Subklinische hypothyreoïdie

Een traag werkende schildklier (hypothyreoïdie) is in 90% van de gevallen het gevolg van een auto-immuunziekte van de schildklier (ziekte van Hashimoto, auto-immuunthyreoïditis). Door chronische ontsteking en beschadiging van de schildklier gaat de schildklierfunctie vaak geleidelijk achteruit. Klinische (symptomatische) hypothyreoïdie wordt behandeld met synthetisch schildklierhormoon (levothyroxine). Bij subklinische (milde, meestal asymptomatische) hypothyreoïdie (SCH) wordt in de regel afgezien van hormoonsuppletie. Het reguliere standpunt is af te wachten of de schildklierfunctie spontaan herstelt of dusdanig verslechtert dat hormoonsuppletie geïndiceerd is. Helaas wordt voorbijgegaan aan de mogelijkheid om de schildklier te ondersteunen met myo-inositol en verschillende vitaminen en mineralen, waaronder selenium en vitamine D, die belangrijk zijn voor de normale schildklierfunctie en hormoonactiviteit, en ziekteprogressie kunnen remmen. Daarnaast kan ashwagandha-extract worden ingezet om de schildklierfunctie te verbeteren.

In de schildklier (thyroïd), die onder het strottenhoofd tegen de luchtpijp aan ligt, produceren thyrocyten de hormonen T4 (thyroxine) en T3 (tri-iodothyronine). Schildklierhormonen spelen een centrale rol bij de groei, ontwikkeling en stofwisseling (zuurstofconsumptie, basaalstofwisseling, metabolisme van koolhydraten, eiwitten en vetten, thermogenese) door beïnvloeding van de genexpressie en een direct effect op celmitochondriën. De hormoonvoorraad in de schildklier is voldoende voor 50 dagen euthyreoïdie (normale schildklierwerking met normale bloedwaarden van schildklierhormoon).(1)

Ruim 90% van in de schildklier geproduceerde hormonen is T4, dat elders in het lichaam (onder meer in hersenen, lever, nieren, spieren en hart) door enzymen (iodothyronine deiodinases) wordt omgezet in T3, dat een veel sterkere activiteit heeft dan T4 door een veel sterkere binding aan schildklierhormoonreceptoren. Deiodinases (DIO1 en DIO3) zorgen ook voor het inactiveren en afbreken van T3 en T4 in onder meer inactief rT3 (reverse T3). In het bloed zijn schildklierhormonen grotendeels gebonden aan de eiwitten TBG (thyroxine-bindend globuline), TTR (transthyretine) en albumine, terwijl ongeveer 5% is gebonden aan lipoproteïnen (HDL, LDL, VLDL) en minder dan 0,4% in vrije, niet-gebonden vorm circuleert.(2) Alleen vrij T3 (fT3) en vrij T4 (fT4) zijn biologisch actief.

De schildklierhormoonproductie wordt gereguleerd via een feedbacksysteem (hypothalamus-hypofyse-schildklieras, HHT-as), waarbij de synthese van TRH (thyrotropin releasing hormone ofwel thyreotropinevrijmakend hormoon) en daarna TSH (schildklierstimulerend hormoon) door respectievelijk de hypothalamus en hypofysevoorkwab stijgt bij afname van de serumspiegels van fT3 en fT4 en vice versa.

Een normale TSH-spiegel (normaalwaarden 0,4-4,0 mU/l) sluit een schildklierfunctiestoornis vrijwel uit (er is sprake van euthyreoïdie).(3) De TSH-spiegel van een gezond individu varieert binnen ongeveer een derde deel van de normaalwaarden en fluctueert rond een (optimale) laagnormale tot hoognormale waarde (TSH-setpoint).(4) Vanaf 20 jaar stijgt dit TSH-setpoint geleidelijk. Bij mensen boven 80 jaar kan een milde stijging van de TSH-spiegel (4-10 mU/l) worden beschouwd als normale fysiologische adaptatie aan veroudering.(4-6)

