Vitamine K

De vetoplosbare vitamine K kennen we vooral als essentiële voedingsstof voor de bloedstolling, immers de synthese van verschillende bloedstollingsfactoren is afhankelijk van vitamine K en een vitamine K-tekort kan leiden tot bloedingen. De letter K staat dan ook voor het Duitse woord ‘koagulation’ ofwel bloedstolling. Dit is echter niet de enige functie van vitamine K, die bestaat uit vitamine K1 (fyllochinon) en vitamine K2 (menachinon/MK). Onderzoekers hebben ontdekt dat het lichaam meer vitamine K-afhankelijke eiwitten bezit waaronder osteocalcine, regulator van de botmineralisatie, en matrix Gla proteïne (MGP), remmer van kalkafzetting in zachte weefsels zoals kraakbeen en bloedvaten. Er is toenemend bewijs dat een subklinisch vitamine K-tekort een serieuze risicofactor is voor botontkalking, gewrichtsslijtage en verkalking van de slagaderwand, en dat het verbeteren van de vitamine K-status (vooral met vitamine K2) helpt om deze degeneratieve processen tegen te gaan.(1-3)

Vitamine K omvat een groep verbindingen met als gemeenschappelijke structuur 2-methyl-1,4-naftochinon. Vitamine K1 (fyllochinon) is van plantaardige herkomst en is vooral aanwezig in groene (blad)groenten, algen en plantaardige oliën. Vitamine K2 omvat meerdere menachinonen waaronder MK-4 en MK-7 die zich van elkaar onderscheiden door de lengte van de zijketen. Vitamine K2 is van bacteriële herkomst en is in kleine hoeveelheden aanwezig in vlees en eieren (MK-4), (gefermenteerde) zuivelproducten zoals kaas en yoghurt (MK-8 en MK-9) en wordt ook in beperkte mate door bacteriën in de dikke darm geproduceerd; verreweg de rijkste voedingsbron van vitamine K2 (MK-7) is natto, een Japans gefermenteerd sojaproduct. Vitamine K in westerse voeding bestaat voor 90% uit slecht opneembaar fyllochinon (hoofdzakelijk uit groene groenten) en voor 10% uit menachinon, dat uitstekend wordt opgenomen. Aziaten hebben van oudsher een hogere inname van menachinon, vooral door het eten van natto.

De opslag van vitamine K in het lichaam is beperkt en de turn-over snel, vergeleken met andere vetoplosbare vitamines.Ondanks recycling van vitamine K is voldoende dagelijkse aanvoer van de vitamine gewenst. In Nederland is de ADH voor vitamine K vastgesteld op 80 microgram per dag. De geschatte vitaminebehoefte (1 tot 1,5 mcg per kilogram lichaamsgewicht per dag) is gebaseerd op een normale bloedstolling; of deze hoeveelheid voldoende is voor de overige functies van vitamine K wordt de laatste jaren sterk betwijfeld.(1-3)

Brits en Amerikaans onderzoek wijst uit dat (jong)volwassenen gemiddeld 60-70 microgram vitamine K per dag innemen met de voeding en ouderen 80-120 microgram per dag. In Nederland is de gemiddelde vitamine K-inname ongeveer 250 mcg per dag; Nederlanders eten meer groene groenten dan Britten en Amerikanen.(25) Er zijn grote (inter)individuele verschillen in de vitamine K-inname; circa de helft van de onderzochte proefpersonen had een vitamine K-inname onder de geschatte vitamine K-behoefte.

Vitamine K (K1 en K2) is essentieel voor de vorming en activiteit van zogenaamde Gla-eiwitten (dit zijn eiwitten met een γ-carboxyglutaminezuurgroep). Vitamine K fungeert namelijk als essentiële cofactor* van het enzym GGCX(γ-glutamylcarboxylase) dat zorgt voor koppeling van een carboxylgroep* (-COOH) aan eiwitgebonden glutamaat* waarbij γ-carboxyglutaminezuur ontstaat (deze koppeling van een carboxylgroep aan een andere verbinding wordt carboxylering genoemd). Het verbruikte vitamine K wordt vervolgens door het enzym VKOR (vitamine K epoxide reductase) gerecycled. Vitamine K-antagonisten (bloedverdunnende coumarinederivaten zoals warfarine) remmen VKOR waardoor de lichaamsvoorraad van vitamine K sneller uitgeput raakt en de carboxylering van stollingseiwitten in de lever (en vitamine K-afhankelijke eiwitten elders in het lichaam) afneemt.

