvaten tegen het ontstaan van bloedstolsels en heeft daarnaast ontstekingsremmende eigenschappen. Het zorgt bijvoorbeeld voor daling van de productie van prostaglandine E2, een belangrijke mediator van ontstekingsreacties, en ontstekingsbevorderende cytokinen.(33) Momenteel onderzoeken artsen van het Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis te Nijmegen de werkzaamheid en veiligheid van een interventie met vitamine K2 (333 microgram driemaal daags gedurende maximaal 14 dagen) in de vorm van MK-7 bij COVID-19-patiënten die geen beademing nodig hebben.(34)

* Zie verklarende woordenlijst

Vitamine K vermindert de werking van vitamine K-antagonisten (coumarinederivaten) zoals acenocoumarol, fenprocoumon en warfarine. Aan mensen die dit type antistollingsmedicatie gebruiken, wordt geadviseerd vitamine K uitsluitend in overleg en onder controle van een arts te gebruiken.(35) Bepaalde medicijnen, waaronder corticosteroïden, breedspectrumantibiotica, anticonvulsiva en salicylaten, kunnen de vitamine K-status verlagen.

Vitamine K en vitamine D spelen beide een essentiële rol in de calciumstofwisseling. De combinatie van vitamine D-suppletie met onvoldoende vitamine K in het lichaam kan ongunstig zijn. Vitamine D verhoogt de opname van calcium in de darm en remt de uitscheiding via de nieren. Daarnaast stimuleert vitamine D de synthese van de vitamine K-afhankelijke eiwitten osteocalcine en MGP, wat tot een verhoging van de vitamine K-behoefte leidt. Calcium wordt wel goed opgenomen, de calciumspiegel in het bloed stijgt, maar calcium kan niet voldoende worden afgezet waar het hoort. In plaats van in de botten kan calcium worden afgezet in de bloedvaten en elastische vezels in bindweefsel en longen en kan daar bijdragen aan verhoogde afbraak van elastische vezels. Ook nierstenen of niercalcificatie kunnen een gevolg zijn. Suppleer vitamine D3 bij voorkeur in combinatie met vitamine K2.

Vitamine K en vitamine E delen een aantal metabole paden waaronder transport in het bloed en uitscheiding via de gal. Hoge inname van vitamine E (>800 ie per dag) in combinatie met een lage vitamine K-status kan leiden tot verminderde bloedstolling.(5)

Adequate inname: de laagst bekende hoeveelheid van een voedingsstof die voor vrijwel alle personen in een bepaalde bevolkingsgroep voldoende is.
Bot-turnover: de dynamische balans tussen botaanmaak en botafbraak.
Cytokinen: stoffen die een rol spelen als boodschapper om cellen van het afweersysteem te remmen of juist te activeren.
Gas6: growth arrest-specific gene 6, een vitamine K-afhankelijk eiwit dat wordt gesynthetiseerd in afweercellen en dekweefselcellen.
Halfwaardetijd: tijd die nodig is om de hoeveelheid aanwezige stof te halveren. Het is een maat voor de snelheid waarmee een werkzame stof uit het lichaam verdwenen is.
Interleukine 6: cytokine dat wordt geproduceerd in reactie op weefselschade en (virus)infectie, en betrokken is bij activatie en regulatie van de immuunrespons.
Matrix-GLA-proteïne: een vitamine K-afhankelijk eiwit dat wordt gemaakt in zachte weefsels, zoals kraakbeen, bloedvaten, nieren, longen en milt, en de calciumafzetting in zachte weefsels remt.
Osteocalcine: een vitamine K-afhankelijk eiwit dat wordt aangemaakt door osteoblasten in botweefsel en gebit en de vorming en mineralisatie van bot- en tandweefsel reguleert.

