Vitamine K2

Vitamine K is een essentiële voedingsstof, onder meer voor het werkzaam maken van vitamine K-afhankelijke enzymen in het lichaam. In westerse landen is de inname van vitamine K uit voeding meestal voldoende voor een optimale bloedstolling (volledige activering van stollingsfactoren in de lever), maar is deze onvoldoende voor een optimale activiteit van vitamine K-afhankelijke eiwitten (enzymen) buiten de lever zoals osteocalcine en MGP (Matrix Gla Proteïne of matrix-glutaminezuureiwit). Nederlands onderzoek suggereert dat de meeste mensen een subklinisch tekort aan vitamine K (met name vitamine K2) hebben.(1) Vitamine K1 wordt hoofdzakelijk door de lever opgenomen en zorgt voor activering van stollingsfactoren, terwijl vitamine K2 ook elders in het lichaam (zoals in de vaatwand) actief is. Een langdurige vitamine K(2)-insufficiëntie is waarschijnlijk een risicofactor voor leeftijdsgerelateerde (degeneratieve) ziekten waaronder osteoporose, hart- en vaatziekten en kanker.(1,2) Vitamine K2 is in kleine hoeveelheden aanwezig in vlees, eieren en zuivel; Japanse natto (sojabonen gefermenteerd door Bacillus subtilis natto) is zeer rijk aan vitamine K2 (MK-7). Daar de meeste voedingsmiddelen die vitamine K2 bevatten om gezondheidsredenen niet in grote hoeveelheden genuttigd dienen te worden en de smaak van natto in het algemeen niet wordt gewaardeerd, is een voedingssupplement met vitamine K2 bij uitstek geschikt om de inname van vitamine K2 te verbeteren.

Vitamine K2 is een belangrijke voedingsstof voor de botstofwisseling en botmassa. In de eerste complementair over vitamine K2 is geschreven over studies die aantonen dat een goede vitamine K(2)-status bijdraagt aan de preventie van (leeftijdsgerelateerde, postmenopauzale) osteoporose en de kans verkleint op (osteoporotische) botfracturen. In de jaren daarna zijn verschillende studies gepubliceerd die de relatie tussen vitamine K2 en de botgezondheid opnieuw bevestigen. In een Koreaanse studie was de concentratie ongecarboxyleerd osteocalcine (die hoger is bij een inadequate vitamine K-status) bij een groep gezonde vrouwen (20-70 jaar) significant invers geassocieerd met de botmineraaldichtheid (wervelkolom), onafhankelijk van andere factoren die de botmineraaldichtheid kunnen beïnvloeden.(3) Vooral de vrouwen rond twintig en vijftig jaar hadden een hogere concentratie ongecarboxyleerd osteocalcine, wat een indicatie is voor een hogere vitamine K-behoefte. In een Japanse studie uit 2011 met patiënten met een heupfractuur was de gemiddelde vitamine K-bloedspiegel (K1 en K2) significant lager vergeleken met (gezonde) controles, terwijl de gemiddelde vitamine D-spiegel bij de vrouwelijke patiënten zeer laag was (9 ng/ml) en 90% van de patiënten een vitamine D-tekort had (lager dan 20 ng/ml); daarnaast wees een verlaagde serumalbumineconcentratie op algemene ondervoeding.(4) Bij een groep Japanse mannen van 65 jaar en ouder was een hogere inname van vitamine K2 uit voeding (natto) geassocieerd met een significant hogere botmineraaldichtheid (totale heup, femurhals) en een significant lagere spiegel van ongecarboxyleerd (inactief) osteocalcine.(5)

Vitamine K2 verkleint de kans op botbreuken niet alleen door een betere botmineralisatie maar ook door gunstige effecten op de botmicroarchitectuur (vorming en organisatie van collageen).(6) Een belangrijk onderliggend werkingsmechanisme is dat vitamine K2 de vorming van (botopbouwende) osteoblasten stimuleert en de vorming van (botafbrekende) osteoclasten remt door het onderdrukken van NF-ĸB activering.(7) NF-ĸB (nuclear factor kappa-B) controleert de transcriptie van DNA en speelt een sleutelrol bij de immuunrespons en (chronische) ontstekingen; toename van de expressie van NF-ĸB is geassocieerd met chronische degeneratieve ziekten waaronder osteoporose, hart- en vaatziekten, auto-immuunziekten en kanker. Ook stimuleert vitamine K2 de differentiatie van osteoblasten.(8)