Daling van de vitamine K-status leidt tot ‘ondercarboxylering’ (en daardoor verminderde activiteit) van Gla-eiwitten, waarbij het percentage gecarboxyleerd (actief) Gla-eiwit afneemt en het percentage niet-gecarboxyleerd (inactief) Gla-eiwit toeneemt. Carboxylering van vitamine K-afhankelijke eiwitten biedt deze eiwitten de mogelijkheid om calciumionen te binden, wat essentieel is voor hun biologische activiteit.

 * Zie verklarende woordenlijst verderop.

Er zijn een aantal vitamine K-afhankelijke Gla-eiwitten. Hiertoe behoren:
• Protrombine, stollingsfactoren II, VII,IX en X en proteine C, S en Z; deze zijn van belang voor de bloedstolling en worden in de lever aangemaakt.
• Osteocalcine, een eiwit dat alleen door osteoblasten* en odontoblasten* in botweefsel en gebit wordt aangemaakt en de vorming en mineralisatie van bot- en tandweefsel reguleert.
• MGP (Matrix Gla Protein), een eiwit dat wordt gemaakt in de meeste zachte weefsels, zoals kraakbeen (synthese door kraakbeencellen), bloedvaten (synthese door gladde spiercellen* en endotheelcellen*), nieren, longen en milt. MGP remt de verkalking van zachte weefsels door calcium aan zich te binden.
• Gas6 (growth arrest-specific gene 6 protein) is een vitamine K-afhankelijk eiwit dat wordt gemaakt door leukocyten (afweercellen) en dekweefselcellen (endotheel- en epitheelcellen*) in reactie op beschadiging. Gas6 reguleert cellulaire processen zoals celdeling, celdifferentiatie* en celmigratie* en beschermt cellen tegen apoptose (geprogrammeerde celdood). Gas6 is vermoedelijk onder meer actief bij herstelprocessen in bloedvaten, ogen (ooglens, retina), zenuwcellen, bloedplaatjes, nieren en lever.(1,4)

Het is zo dat fyllochinon en menachinon uitwisselbaar zijn wat de gamma-carboxylering van vitamine K-afhankelijke eiwitten betreft. Daarnaast bezit menachinon unieke eigenschappen. Menachinon remt verkalking in de slagaders veel effectiever dan fyllochinon, het is gunstig voor de cholesterolspiegel, heeft een antitumoractiviteit in verschillende kankercellijnen en beïnvloedt de steroïdhormoonstofwisseling*; effecten die niet met fyllochinon zijn aangetoond.(1,2,5,6) Daarbij is menachinon een 15 keer krachtiger antioxidant dan fyllochinon.(1) In-vitro experimenten suggereren bovendien dat alleen menachinon een ontstekingsremmende activiteit heeft en de synthese van prostaglandine E2* remt.(1-3)

Onderzoek heeft uitgewezen dat menachinon belangrijker is voor de gezondheid van botten, kraakbeen en bloedvaten dan fyllochinon, mede omdat menachinon na opname beter wordt verdeeld over de lichaamsweefsels dan fyllochinon, dat zich voornamelijk in de lever concentreert en snel wordt uitgescheiden.(1,7)

Risicogroepen voor een klinische vitamine K-deficiëntie waarbij levensbedreigende bloedingen kunnen optreden zijn (pasgeboren) baby’s, mensen die langdurig (breedspectrum)antibiotica, bloedverdunners (vitamine K-antagonisten) of hoge doses salicylaten gebruiken, mensen met chronische maagdarmziekten (slechte vitamine K-opname) en mensen die parenterale voeding* krijgen.