Of iemand een verminderde schildklierfunctie heeft, kan eenvoudig worden bepaald aan de hand van de bloedspiegels van TSH en fT4. Er is sprake van hypothyreoïdie bij een verhoogde TSH-spiegel (>4 mU/l) en verlaagde fT4-spiegel (< 9 pmol/l); op termijn kan ook de fT3-spiegel dalen.(3,6) De schildklier kan vergroot zijn (struma), vooral bij kinderen, maar is dat vaak niet.(4) Bij subklinische hypothyreoïdie is de TSH-spiegel licht verhoogd (4-10 mU/l in 90% van de gevallen) en de fT4-spiegel (laag)normaal (normaalwaarden 9-24 pmol/l).(3,4)

Doordat schildklierhormonen in veel weefsels en organen actief zijn, zijn de symptomen van hypothyreoïdie zeer divers en niet-specifiek (zie tabel 1). Een klein deel van de mensen met subklinische hypothyreoïdie (SCH) heeft mogelijk ook symptomen die zijn gerelateerd aan schildklierdisfunctie.(6) In humaan onderzoek is vastgesteld dat mensen met SCH vaker dan gezonde controles last hebben van vermoeidheid, een droge huid, slecht geheugen, traag denken, spierzwakte, spierkramp, kouwelijkheid, een lage schorre stem, zwelling rond de ogen en constipatie. (4,7) Door het ontbreken van een kenmerkend patroon van klachten en symptomen wordt (subklinische) hypothyreoïdie vaak over het hoofd gezien.

Subklinische hypothyreoïdie is te beschouwen als een milde vorm van hypothyreoïdie en is onder meer geassocieerd met overgewicht, insulineresistentie, metabool syndroom, dyslipidemie, hypertensie en PCOS. (1,4,8-11) De incidentie van SCH in de bevolking bedraagt 4 tot 10%.(4) In Europa is stijging van de TSH-spiegel (al dan niet met verlaging van fT4) meestal te wijten aan de ziekte van Hashimoto, maar kan deze ook (mede) worden veroorzaakt door subacute of stille thyreoïditis, post-partumthyreoïditis, herstel van een ernstige ziekte, behandeling van hyperthyreoïdie, immuuntherapie, medicijngebruik (zoals lithium en amiodaron), obesitas en nutriëntentekorten (waaronder jodium, ijzer, vitamine B12, vitamine A).(3,4,6,11,12)

Bij een aanzienlijk deel van de mensen met SCH en milde TSH-verhoging (vooral bij een TSH-spiegel van 4-6 mU/l) normaliseert de TSH-spiegel na verloop van tijd zonder duidelijke oorzaak; bij een deel van hen blijft de TSH-spiegel stabiel.(3,5,13,14) Daar staat tegenover dat jaarlijks 5-8% van de mensen met SCH opschuift naar klinische hypothyreoïdie, vooral bij een TSH-spiegel > 6 mU/l.(3,4) In de meeste gevallen is behandeling van SCH met levothyroxine niet zinvol, behalve tijdens de zwangerschap. (3,4,7,15,16) Subklinische hypothyreoïdie tijdens de zwangerschap is onder meer geassocieerd met een verhoogde kans op spontane abortus, pre-eclampsie, placentaloslating, vroeggeboorte en een verlaagde intelligentie bij het kind.(3,7,17) Dat behandeling met levothyroxine de kans op zwangerschapscomplicaties verlaagt, is echter (nog) niet goed aangetoond.(3)

 
Tabel 1. Kernsymptomen en aanvullende symptomen van hypothyreoïdie (NHG-standaard schildklieraandoeningen 2013)(3,18,195,196)

Bij (subklinische) hypothyreoïdie is sprake van de ziekte van Hashimoto (T-celgemedieerde autoimmuunthyreoïditis) als in het bloed auto-antistoffen zijn aangetoond tegen thyreoperoxidase (anti-TPO), een belangrijk enzym voor de schildklierhormoonsynthese, en/of het prohormoon thyreoglobuline (anti-Tg).(4) Een hogere titer van auto-antilichamen is geassocieerd met meer schade aan de schildklier. Jaarlijks ontwikkelt 4,3% van de mensen met SCH en anti-TPO klinische hypothyreoïdie, tegenover 2,6% van de mensen met SCH en anti-Tg.(4) Bij 20% van de mensen met (subklinische) hypothyreoïdie door de ziekte van Hashimoto zijn geen auto-antilichamen in het bloed aantoonbaar, maar zijn er wel sterke aanwijzingen voor de auto-immuunziekte op basis van een schildklierecho.(6) Om het nog ingewikkelder te maken kunnen gezonde mensen chronische auto-immuunthyreoïditis hebben (met anti-TPO en/of anti-Tg) zonder schildklierdisfunctie.(3,4)