Postmenopauzale vrouwen die een bifosfonaat tegen osteoporose innemen, profiteren waarschijnlijk van aanvullende suppletie met vitamine K2. Zowel in dieronderzoek als in een humane studie is aangetoond dat de combinatie van vitamine K2 en een bifosfonaat (risedronaat, alendronaat) de botkwaliteit bij postmenopauzale osteoporose meer verbetert dan een bifosfonaat alleen.(9,10) De kans op osteoporose neemt toe na een orgaantransplantatie en onderzoek suggereert dat suppletie met vitamine K2 een beschermend effect heeft. In de placebogecontroleerde, dubbelblinde studie zorgde suppletie met vitamine K2 (180 mcg MK-7 per dag) in het eerste jaar na een long- of harttransplantatie voor een significant hogere botmineraaldichtheid (lumbale wervelkolom).(11)

Bij een goede vitamine K2-status wordt calcium in botweefsel afgezet en niet in andere weefsels zoals vaatwand, kraakbeen, hart-, long- en nierweefsel. Door vitamine K2 geactiveerd Matrix Gla Proteïne (MGP) remt de afzetting van calcium in de extracellulaire matrix van zachte weefsels. Een hoge concentratie van ongecarboxyleerd (inactief) MGP is een voorspeller van sterfte door hart- en vaatziekten.(12) Een adequate inname van vitamine K2 is waarschijnlijk belangrijk voor de preventie van hart- en vaatziekten.(13,14) In de Nederlandse Prospect-EPIC cohortstudie (met 16.057 postmenopauzale vrouwen uit Utrecht en omgeving, die ruim 8 jaar werden gevolgd) is een significante inverse associatie aangetoond tussen de inname van vitamine K2 (met name MK-7, MK-8 en MK-9) en de kans op coronaire hartziekte. Het ziekterisico daalde met 9% per 10 mcg/dag vitamine K2-inname (hazard ratio 0,91).(13) De onderzoekers zagen geen verband tussen vitamine K1 en coronaire hartziekte; de gemiddelde inname van vitamine K1 en K2 uit voeding bedroeg respectievelijk 212 en 29 mcg/dag. Tevens heeft dezelfde onderzoeksgroep een inverse associatie aangetoond tussen de vitamine K2-inname uit voeding en verkalking van de kransslagaders in dwarsdoorsnede onderzoek met 564 postmenopauzale vrouwen.(14) Een interventiestudie met vitamine K2 (MK-7) zal moeten uitwijzen of vitamine K2-suppletie verkalking van de kransslagaders kan terugdringen.

Aan de universiteit van Maastricht is bij 36 volwassenen met hypertensie de calciumdepositie in de aorta (buik), halsslagader en kransslagaders gemeten (met behulp van een CT-scan); hieruit is de totale arteriële calciumscore berekend. In de studie werd een significante positieve associatie aangetoond tussen de totale arteriële calciumscore, de serumspiegel van ongecarboxyleerd MGP (ucMGP) en een lage vitamine K-status.(15)

Vitamine D is betrokken bij de aanmaak van MGP, terwijl vitamine K2 zorgt voor activering van MGP; beide vitamines zijn nodig voor een optimale activiteit van MGP in de vaatwand.

Er zijn aanwijzingen dat een goede vitamine K(2)-status beschermt tegen insulineresistentie en diabetes type 2. Vitamine K(2) is verantwoordelijk voor de activering (carboxylering) van osteocalcine. Osteocalcine reguleert de botmineralisatie en beïnvloedt vermoedelijk ook de bloedglucosehuishouding door verbetering van de insulinegevoeligheid en insulineproductie.

In een Nederlandse prospectieve cohortstudie met 38.094 volwassenen (20-70 jaar) was een hogere inname van vitamine K (met name vitamine K2) geassocieerd met een significant kleinere kans op diabetes type 2 tijdens de follow-up periode van ruim 10 jaar.(16) Vitamine K1 verlaagde de kans op diabetes alleen bij een hoge inname, terwijl bij vitamine K2 sprake was van een lineaire inverse associatie. Tevens was een hogere inname van vitamine K2 geassocieerd met een lagere concentratie hsCRP (high-sensitivity C-reactive protein, een marker voor subacute ontsteking) en een gunstiger bloedlipidenprofiel. De gemiddelde inname van vitamine K1 en K2 was respectievelijk 200 en 31 mcg per dag.(16)