Bij de meeste mensen is de bloedstolling gelukkig normaal. Wel zijn er aanwijzingen dat een subklinisch (chronisch) vitamine K-tekort wijdverbreid voorkomt, ook onder gezonde kinderen en volwassenen.(1-3,8) De lever, die vitamine K het effectiefst uit bloed opneemt, beschikt over voldoende vitamine K om stollingsfactoren aan te maken (de eerste prioriteit) maar er blijft onvoldoende vitamine K over voor andere weefsels, waaronder botten en bloedvaten. De protrombinetijd* is normaal en de stollingsfactoren zijn vrijwel volledig gecarboxyleerd. Het percentage niet-gecarboxyleerd osteocalcine en MGP in het bloed kan echter aanzienlijk zijn, vooral bij ouderen, wat aangeeft dat het vitamine K-gehalte in botweefsel, kraakbeen en bloedvaten suboptimaal is. Het bepalen van de bloedspiegel van gecarboxyleerd en niet-gecarboxyleerd osteocalcine is een gevoeliger meetinstrument voor de vitamine K-status dan stollingsparameters.

Er is toenemend bewijs dat een hogere vitamine K-inname (met name menachinon) door (gezonde) volwassenen bijdraagt aan de preventie van osteoporose, osteoartritis en hart- en vaatziekten. Het is echter de vraag of mensen de benodigde vitamine K gemakkelijk uit voedsel halen, behalve als ze besluiten natto te gaan eten. Lastig is dat veel westerse mensen de smaak van natto niet kunnen waarderen. Het alternatief is een vitamine K-supplement. Het percentage niet-gecarboxyleerd osteocalcine en MGP daalt meestal pas onder de 5% wanneer gebruik wordt gemaakt van een (hooggedoseerd) vitamine K-supplement.( 3)

Een subklinisch vitamine K-gebrek zorgt waarschijnlijk voor versnelde (leeftijdsgerelateerde) botafname (ook bij mannen) en een toegenomen kans op osteoporotische fracturen.(1-3,9,10) Bij mensen die te maken krijgen met een botbreuk door osteoporose kan de vitamine K-bloedspiegel meer dan 70% lager zijn dan normaal. Humane (observationele*) studies laten zien dat een hogere inname van vitamine K met de voeding (en een lager percentage niet-gecarboxyleerd osteocalcine) gunstig is voor de botmineraaldichtheid en de kans op versnelde botafname, osteoporose en botbreuken verlaagt, vooral bij vrouwen in de postmenopauze.(2,3,12-14)

Postmenopauzale Japanse vrouwen die veel natto eten, hebben een veel hogere MK-7 serumspiegel en hebben significant minder vaak een heupfractuur dan postmenopauzale vrouwen die weinig of geen natto eten.(2,14) Ook hebben premenopauzale vrouwen die veel natto eten een hogere botmineraaldichtheid vergeleken met leeftijdgenoten die dit voedingsmiddel niet consumeren.(1,15) Dat heupfracturen in Japan significant minder vaak voorkomen vergeleken met westerse landen, is waarschijnlijk mede te danken aan de consumptie van natto.(16) Natto bevat circa 10 microgram menachinon-7 per gram en heeft een grote invloed op de vitamine K-status. Inname van menachinon-7 zorgt vergeleken met een gelijke hoeveelheid fyllochinon voor een sterkere toename van gecarboxyleerd osteocalcine. In dierstudies is aangetoond dat menachinon veel beter dan fyllochinon beschermt tegen leeftijdsgerelateerde afname van de botmassa door remming van botresorptie en stimulering van botmineralisatie.(14) Suppletie met MK-7 uit natto bracht het proces van botverlies volledig tot stilstand in een diermodel voor postmenopauzale osteoporose.(1)

Verschillende interventiestudies* wijzen op een gunstig effect van vitamine K- suppletie op de botdichtheid bij ouderen, met name postmenopauzale vrouwen.(1,2,17,18) In de Maastricht Osteostudy werden 188 postmenopauzale vrouwen in de leeftijd van 50 tot 60 jaar drie jaar met supplementen behandeld.(17) De eerste groep kreeg placebo, de tweede groep vitamine D (8 mcg/d) en mineralen (500 mg calcium, 150 mg magnesium en 10 mg zink per dag), de derde groep kreeg vitamine D3, mineralen en tot slot 1 mg K1 per dag. Alleen in de laatste groep nam het botverlies in het dijbeen minder snel af (met 35 tot 40%) vergeleken met de andere groepen; suppletie kon de botafbraak niet helemaal voorkomen.