De ziekte van Hashimoto ontstaat door de combinatie van erfelijke aanleg en risicofactoren (zie tabel 2) en komt ongeveer tien keer vaker voor bij vrouwen dan bij mannen. De kans op de aandoening neemt toe met het ouder worden. Auto-immuunthyreoïditis komt geregeld samen voor met andere auto-immuunziekten zoals auto-immuungastritis (met pernicieuze anemie) en coeliakie, die een ongunstige invloed kunnen hebben op het ziekteproces door de verlaagde intestinale absorptie van ijzer, vitamine B12, foliumzuur, zink, vitamine A en vitamine D.(19,20)

Tabel 2. Risicofactoren voor het ontstaan en/of verergeren van de ziekte van Hashimoto (21-27)

Jodium is cruciaal voor de synthese en activiteit van schildklierhormonen: 58 gewichtsprocent van T3 en 65 gewichtsprocent van T4 is jodium. (28) Na de (perifere) afbraak van T4 en T3 wordt jodium gerecycled of uitgescheiden met de urine. Jodium wordt gezien als het belangrijkste spoorelement voor de normale schildklierfunctie; 70 tot 80% van de totale hoeveelheid jodium in het lichaam is in de schildklier te vinden.(29)

Een lage jodiuminname kan leiden tot struma en (subklinische) hypothyreoïdie met afname van de schildklierhormoonproductie, toename van de TSH-spiegel en daling van de ratio fT4/fT3 in het bloed, vermoedelijk omdat voor de synthese van T4 25% meer jodium nodig is dan voor T3.(5,28,30) Ook kan een jodiumtekort leiden tot een autonome schildklierknobbel (nodus), die onafhankelijk van TSH en de rest van de schildklier functioneert, en is de kans op auto-immuunthyreoïditis verhoogd.(29,31,32) Een mild jodiumtekort kan ook zonder schildklierdisfunctie bestaan. De WHO stelde in 2007 vast dat in Europa 56,9% van de bevolking een te lage jodiuminname heeft, gebaseerd op een jodiumconcentratie in urine (UIC, urinary iodine concentration) < 100 mcg/l.(33) Dit percentage is hoger dan elders in de wereld.

Een hoge jodiuminname (vooral bij een plotselinge, snelle verhoging van de jodiuminname bij een jodiumtekort) veroorzaakt oxidatieve stress en ontsteking in de schildklier (thyreoïditis), mede door remming van de activiteit van antioxidantenzymen (selenoproteïnen), en kan auto-immuunthyreoïditis uitlokken of verergeren. Dit is goed aangetoond in dierstudies.(29,34-36) Een teveel aan jodium kan de schildklierfunctie tijdelijk blokkeren (Wolff-Chaikoff effect, beschermingsmechanisme tegen een te hoge synthese en secretie van schildklierhormonen), leiden tot hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie of een voorbijgaande thyreotoxicose, waarbij de schildklier ernstig beschadigd kan raken.(19,27-29,37) Bij welke dosis jodium toxische effecten heeft, is sterk individueel bepaald en is mede afhankelijk van de seleniumstatus.(19,37-39)