In een Amerikaanse studie resulteerde suppletie met een hoge dosis vitamine K1 (500 mcg/dag gedurende 36 maanden) in een minder snelle progressie van insulineresistentie bij oudere (niet-diabetische) mannen; vitamine K1-suppletie had dit effect niet bij (niet-diabetische) vrouwen (60-80 jaar).(17)

De insulinegevoeligheid verbeterde significant bij een groep jonge gezonde mannen die gedurende 4 weken een vitamine K2-supplement innam (30 mg MK-4/dag), vermoedelijk als gevolg van verhoging van de spiegel van gecarboxyleerd osteocalcine.(18)

Bij patiënten met diabetes type 2 kan suppletie met vitamine K2 de botkwaliteit mogelijk verbeteren.(19) Diabetici hebben een grotere kans op botfracturen door een slechte botkwaliteit (door gebrekkige collageen crosslinks) en niet zozeer door een lage botmineraaldichtheid (deze is meestal normaal tot hoog). In een diermodel voor diabetes type 2 resulteerde vitamine K2-suppletie in toename van (serum)osteocalcine, een betere kwaliteit van collageen crosslinks en toename van de botsterkte.(19)

Een vitamine K-tekort bij mensen met de ziekte van Crohn, een chronische inflammatoire darmziekte, heeft mogelijk invloed op het ziekteproces en de ontwikkeling van osteoporose.(20,21) In een studie uit 2011 hadden patiënten met de ziekte van Crohn, vergeleken met gezonde controles en patiënten met ulceratieve colitis, significant hogere serumspiegels van ongecarboxyleerd osteocalcine, wat suggereert dat patiënten met de ziekte van Crohn vitamine K-deficiënt zijn.(20) De absorptie van vitamine K is mogelijk verlaagd door een vetbeperkt dieet en veranderde darmflora. De serumspiegel van ongecarboxyleerd osteocalcine en de verhouding tussen ongecarboxyleerd en gecarboxyleerd osteocalcine waren bovendien significant gecorreleerd met de ernst van de ziekte van Crohn (CDAI, Crohn’s disease activity index), maar niet met de botmineraaldichtheid. Vitamine K-suppletie heeft mogelijk een gunstige invloed op de chronische inflammatoire darmziekte door remming van NF-ĸB activering.(22,23)

In preklinische studies is vastgesteld dat vitamine K (met name K2) anticarcinogene effecten heeft, mede door inhibitie van angiogenese (nieuwvorming van bloedvaten) en inductie van proto-oncogenen, die zorgen voor remming van celdeling en apoptose van kankercellen.(24) Naar aanleiding hiervan hebben wetenschappers tussen 1994 en 2008 onderzoek gedaan naar de relatie tussen de inname van vitamine K1 en K2 met de voeding en de kankerincidentie en kankersterfte in de bevolking. In de prospectieve EPIC-Heidelberg (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition–Heidelberg) cohort studie zijn 24.340 volwassenen (35-64 jaar) 10 tot 14 jaar gevolgd.(24) De kans op de diagnose kanker of sterfte door kanker in deze periode was kleiner naarmate de dagelijkse inname van vitamine K2 hoger was; de inverse associatie was meer uitgesproken bij mannen en was statistisch significant bij prostaat- en longkanker. De onderzoekers vonden geen verband tussen vitamine K1 en kanker. De anticarcinogene werking van vitamine K2 wordt waarschijnlijk versterkt door vitamine C (synergie).(25,26)

Er is toenemend bewijs dat vitamine K belangrijk is voor het (centrale) zenuwstelsel, mede door het activeren van proteïne S (dat de bloed-hersenbarrière beschermt) en Gas6 (dat een rol speelt in uiteenlopende celprocessen waaronder celgroei en apoptose) en het bevorderen van de synthese van sfingolipiden (belangrijke bestanddelen van myeline en neuronale plasmamembranen).(27,28) Onderzoekers speculeren dat vitamine K-insufficiëntie een rol speelt in de pathogenese van de ziekte van Alzheimer en/of bijdraagt aan een versnelde ziekteprogressie. In een pilotstudie hadden patiënten in een vroeg stadium van de ziekte van Alzheimer een significant lagere inname van vitamine K vergeleken met gezonde controles.(28) Bij proefdieren (ratten) leidde een vitamine K1-arm dieet vanaf de geboorte tot een versnelde cognitieve achteruitgang op hogere leeftijd (vergeleken met de controlegroep).(29)