1. Halder M et al. Vitamine K: double bonds beyond coagulation insights into differences between vitamin K1 and K2 in health and disease. Int J Mol Sci. 2019;20:896.
2. Wen L et al. Vitamin K-dependent proteins involved in bone and cardiovascular health (Review). Mol Med Rep. 2018;18:3-15.
3. Schurgers LJ et al. Vitamine K-containing dietary supplements: comparison of synthetic vitamin K1 and natto-derived menaquinone-7. Blood. 2007;109:3279-83.
4. Janssen R et al. Vitamin K metabolism as the potential missing link between lung damage and thromboembolism in Coronavirus disease 2019. Br J Nutr. 2021;126:191-8.
5. EFSA Panel on Dietary Products, Nutrition and Allergies (NDA). Dietary reference values for vitamin K. EFSA J. 2017;15:e04780. 6. National Institutes of Health (NIH). Vitamin K Fact Sheet for Health Professionals. https://ods.od.nih.gov/ factsheets/VitaminK-HealthProfessional/#en2
7. Shearer MJ et al. Metabolism and cell biology of vitamin K. Thromb Haemost. 2008;100:530-47.
8. Theuwissen E et al. Low-dose menaquinone-7 supplementation improved extra-hepatic vitamin K status, but had no effect on thrombin generation in healthy subjects. Br J Nutr. 2012;108:165207.
9. Dofferhoff AS et al. Reduced vitamine K status as a potentially modifiable prognostic factor in COVID-19. Clin Infect Dis. 2020 Aug 27 (online ahead of print).
10. Simes DC et al. Vitamin K as a powerfull micronutrient in aging and age-related diseases: pros and cons from clinical studies. Int J Mol Sci. 2019;20:4150.
11. Simes DC et al. Vitamin K as a diet supplement with impact in human health: current evidence in age-related disease. Nutrients. 2020;12:138.
12. Popa DS et al. The role of vitamin K in humans: implications in aging and age-associated disease. Antioxidants. 2021;10:566.
13. Roumeliotis S et al. Association of the inactive circulating matrix Gla protein with vitamin K intake, calcification, mortality, and cardiovascular disease: a review. Int J Mol Sci. 2019;20:628.
14. Mansour Ag et al. Vitamin K2 supplementation and arterial stiffness among renal transplant recipients – a single-arm, single-center clinical trial. J Am Soc Hypertens. 2017;11:589-97.
15. Gast GC et al. A high menaquinone intake reduces the incidence of cornonary heart disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2009;19:504-10. 16. Geleijnse JM et al. Dietary intake of menaquinone is associated with a reduced risk of coronary heart disease: the Rotterdam Study. J Nutr. 2004;134:3100-5.
17. Chin K-Y. The relationship between vitamine K and osteoarthritis: a review of current evidence. Nutrients. 2020;12:1208.
18. Hubert J et al. Cartilage calcification of the ankle joint is associated with osteoarthritis in the general population. BMC Musculoskelet Disord. 2018;19:169.
19. Boer CG et al. Vitamin K antagonst anticoagulant usage is associated with increased incidence and progression of osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2021;80:598- 604.
20. Abdel-Rahman MS et al. Menaquinone-7 as a novel pharmacological therapy in the treatment of rheumatoid arthritis: a clinical study. Eur J Pharmacol. 2015;761:273-8.
21. Ebina K et al. Vitamin K2 administration is associated with decreased disease activity in patients with rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol. 2013;23:1001-7. 22. Zhou J et al. Vitamin K2 supplementation for the prevention and treatment of rheumatoid arthritis. Curr Dev Nutr. 2021;5(Suppl 2):1334.
23. Shishavan NG et al. Vitamin K1 supplementation did not alter inflammatory markers and clinical status in patients with rheumatoid arthritis. Int J Vitam Nutr Res. 2018;88:251-7.
24. Li Y et al. Effect of vitamin K2 on type 2 diabetes mellitus: a review. Diabetes Res Clin Pract. 2018;136:39-51.
25. Sakak FR et al. Glycemic control improvement in individuals with type 2 diabetes with vitamin K2 supplementation: a randomized controlled trial. Eur J Nutr. 2021;60:2495-506.
26. Harshman SG et al. The role of vitamin K in chronic aging diseases: inflammation, cardiovascular disease, and osteroarthritis. Curr Nutr Rep. 2016;5:90-8.
27. Popescu A et al. Vitamin K2 holds promise for Alzheimer’s prevention and treatment. Nutrients. 2021;13:2206.
28. Linneberg A et al. Low vitamin K status predicts mortality in a cohort of 138 hospitalized patients with COVID-19. Nutrients. 2021;13:1985.
29. Gubernatorova EO et al. IL-6: relevance for immunopathology of SARS-CoV2. Cytokine Growth Factor Rev. 2020;53:13-24.
30. Anastasi E et al. Vitamin K deficiency and covid-19. Scand J Clin Lab Invest. 2020;80:525-7.
31. Hodges SJ et al. Anti-inflammatory actions of vitamin K. Uit: Gordeladze JO (ed.) (2017). Vitamine K2 – vital for health and wellbeing. London, United Kingdom: IntechOpen.
32. Pan M-H et al. Inhibition of TNF-α, IL-1α, and IL-1β by pretreatment of human monocyte-derived macrophages with menaquinone-7 and cell activation with TLR agonists in vitro. J Med Food. 2016;19:663-9.
33. Suleiman L et al. Protein S: a multifunctional anticoagulant vitamin K-dependent protein at the crossroads of coagulation, inflammation, angiogenesis, and cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;88:637-54.
34. NIH. Clinical Trials.gov. Randomized controlled clinical trial to investigate effects of vitamin K2 in COVID-19 (KOVIT). https://www.clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT04770740
35. https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/ bladeren/groepsteksten/vitamine_k_antagonisten.

Meer informatie over de toepassingen en wetenschappelijke achtergronden van vitamine K2 vindt u in de uitgebreide overzichtsartikelen ‘Vitamine K2, meer duidelijk over preventie van osteoporose en hart- en vaatziekten’ en ‘Vitamine K veel meer essentiële functies dan alleen bloedstolling’.