Zowel een te lage als te hoge jodiuminname is dus ongunstig.(5,31) Bij de ziekte van Hashimoto bestaat de neiging om de jodiuminname uit voeding en supplementen sterk te beperken, wat onbedoeld kan leiden tot een jodiumtekort. Het is van groot belang voorzichtig de juiste individuele dagdosis jodium te vinden en niet ineens de jodiuminname sterk te verhogen. Om deze reden is het toevoegen van jodium aan een schildklierformule met verschillende nutriënten/kruiden onwenselijk. De juiste dagdosis jodium bij SCH kan worden bepaald op geleide van de jodiumconcentratie in urine (UIC, urinary iodine concentration), die 100-300 mcg/l dient te zijn (bij zwangere vrouwen 150-249 mcg/l, bij kinderen 100-200 mcg/l).(28,31,40) Een UIC <100 mcg/l betekent dat de jodiuminname onvoldoende is.(28) Volgens de EFSA (European Food Safety Authority) is de adequate inname (AI) van jodium 150 mcg/ dag voor volwassenen, en 200 mcg/dag voor zwangere vrouwen (WHO 250 mcg/dag).(29,32) De UL (upper intake level) voor volwassenen is door EFSA vastgesteld op 600 mcg/dag.(29) Jodiumsuppletie is effectiever in combinatie met myo-inositol.(28)

Bij 20 zwangere vrouwen met de ziekte van Hashimoto en een verhoogde bloedspiegel van anti-TPO (gemiddeld 411 IU/ml aan het begin van de zwangerschap), was jodiumsuppletie (100 of 150 mcg/dag) veilig en had het spoorelement geen negatieve invloed op de schildklierziekte.(41) Ondanks jodiumsuppletie was de anti-TPO-spiegel aan het einde van de zwangerschap gedaald naar gemiddeld 137 mcg/ml; 5 van de 20 vrouwen testten niet meer positief op anti-TPO. Ook daalde de TSH-spiegel in de loop van de zwangerschap.(41) Bij vrouwen met klinische hypothyreoïdie die levothyroxine gebruiken is jodiumsuppletie meestal niet nodig. Een jodiumtekort tijdens de vroege zwangerschap is geassocieerd met een grotere kans op aanwezigheid van anti-TPO en anti-Tg, terwijl een hoge titer van deze auto-antilichamen is geassocieerd met een grotere kans op subklinische of klinische hypothyreoïdie.(42) Naar schatting twee derde van de zwangere vrouwen in Europa heeft een te lage jodiuminname.(43)

Van de 9 natuurlijke isomeren - ruimtelijke structuren - van inositol in planten- en dierencellen is myo-inositol (zie figuur 1) verreweg de meest voorkomende vorm (> 99%).(44,45) Myo-inositol (MI) is een wateroplosbare vitamine-achtige stof in voeding (fruit, groenten, granen, peulvruchten, noten, lecithine, zuivel, eieren, vlees, vis, gevogelte) die vaak tot de B-vitaminen wordt gerekend. Feitelijk is MI geen vitamine omdat het lichaam (met name in lever en nieren) MI zelf kan maken uit glucose.(2,28,44,46) Onderzoekers vermoeden dat de lichaamsvoorraad myo-inositol voornamelijk bestaat uit myo-inositol uit voedsel (inname ongeveer 0,25-2 gram per dag) en gerecyclede myo-inositol.(2,44) Myo-inositol wordt in het lichaam deels omgezet in D-chiro-inositol.

Figuur 1. Myo-inositol (cis-1,2,3,5-trans-4,6-hexahydroxycyclohexaan)

MI is bouwsteen van fosfoinositiden zoals fosfatidylinositol en fosfatidylinositolfosfaten, belangrijke structurele (fosfo)lipiden in celmembranen die onder meer een signaalfunctie vervullen.(28,47-49) Als zodanig is myo-inositol belangrijk voor de activiteit van verschillende hormonen, waaronder TSH, insuline, FSH (follikelstimulerend hormoon) en LH (luteïniserend hormoon).(44,47,48,50) Myo-inositol is ook belangrijk voor de signaaloverdracht tussen neuronen, de spiercontractie, vetstofwisseling in de lever, activiteit van immuuncellen (waaronder T-cellen en NK-cellen) en intracellulaire calciumhomeostase.(8,44,48) Een tekort aan fosfoinositiden door een verstoorde MI-homeostase kan leiden tot dysregulatie van signaalroutes, hetgeen mogelijk een rol speelt bij (subklinische) hypothyreoïdie, PCOS (polycysteus-ovariumsyndroom), sub- of infertiliteit, metabool syndroom, diabetes type 2, depressie, auto-immuunziekten en neurologische aandoeningen.(8,44,51-53) Subklinische hypothyreoïdie komt geregeld voor in combinatie met PCOS en/of metabool syndroom.(45) Een MI-tekort verhoogt mogelijk ook de kans op schildklierkanker.(44,54)