In een dosis-respons studie aan de universiteit van Maastricht is vastgesteld dat aanvullende suppletie met MK-7 (0, 10, 20, 45, 90, 180 of 360 mcg/dag gedurende 12 weken) bij volwassenen leidt tot significante verhoging van de MK-7 plasmaconcentratie, vergeleken met placebo, bij een inname vanaf 90 mcg/dag.(1) MK-7 suppletie vanaf 90 mcg/dag zorgde ook voor significante verbetering van de carboxylering van osteocalcine en MGP, terwijl lagere doseringen (10-45 mcg/dag) in deze studie geen significant effect hierop hadden. Tevens bleken alle gebruikte doseringen in deze studie veilig te zijn en geen aanleiding te geven tot een verhoogde vorming van trombine (een stof die een rol speelt bij de bloedstolling).

Eerdere grote epidemiologische studies met een looptijd van meerdere jaren lieten reeds een gunstig effect zien van lagere innames (gemiddeld 45 mcg per dag) van vitamine K2 uit voeding.(13,38)

In westerse landen is de totale vitamine K-inname uit voeding circa 100-150 mcg/dag en aanvullende suppletie met een relatief lage dosis MK-7 heeft al een aanzienlijk effect op de carboxyleringsgraad van vitamine K-afhankelijke enzymen in het bloed. Vitamine K2 (MK-7) is beduidend effectiever dan vitamine K1 in het verhogen van de plasmaspiegel van vitamine K en het carboxyleren van osteocalcine en MGP.(1)

Een placebo-gecontroleerde interventiestudie met een looptijd van 3 jaar onderzocht het effect van suppletie met 180 mcg MK-7 bij 244 gezonde postmenopauzale vrouwen. MK-7 suppletie gaf een significante bescherming van de meest kwetsbare botstructuren, namelijk de wervels en de heupbotten. Daarnaast voorkwam suppletie met MK-7 een toename in leeftijdsgerelateerde verstijving van de slagaders, gemeten door middel van de Pulse Wave Velocity (PWV; een maat voor de elasticiteit van de slagaders). In de placebo-groep werd er na 3 jaar wel een afname gezien in elasticiteit. Een belangrijk resultaat was daarnaast dat in de interventiegroep de elasticiteit van de vaten significant verbeterde. Klinisch relevante verbetering werd in deze studie echter pas zichtbaar na 2-3 jaar suppletie, wat verklaart waarom eerdere, korter lopende studies minder effecten lieten zien van vitamine K op de gezondheid van botten en hart- en vaatstelsel.(39) Deze studies geven tevens meer inzicht in de optimale dosering van vitamine K2. Mogelijk ligt deze rond de 180 mcg waarbij er (bij gezonde volwassenen) een maximale activering van MGP bereikt wordt.(1)

Het bereiken van een optimale piekbotmassa is essentieel voor het behoud van gezonde botten op latere leeftijd en vermindert de kans op osteoporotische fracturen. Aangezien de opbouw van de botten plaatsvindt in de kindertijd en tot halverwege de dertig doorgaat alvorens de piekbotmassa is bereikt, is het van belang de groei en ontwikkeling van botten in deze leeftijdscategorieën zoveel mogelijk te ondersteunen. Vitamine K2 kan hier mogelijk een rol bij spelen.(30)

Uit een Deense studie bij meisjes van 11-12 jaar bleek een positief verband tussen de vitamine K-status en de botmineraaldichtheid.(31) Deze bevindingen werden bevestigd door een latere Nederlandse studie waarbij tevens een verband werd waargenomen tussen een betere vitamine K-status en een grotere toename in botmassa bij kinderen rond de puberteit, gemeten over een periode van 2 jaar.(32) En gezien het feit dat de vitamine K(1)-inname van kinderen met de voeding (gemeten in een westers land) de afgelopen 50 jaar significant is afgenomen, zou hiermee het belang van onderzoeken naar de mogelijke gunstige effecten van vitamine K-suppletie bij kinderen verder worden onderstreept.(33) Een ander belangrijk gegeven in dit verband is dat de lichaamseigen aanmaak van osteocalcine bij kinderen in de groei minimaal 10 keer groter is dan bij volwassenen waardoor kinderen een grotere vitamine K-behoefte hebben.(34) Vitamine K is immers nodig om deze osteocalcine te activeren. Inmiddels is een acht weken durende studie gedaan aan de universiteit van Utrecht bij een groep kinderen van 6-10 jaar. Een dosis MK-7 van 45 mcg/dag zorgde bij deze groep voor significante verbetering van de vitamine K-status, en een significante afname van de hoeveelheid ongecarboxyleerd osteocalcine in serum.(35) Langduriger studies zijn uiteraard nodig om de effecten van vitamine K2-suppletie bij kinderen op de langere termijn te kunnen vaststellen.