Veel postmenopauzale vrouwen in Japan worden behandeld met hoge doses (synthetische) MK-4 (45 mg per dag), nadat klinische studies hebben uitgewezen dat MK-4 verdere afname van de botmineraaldichtheid remt of zelfs stopt en de kans op fracturen significant daalt.(1,2,18,19) De dosis menachinon is erg hoog; een veel lagere dosis menachinon volstaat als gebruik wordt gemaakt van MK-7 uit natto.(20)

Matrix Gla proteïne (MGP) is het eerste lichaamseiwit waarvan in-vivo (bij proefdieren) is aangetoond dat het kalkafzetting in de extracellulaire matrix van zachte weefsels (waaronder kraakbeen) remt. Vitamine K is nog weinig onderzocht in relatie tot kraakbeen. In een observationele studie* is een associatie gevonden tussen een lage vitamine K-status en osteoartritis in hand en knie.(21) Er zijn nog geen klinische studies gedaan naar de effectiviteit van vitamine K-suppletie bij (de preventie van) osteoartritis.

Vitamine K-afhankelijk matrix Gla proteïne is essentieel voor het behoud van soepele slagaders door het voorkomen van kalkafzettingen in de vaatwand (zowel in tunica intima* als tunica media*). Transgene MGP-deficiënte muizen* ontwikkelen om die reden razendsnel en op grote schaal verkalkingen in de grote slagaders en sterven vroegtijdig door een ruptuur van de aorta in borst- of buikholte.(2) De vitamine K-antagonist warfarine veroorzaakt bij ratten verkalkingen in slagaders en hartkleppen doordat MGP onvoldoende is gecarboxyleerd en daarom onwerkzaam is.(1) Bij de dieren was sprake van Mönckebergse sclerosis, dat wordt gekenmerkt door kalkafzetting in de middelste laag (tunica media) van de vaatwand. Mönckebergse sclerosis wordt vooral gezien bij ouderen en mensen met suikerziekte of nierziekten. De kalkafzettingen (met daaromheen niet-gecarboxyleerd MGP) beginnen rond de elastinevezels en breiden zich vervolgens uit. Toediening van hoge doses vitamine K aan ratten maakte de calcificatie in de tunica media gedeeltelijk ongedaan waardoor de elasticiteit van de slagaders verbeterde.(22)

Niet-gecarboxyleerd MGP is ook aangetroffen bij verkalkte atherosclerotische plaques in de intima (binnenste laag) van de vaatwand.(1,3,23,24) In gezonde arteriën is echter uitsluitend gecarboxyleerd MGP te vinden. Ernstige verkalking van atherosclerotische plaques verhoogt de kans op hartinfarct en beroerte, terwijl verkalking van de tunica media vooral leidt tot stijfheid van de slagaders wat bijdraagt aan disfunctie van de linker hartkamer en hartfalen.

In epidemiologische studies is een positieve associatie gevonden tussen het gehalte niet-gecarboxyleerd (inactief ) MGP of vitamine K in bloed en de mate van (slag)aderverkalking.(1-3,30)

Onderzoekers van de Rotterdam Studie, een prospectieve cohortstudie* met 4807 proefpersonen van 55 jaar en ouder, ontdekten dat een hogere inname van menachinon met de voeding (meer dan 32,7 microgram per dag), en niet een hogere inname van fyllochinon, is geassocieerd met significant minder verkalking van de aorta en een significant afgenomen kans op coronaire hartziekte en sterfte.(25) Dit suggereert dat menachinon een veel betere bescherming biedt tegen hart- en vaatziekten dan fyllochinon. In een diermodel voor arteriële calcificatie kon suppletie met vitamine K2 verkalking van de slagaders totaal voorkomen, terwijl vitamine K1 weinig effect had.(3)