Een MI-tekort in de schildklier zorgt er onder meer voor dat TSH de thyrocyten niet optimaal kan aansturen omdat deze minder gevoelig zijn voor TSH (TSH-resistentie).(47) TSH maakt gebruik van twee verschillende signaalroutes: de cAMP (cyclisch adenosinemonofosfaat) signaalroute (belangrijk voor celgroei en -differentiatie en de secretie van schildklierhormonen) en de inositolafhankelijke signaalroute. De inositolafhankelijke signaalroute activeert enzymen die H2O2 (waterstofperoxide) produceren, nodig voor de eerste stappen van de hormoonsynthese, waarbij jodium wordt gekoppeld aan thyreoglobuline.(2,44,48,50,55) Onderzoekers vermoeden dat jodiumsuppletie bij een jodiumtekort sneller werkt in combinatie met myo-inositol en dat myo-inositol ook helpt de T4/T3-balans (die bij een jodiumtekort te laag is) sneller te normaliseren. (28) Een MI-tekort kan (los van de jodiumstatus) een negatieve invloed hebben op de synthese, opslag en secretie van schildklierhormonen en bijdragen aan stijging van de TSH-spiegel.(2,8,48) Daarnaast zijn er aanwijzingen uit preklinische en klinische studies dat MI, vooral in combinatie met selenium, een immunomodulerende en ontstekingsremmende activiteit heeft en Th1-celgemedieerde auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Hashimoto) remt.(8,44,53,56-58) Dat MI belangrijk is voor de schildklier blijkt wel uit dieronderzoek, waarbij radioactief MI na inname snel en sterk accumuleerde in de schildklier.(55)

Er zijn sterke aanwijzingen dat thyrocyten bij verhoging van de TSH-bloedspiegel meer myo-inositol opnemen (bij voldoende beschikbaarheid) en dat de MI-behoefte hoger is bij (subklinische) hypothyreoïdie dan bij euthyreoïdie.(2,44,59) In 9 klinische studies, waarvan 2 met zwangere vrouwen, is aangetoond dat de combinatie van myo-inositol (600 mg/dag) en selenium (83 mcg/dag) zorgt voor verbetering van (subklinische) hypothyreoïdie en auto-immuunthyreoïditis en helpt euthyreoïdie te handhaven bij auto-immuunthyreoïditis.(44,47,48,50,52,53,60-63) Onderzoekers zagen dat suppletie met myo-inositol en selenium beter en sneller werkte bij (subklinische) hypothyreoïdie dan suppletie met selenium alleen.(47,48,52)

De humane studies lieten onder meer het volgende zien bij suppletie met myo-inositol en selenium:(2,8,44,47,48,50,52,53,61-64)

• De TSH-spiegel daalde (sterk) bij mensen met SCH, al dan niet veroorzaakt door de ziekte van Hashimoto;
• De bloedspiegels van anti-TPO en/of anti-Tg bij mensen met auto-immuunthyreoïditis daalden significant;
• De serumspiegels van fT4 en fT3 stegen licht (binnen de normaalwaarden);
• De bloedspiegel van het pro-inflammatoire, met auto-immuniteit geassocieerde cytokine CXCL10 (afkomstig uit schildklierweefsel) daalde in enkele studies, indicatief voor afname van het ontstekings- en auto-immuunproces;
• Afname van de grootte en het aantal (goedaardige) schildkliernoduli (knobbels) bij SCH.