Mensen met een chronische nierziekte die hemodialyse ondergaan, hebben een (functioneel) vitamine K-tekort. Het vitamine K-tekort is geassocieerd met een grotere kans op botbreuken en uitgebreide verkalking van de bloedvaten (calciumdepositie in atherosclerotische plaques en in de vaatwand zelf) met een sterke toename van ziekte en sterfte door hart- en vaatziekten.(36,37) De plasmaspiegels van (gedefosforyleerd) ongecarboxyleerd MGP en ongecarboxyleerd osteocalcine waren bij 53 hemodialysepatiënten respectievelijk 4,5 en 8,4 keer hoger dan bij gezonde controles. Suppletie met vitamine K2 (135 of 360 mcg MK-7 per dag gedurende 6 weken) resulteerde in een dosisafhankelijke daling van de spiegels van inactief MGP en osteocalcine.(36) MK-7 heeft het voordeel boven het veelgebruikte MK-4 dat het een veel langere halfwaardetijd heeft (72 tegenover 1 uur). Uit de geplande interventiestudies zal moeten blijken of vitamine K2-suppletie bij hemodialysepatiënten leidt tot significante afname van aderverkalking en een kleinere kans op botbreuken.

1. Theuwissen E et al. Low-dose menaquinone-7 supplementation improved extra-hepatic vitamin K status, but had no effect on thrombin generation in healthy subjects. Br J Nutr. 2012 Jan 31:1-6.
2. McCann JC, Ames BN. Vitamin K, an example of triage theory: is micronutrient inadequacy linked to diseases of aging? Am J Clin Nutr. 2009;90:889-907.
3. Kim SM et al. Correlation of undercarboxylated osteocalcin (ucOC) concentration and bone density with age in healthy Korean women. J Korean Med Sci. 2010;25(8):1171-5.
4. Nakano T et al. High prevalence of hypovitaminosis D and K in patients with hip fracture. Asia Pac J Clin Nutr 2011;20(1):56-61.
5. Fujita Y et al. Association between vitamin K intake from fermented soybeans, natto, and bone mineral density in elderly Japanese men: the Fujiwara-kyo Osteoporosis Risk in Men (FORMEN) study. Osteoporos Int. 2012;23(2):705-14.
6. Iwamoto J et al. High-dose vitamin K supplementation reduces fracture incidence in postmenopausal women: a review of the literature. Nutr Res. 2009;29(4):221-8.
7. Yamaguchi M et al. Vitamin K2 stimulates osteoblastogenesis and suppresses osteoclastogenesis by suppressing NF-κB activation. Int J Mol Med. 2011;27(1):3-14.
8. Igarashi Met al. Vitamin K induces osteoblast differentiation through pregnane X receptor-mediated transcriptional control of the Msx2 gene. Mol Cell Biol. 2007;27(22):7947-54.
9. Matsumoto Y et al. Prior treatment with vitamin K(2) significantly improves the efficacy of risedronate. Osteoporos Int. 2009;20(11):1863-72.
10. Hirao M et al. Response of serum carboxylated and undercarboxylated osteocalcin to alendronate monotherapy and combined therapy with vitamin K2 in postmenopausal women. J Bone Miner Metab. 2008;26(3):260-4.
11. Forli L et al. Dietary vitamin K2 supplement improves bone status after lung and heart transplantation. Transplantation. 2010;89(4):458-64.
12. Ueland T et al. Undercarboxylated matrix Gla protein is associated with indices of heart failure and mortality in symptomatic aortic stenosis. J Intern Med. 2010;268:483-492.
13. Gast GC et al. A high menaquinone intake reduces the incidence of coronary heart disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2009;19(7):504-10.
14. Beulens JW et al. High dietary menaquinone intake is associated with reduced coronary calcification. Atherosclerosis. 2009;203(2):489-93.
15. Rennenberg RJ et al. Calcium scores and matrix Gla protein levels: association with vitamin K status. Eur J Clin Invest. 2010;40(4):344-9.
16. Beulens JW et al. Dietary phylloquinone and menaquinones intakes and risk of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2010;33(8):1699-705.