Vitamine K1 lijkt een groter beschermend effect te hebben in combinatie met andere nutriënten. In een drie jaar durende klinische studie met 108 postmenopauzale vrouwen zorgde suppletie met vitamine K1 (1 mg/dag) in combinatie met vitamine D (8 mcg/dag), calcium, zink en magnesium voor significante vermindering van verkalking van de halsslagader.(23)

De beste manier om de vitamine K-status te verbeteren is het eten van natto of het gebruik van een vitamine K-supplement met MK-7 uit natto.(1,3,7,20) Menachinon-7 is superieur ten opzichte van fyllochinon en MK-4:

• menachinon wordt veel efficiënter opgenomen uit voedsel dan fyllochinon; de opname van MK-7 uit natto is 10x beter dan de opname van fyllochinon uit plantaardige voedingsmiddelen. 
• menachinon wordt beter over de lichaamsweefsels verdeeld dan fyllochinon, dat zich na opname voornamelijk in de lever concentreert. 
• menachinon is belangrijker voor de gezondheid van botten en bloedvaten dan fyllochinon.
• menachinon heeft unieke gezondheidsbevorderende eigenschappen die niet zijn aangetoond met fyllochinon. 
• MK-7 is veel langer werkzaam dan MK- 4 en fyllochinon: de serumhalfwaardetijd van MK-4 is maar 1 uur, van fyllochinon 1,5-7,5 uur en van MK-7 maar liefst 56 uur. Gebruik van MK-7 leidt tot een veel betere en evenwichtiger vitamine K-status. 
• MK-7 is van natuurlijke (bacteriële) herkomst, vitamine K1 en MK-4 in supplementen zijn (meestal) synthetisch. 
• door de lange halfwaardetijd en de goede distributie over alle betrokken weefsels is MK-7 effectief in een veel lagere dosis (rond 50 microgram per dag) dan fyllochinon of MK-4.

Onderzoekers denken dat een vitamine K-inname uit voeding tussen 200 en 500 microgram per dag nodig is voor een goede vitamine K-status (optimale carboxylering van osteocalcine); daarbij is de vitamine K-behoefte van ouderen hoger dan van (jong)volwassenen.(26)

Het is lastig voldoende vitamine K uit de voeding te halen, vooral als het gaat om het belangrijke menachinon. Dit betekent dat in principe iedereen kan profiteren van een supplement met MK-7, met name kinderen in de groei,(8) vrouwen boven 40 jaar en mensen met een verhoogde kans op hart- en vaatziekten en osteoporose.

Atletes,(27) mensen met een nierziekte, vetresorptiestoornis, anorexia nervosa(28) of diabetes mellitus(29) en mensen die bepaalde medicijnen gebruiken (corticosteroïden, breedspectrumantibiotica, leuprolide, sulfonamides, quinine, quinidine, salicylaten, anticonvulsiva zoals fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine, de galzuurbindende harsen cholestyramine en colestipol) hebben ook baat bij een vitamine K2-supplement.

Inname van hoge doses vitamine A of vitamine E (> 800 IU per dag) verhoogt de vitamine K-behoefte.