In een dubbelblinde klinische studie met 48 vrouwen met SCH door de ziekte van Hashimoto (anti-TPO en/of anti-Tg >350 IU/ml, bevestiging middels echografie van de schildklier) kreeg de helft van de proefpersonen gedurende 6 maanden een supplement met myo-inositol (600 mg/dag) en selenium (83 mcg/dg), terwijl de andere helft alleen selenium (83 mcg/dag) kreeg.(47) Suppletie met myo-inositol en selenium leidde tot significante daling van de TSH-spiegel (-31%) en auto-antilichamentiters (anti-TPO -44%; anti-Tg -48%); bij alle deelnemers was afname van auto-immuunthyreoïditis te zien op de schildklierecho en bij 11 van de 24 vrouwen zag de schildklier er zelfs weer normaal uit. Suppletie met alleen selenium leidde tot daling van de auto-antilichamentiters (anti-TPO -42%; anti-Tg -38%), terwijl bij 42% van de deelnemers verbetering te zien was op echo.(47) In de combinatiegroep voelden 18 van de 24 vrouwen zich fitter, tegenover 8 van de 24 vrouwen in de seleniumgroep.

Bij 86 volwassenen (gemiddeld 42 jaar) met de ziekte van Hashimoto (anti-TPO en/of anti-Tg) en euthyreoïdie of SCH (TSH 3-6 mU/l) leidde suppletie met myo-inositol (600 mg/dag) en selenium (83 mcg/ dag) gedurende 6 maanden ook tot significante verbetering van de TSH-spiegel (van gemiddeld 4,32 mU/l aan het begin van de studie naar 3,12 mU/l aan het einde van de studie) en significante daling van anti-TPO (van 721 naar 620 IU/ ml) en anti-TG (van 345 naar 289 IU/ml).(50) Daarnaast waren de serumspiegels van fT3 en fT4 licht maar significant hoger (binnen de normaalwaarden) aan het einde van de studie en verbeterde de (subjectieve) kwaliteit van leven significant. Dat de TSH-spiegel daalde en tegelijkertijd de fT3- en fT4-spiegels iets stegen heeft vermoedelijk te maken met afname van TSH-resistentie in thyrocyten.(50)

Een soortgelijke studie met 168 deelnemers met SCH door de ziekte van Hashimoto bevestigde dat suppletie met myo-inositol en selenium gedurende 6 maanden leidde tot significante afname van TSH, anti-TPO en anti-Tg en zorgde voor lichte stijging van fT4 en verbetering van de kwaliteit van leven.(52) Suppletie met alleen selenium had geen significante invloed op de bloedwaarden van TSH, anti-TPO, anti-Tg en fT4.

Een retrospectieve studie vergeleek 26 deelnemers met euthyreoïdie of SCH (TSH 3-6 mU/l) en auto-immuunthyreoïditis, die gedurende 6 maanden myo-inositol (1200 mg/dag) en selenium (83 mcg/ dag) hadden ingenomen, met 15 controles met SCH en auto-immuunthyreoïditis.(63) In de suppletiegroep was de TSH-spiegel significant gedaald (46% had een normale TSH-spiegel) evenals de auto-antilichamentiters. Daarbij daalde de CXCL10-spiegel significant, hetgeen laat zien dat myo-inositol en selenium een immunomodulerende activiteit hebben en Th1-celgemedieerde ontsteking remmen. In de controlegroep waren de meetwaarden niet significant veranderd.(63)

Een Italiaanse humane studie suggereert dat suppletie met myo-inositol (1200 mg/dag) en selenium (166 mcg/dag) een immunomodulerende werking heeft en helpt voorkomen dat mensen met de ziekte van Hashimoto en euthyreoïdie na verloop van tijd subklinische of klinische hypothyreoïdie ontwikkelen. (53) Na 6 maanden was de TSH-spiegel significant gedaald binnen de normaalwaarden, waren de auto-antilichamentiters gedaald evenals de bloedspiegel van CXCL10.(53)

Een humane studie toonde aan dat de kans op SCH tijdens de zwangerschap daalde door preventieve suppletie (gedurende het eerste tot derde trimester) met myo-inositol (600 mg/dag) en selenium (83 mcg/ dag).(60) De schildklierfunctie bleef normaal bij 94,1% van de vrouwen in de suppletiegroep, tegenover 68,7% in de controlegroep.