17. Yoshida M et al. Effect of vitamin K supplementation on insulin resistance in older men and women. Diabetes Care. 2008;31(11):2092-6.
18. Choi HJ, Yu J. Vitamin K2 supplementation improves insulin sensitivity via osteocalcin metabolism: a placebo-controlled trial. Diabetes Care 2011;34:e147.
19. Iwamoto J et al. Bone quality and vitamin K2 in type 2 diabetes: Review of preclinical and clinical studies. Nutrition Reviews. 2011;69(3):162-167.
20. Nakajima S et al. Association of vitamin K deficiency with bone metabolism and clinical disease activity in inflammatory bowel disease. Nutrition 2011;27:1023-1028.
21. Kuwabara A et al. High prevalence of vitamin K and D deficiency and decreased BMD in inflammatory bowel disease. Osteoporos Int. 2009;20:935-942.
22. Ohsaki Y et al. Vitamin K suppresses the lipopolysaccharide-induced expression of inflammatory cytokines in cultured macrophage-like cells via the inhibition of the activation of nuclear factor κB through the repression of IKKα/β phosphorylation. J Nutr Biochem. 2010;21(11):1120-6.
23. Ellis RD et al. Activation of nuclear factor kappa B in Crohn’s disease. Inflamm Res. 1998;47(11):440-5.
24. Nimptsch K et al. Dietary vitamin K intake in relation to cancer incidence and mortality: results from the Heidelberg cohort of the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC-Heidelberg). Am J Clin Nutr. 2010;91:1348-1358.
25. Kassouf W et al. Vitamins C and K3 sensitize human urothelial tumors to gemcita-bine. J Urol. 2006;176(4):1642-1647.
26. Sakagami H et al. Apoptosis-inducing activity of vitamin C and vitamin K. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2000;46(1):129-43.
27. Ferland G. Vitamin K, an emerging nutrient in brain function. Biofactors 2012;38(2):151-157.
28. Presse N et al. Low vitamin K intakes in community-dwelling elders at an early stage of Alzheimer’s disease. J Am Diet Assoc. 2008;108:2095-2099.
29. Carrié I et al. Lifelong low-phylloquinone intake is associated with cognitive impairments in old rats. J Nutr. 2011;141(8):1495-501.
30. Prabhoo R et al. Vitamin K2: a novel therapy for osteoporosis. J Indian Med Assoc. 2010 Apr;108(4):253-4, 256-8.
31. O’Connor E et al. Serum percentage undercarboxylated osteocalcin, a sensitive measure of vitamin K status, and its relationship to bone health indices in Danish girls. Br J Nutr. 2007;97(4):661-6.
32. Van Summeren MJ et al. Vitamin K status is associated with childhood bone mineral content. Br J Nutr. 2008;1-7.
33. Prynne CJ et al. Intake and sources of phylloquinone (vitamin K(1)) in 4-year-old British children: comparison between 1950 and the 1990s. Public Health Nutr. 2005;8(2):171-80.
34. Vermeer, C. Vitamin K: the effect on health beyond coagulation – an overview. Food Nutr Res. 2012; 56: 10.3402/fnr.v56i0.5329.
35. Van Summeren MJ et al. The effect of menaquinone-7 (vitamin K2) supplementation on osteocalcin carboxylation in healthy prepubertal children. Br J Nutr. 2009;102:1171-1178.
36. Wetenfeld R et al. Effect of vitamin K2 supplementation on functional vitamin K deficiency in hemodialysis patients: a randomized trial. Am J Kidney Dis. 2012;59(2):186-195.
37. Cranenburg EC et al. Vitamin K intake and status are low in hemodialysis patients. Kidney Int. 2012 May 30. doi: 10.1038/ki.2012.191.
38. Geleijnse JM et al. Dietary intake of menaquinone is associated with a reduced risk of coronary heart disease: the Rotterdam Study. J Nutr. 2004;134:3100-3105.
39. Press Release May 22, 2012. MENAQ7®: 3 Year Human Study with Vitamin K2 Demonstrates That MenaQ7® Significantly Improves Bone Strength, And Prevents Cardiovascular Aging. http://www.cisionwire.com/nattopharma-asa/r/menaq7--3-year-human-study-with-vitamin-k2-demonstrates-that-menaq7--significantly-improves-bone-str,c9262978