Carboxylgroep – onderdeel van een organische verbinding dat bestaat uit een koolstofatoom, twee zuurstofatomen en een waterstofatoom (-CO2H).
Celdifferentiatie – proces waarbij stamcellen zich specialiseren; proces waarbij cellen steeds meer gaan verschillen in vorm en functie.
Celmigratie – het bewegen van cellen in een bepaalde richting.
Cofactor/co-enzym – kleine component (bijvoorbeeld een mineraal of vitamine)die nodig is voor een enzym om zijn functie te vervullen.
Endotheelcellen – laagje cellen dat de binnenkant van organen of holten bekleedt, zoals bloedvaten.
Epitheelcellen – laagje cellen dat de buitenkant van organen, de darmen en galblaas bekleedt.
Gladde spiercellen – spiercellen in bloedvaten en organen die automatisch (onwillekeurig)samentrekken en niet bewust kunnen worden aangestuurd zoals skeletspieren (die bestaan uit dwarsgestreepte spiercellen).
Glutamaat – negatief ion van het (zure) aminozuur glutaminezuur.
Interventiestudie – een experiment waarbij naar het effect van een bepaalde behandeling wordt gekeken bij geselecteerde proefpersonen; meestal wordt het effect van een (nieuwe) behandeling vergeleken met een standaardbehandeling of met placebo.
Observationele studie – onderzoek waarbij geen interventie of experimentele behandeling wordt getoetst (voorbeeld: Prospectieve cohortstudie, zie aldaar).
Odontoblasten – gespecialiseerde cellen in het binnenste van de tand die tandweefsel (dentine/tandbeen) opbouwen. Osteoblasten – gespecialiseerde cellen die botweefsel opbouwen.
Parenterale voeding – voeding dat via een katheter (dun buigzaam buisje) in de aderen wordt gebracht.
Prospectieve cohortstudie – een cohort is een groep personen die onderwerp is van onderzoek, prospectief wil zeggen dat die mensen gedurende een bepaalde tijd (in de toekomst) worden gevolgd.
Prostaglandine E2 – lokaal actieve hormoonachtige stof, afgeleid van het meervoudig onverzadigde vetzuur arachidonzuur, dat bloedstolling en ontstekingen bevordert en een rol speelt bij talloze aandoeningen.
Protrombinetijd – een maat die aangeeft hoe lang het duurt voordat er in het menselijke bloed fibrine gevormd wordt (stollen van bloed).
Steroïdhormonen – hormonen die verwant zijn aan cholesterol waaronder geslachtshormonen en bijnierschorshormonen. Transgene MGP-deficiënte muizen – genetisch gemanipuleerde muizen die geen MGP (matrix Gla proteïne) kunnen maken.
Tunica intima – binnenste laag van de wand van bloedvaten, opgebouwd uit endotheelcellen en ondersteund door een elastische laag.
Tunica media – middelste laag van de wand van bloedvaten, opgebouwd uit gladde spiercellen en elastisch weefsel.