Vierendertig volwassenen met goedaardige schildkliernoduli namen gedurende 6 maanden myo-inositol (600 mg/dag) en selenium (83 mcg/dag) in.(62) Naast significante afname van de TSH-spiegel (van 4,2 naar 2,1 mU/l) werd 76% van de noduli significant kleiner en 56% zachter. Het gemiddeld aantal noduli per persoon daalde van 1,39 naar 1,05.(62)

Na jodium is selenium waarschijnlijk het belangrijkste spoorelement voor de normale schildklierfunctie. Vergeleken met andere weefsels is de seleniumconcentratie in schildklierweefsel het hoogst.(26,47) In schildklierweefsel is selenium bestanddeel van verschillende selenoproteïnen:(26,65-67)

• Iodothyronine deiodinases: deze enzymen zorgen (ook in perifere weefsels) voor het omzetten (activeren) van T4 in T3 en afbreken (deactiveren) van T4 en T3. Een seleniumtekort verlaagt de synthese en activiteit van iodothyronine deiodinases. Er is bewijs uit dierstudies dat een ernstig seleniumtekort leidt een hogere ratio fT4/fT3 in het bloed.(68)
• Glutathionperoxidases en thioredoxinereductases: deze enzymen hebben antioxidantactiviteit en gaan oxidatieve stress en ontsteking in de schildklier tegen en verlagen de kans op auto-immuunthyreoïditis (oxidatieve stress is een belangrijke trigger voor auto-immuniteit). (47,69,70) Thyrocyten produceren waterstofperoxide (H2 O2 ) ten behoeve van de hormoonsynthese; antioxidantenzymen zorgen ervoor dat de mate van oxidatieve stress beperkt blijft. Selenium heeft een immunomodulerende activiteit (selenoproteïnen zijn actief in immuuncellen waaronder T-cellen) en een goede seleniumstatus kan bijdragen aan een betere Th1/Th2-balans, toename van Treg (regulatoire T-cellen, remmen auto-immuniteit) en zorgen voor verlaging van pro-inflammatoire cytokines zoals CXCL9, CXCL10 en CXCL11, die een rol spelen bij auto-immuunthyreoïditis.(26,48,65,71,72)

Een mild tot ernstig seleniumtekort is geassocieerd met oxidatieve beschadiging van thyrocyten, ontsteking (thyreoïditis) en fibrose.(47,52,73) Een (mild) seleniumtekort vergroot de kans op (verergering van) schildkliervergroting, (subklinische) hypothyreoïdie, de ziekte van Hashimoto en schildkliernoduli. (53,66,68,69,74-77) Een jodium- en seleniumtekort versterken elkaar. Een hoge jodiuminname is sneller toxisch voor de schildklier bij een seleniumtekort.(19,38,39)

Voor selenium geldt dat zowel een te hoge (> 300 mcg/dag) als een te lage (< 70 mcg/dag) inname met de voeding ongunstig is voor de gezondheid. De optimale seleniumserumspiegel bedraagt naar schatting 100-130 mcg/l of 125 mcg/l (overeenkomend met een seleniumgehalte in teennagels van 0,74 mcg/g).(67,78) In Europa is de gemiddelde seleniumserumspiegel slechts 85,6 mcg/l.(71,79) In humane suppletiestudies met proefpersonen met (subklinische) hypothyreoïdie is meestal een dosis van 200 mcg/dag gebruikt bij suppletie met uitsluitend selenium en 83 mcg/dag bij gecombineerde suppletie met myo-inositol. Ondanks de gunstige effecten van seleniumsuppletie bij chronische auto-immuunthyreoïditis (met of zonder schildklierdisfunctie) is de klinische effectiviteit van seleniumsuppletie onvoldoende en wordt het spoorelement bij voorkeur met andere relevante nutriënten gecombineerd, waaronder myo-inositol.(5,80-84)