1. Kaneki M, Hosoi T, Ouchi Y et al. Pleiotropic actions of vitamin K: protector of bone health and beyond? Nutrition. 2006;22(7-8):845-52.
2. Vermeer C, Shearer MJ, Zittermann A et al. Beyond deficiency: potential benefits of increased intakes of vitamin K for bone and vascular health. Eur J Nutr. 2004;43(6):325-35.
3. Cranenburg EC, Schurgers LJ, Vermeer C. Vitamin K: the coagulation vitamin that became omnipotent. Thromb Haemost. 2007;98(1):120-5.
4. Hasanbasic I, Rajotte I, Blostein M. The role of gamma-carboxylation in the anti-apoptotic function of gas6. J Thromb Haemost. 2005;3(12):2790-7.
5. Otsuka M, Kato N, Ichimura T et al. Vitamin K2 binds 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase 4 and modulates estrogen metabolism. Life Sci 2005;76:2473-82.
6. Nagasawa Y, Fujii M, Kajimoto Y et al. Vitamin K2 and serum cholesterol in patients on continuous ambulatory peritoneal dialysis. Lancet 1998;351:724.
7. Schurgers LJ, Vermeer C. Determination of phylloquinone and menaquinones in food: effect of food matrix on circulating vitamin K concentrations. Haemostasis 2000;30:298-307.
8. van Summeren M, Braam L, Noirt F et al. Pronounced elevation of undercarboxylated osteocalcin in healthy children. Pediatr Res. 2007;61(3):366-70.
9. Booth SL, Broe KE, McLean RR et al. Low vitamin K status is associated with low bone mineral density and quantitative ultrasound in men. J Bone Miner Res 2002;17(Suppl 1):S200.
10. Booth SL, Tucker KL, Chen H et al. Dietary vitamin K intakes are associated with hip fracture but not with bone mineral density in elderly men and women. Am J Clin Nutr 2000;71:1201-1208. 
11. Booth SL, Broe KE, Gagnon DR et al. Vitamin K intakes and bone mineral density in women and men. Am J Clin Nutr 2003;77:512-516.
12. Feskanich D,Weber P,Willett WC et al. Vitamin K intake and hip fractures in women: a prospective study. Am J Clin Nutr 1999;69:74-79.
13. Vergnaud P, Garnero P, Meunier PJ et al. Undercarboxylated osteocalcin measured with a specific immunoassay predicts hip fracture in elderly women: the EPIDOS Study. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:719 –24.
14. Shea MK, Booth SL. Role of vitamin K in the regulation of calcification. International Congress Series 2007;1297:165–178.
15. Katsuyama H, Ideguchi S, Fukunaga M et al. Promotion of bone formation by fermented soybean (Natto) intake in premenopausal women. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2004;50(2):114-20.
16. Kaneki M, Hodges SJ, Hosoi T et al. Japanese fermented soybean food as the major determinant of the large geographic difference in circulating levels of vitamin K2: possible implications for hip-fracture risk. Nutrition. 2001;17(4):315-21. 
17. Braam LA, Knapen MH, Geusens P et al. Vitamin K1 supplementation retards bone loss in postmenopausal women between 50 and 60 years of age. Calcif Tissue Int. 2003;73:21-26.
18. Knapen MH, Schurgers LJ, Vermeer C. Vitamin K2 supplementation improves hip bone geometry and bone strength indices in postmenopausal women. Osteoporos Int. 2007;18(7):963-72.
19. Shiraki M, Shiraki Y, Aoki C et al. Vitamin K2 (menatetrenone) effectively prevents fractures and sustains lumbar bone mineral density in osteoporosis. J Bone Miner Res 2000;15:515-21.
20. Schurgers LJ, Teunissen KJ, Hamulyak K et al. Vitamin K-containing dietary supplements: comparison of synthetic vitamin K1 and natto-derived menaquinone- 7. Blood. 2007;109(8):3279-83.
21. T. Neogi, et al., Low vitamin K status is associated with osteoarthritis in the hand and knee. Arthritis Rheum. 2006;54:1255-1261. 
22. Schurgers LJ, Spronk HM, Soute BA et al. Regression of warfarin-induced medial elastocalcinosis by high intake of vitamin K in rats. Blood. 2007;109(7):2823- 31.
23. Braam LA, Hoeks AP, Brouns F et al. Beneficial effects of vitamins D and K on the elastic properties of the vessel wall in postmenopausal women: a follow-up study. Thromb Haemost. 2004;91(2):373-80.
24. Schurgers LJ, Teunissen KJ, Knapen MH et al. Novel conformation-specific antibodies against matrix gamma}-carboxyglutamic acid (Gla) protein. Undercarboxylated matrix gla protein as marker for vascular calcification. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:1629-33.
25. Geleijnse JM, Vermeer C, Grobbee DE et al. Dietary intake of menaquinone is associated with a reduced risk of coronary heart disease: the Rotterdam Study. J Nutr. 2004;134(11):3100-5.
26. Tsugawa N, Shiraki M, Suhara Y et al. Vitamin K status of healthy Japanese women: age-related vitamin K requirement for gamma-carboxylation of osteocalcin. Am J Clin Nutr. 2006;83(2):380-6.
27. Braam LA, Knapen MH, Geusens P et al. Factors affecting bone loss in female endurance athletes: a twoyear follow-up study. Am J Sports Med. 2003;31:889- 895.
28. Iketani T, Kiriike N, Murray et al. Effect of menatetrenone (vitamin K2) treatment on bone loss in patients with anorexia nervosa. Psychiatry Res. 2003;117(3):259-69.
29. Horiuchi T, Kazama H, Araki A et al. Impaired gamma carboxylation of osteocalcin in elderly women with type II diabetes mellitus: relationship between increase in undercarboxylated osteocalcin levels and low bone mineral density. J Bone Miner Metab. 2004;22(3):236- 40.
30. Jie K-SG,Bots ML, Vermeer C et al. Vitamin K intake and osteocalcin levels in women with and without aortic atherosclerosis: a population-based study. Atherosclerosis 1995;116:117-123.