In China verschilt de dagelijkse seleniuminname uit voedsel sterk per regio. In een bevolkingsonderzoek (met meer dan 6000 deelnemers) is vastgesteld dat schildklierziekten zoals hypothyreoïdie en autoimmuunthyreoïditis significant vaker voorkomen bij een bevolking met een lage seleniumstatus (serumspiegel gemiddeld 57,4 mcg/l) dan bij een bevolking met een goede seleniumstatus (serumspiegel gemiddeld 103,6 mcg/l).(85) Door dezelfde onderzoeksgroep is vervolgens een 6 jaar durende prospectieve cohortstudie opgezet met 1254 deelnemers van de voorgaande studie.(86) Van seleniumdeficiëntie was sprake bij een seleniumserumspiegel < 80 mcg/l. Van de deelnemers had 46,2% uit de seleniumrijke regio en 89,7% uit de seleniumarme regio een seleniumtekort. Ook verschilde het seleniumgehalte in vingernagels sterk per regio (678,7 tegenover 364,3 mcg/kg). Het aantal nieuwe gevallen van de ziekte van Hashimoto (gebaseerd op TSH-verhoging, aanwezigheid van anti-TPO en een echo) was significant lager (0,09%) in de seleniumrijke regio dan in de seleniumarme regio (0,31%). Bij respectievelijk 5,6% en 10,2% van de deelnemers werd in de loop van het onderzoek voor het eerst anti-TPO aangetoond in het bloed. De onderzoekers concluderen dat een lage seleniumstatus een risicofactor is voor de ziekte van Hashimoto (relatief risico 3,65).(86)

Drie meta-analyses naar het effect van seleniumsuppletie (200 mcg/dag) bij mensen met de ziekte van Hashimoto laten zien, dat verbetering van de seleniumstatus zorgt voor significante afname van de spiegels van auto-antilichamen (met name anti-TPO) en in veel gevallen afname van de benodigde dagdosis levotyroxine bij klinische hypothyreoïdie.(26,82,87) De bloedspiegels van schildklier auto-antilichamen worden beschouwd als surrogaatmarker (indirecte marker) voor de ziekteactiviteit van chronische auto-immuunthyreoïditis.(26) Het gevoel van welzijn en symptomen gerelateerd aan schildklierdisfunctie, waaronder depressie, kunnen significant verbeteren door seleniumsuppletie.(5,26,82,88,89) Seleniumsuppletie veroorzaakte geen significante bijwerkingen.(26)

In een recente placebogecontroleerde studie met 90 volwassenen met de ziekte van Hashimoto en (subklinische) hypothyreoïdie slikten 43 van hen een seleniumsupplement (200 mcg/dag) gedurende ten minste 6 maanden, terwijl de andere 47 deelnemers de controlegroep vormden.(71) Seleniumsuppletie leidde tot significante afname van de bloedspiegels van TSH, anti-TPO en anti-TG en verbetering van de antioxidantcapaciteit en seleniumstatus, waarbij de deelnemers met SCH het meest profiteerden van seleniumsuppletie. Ook zorgde seleniumsuppletie voor opregulatie van geactiveerde Treg-cellen. Verlaging van de hoeveelheid en activiteit van Treg-cellen, die immuuntolerantie en zelf-tolerantie (tolerantie voor onschuldige lichaamsvreemde en lichaamseigen stoffen) bevorderen en auto-immuniteit remmen, speelt vermoedelijk een rol bij auto-immuunthyreoïditis.(71) De studieresultaten suggereren dat seleniumsuppletie de conditie van de schildklier verbetert en ziekteprogressie remt.

In een recente patiënt-controlestudie hebben Braziliaanse onderzoekers ontdekt dat 6,6% van de mensen met de ziekte van Hashimoto auto-antistoffen heeft tegen selenoproteïne-P, tegenover 0,3% van de gezonde controles.(70) Selenoproteïne-P is het transporteiwit van selenium dat alle weefsels en organen, waaronder de schildklier, van selenium voorziet. Een te lage seleniuminname is, in combinatie met auto-antilichamen tegen selenoproteïne-P, nog desastreuzer voor de schildklier dan het al is. Gelukkig helpt seleniumsuppletie de negatieve gevolgen van auto-antilichamen tegen selenoproteïne-P te compenseren en de seleniumstatus in de schildklier (en elders) te verbeteren, blijkt uit dieronderzoek.(70)

Het wortelextract van de plant ashwagandha (Withania somnifera, winterkers) wordt ook wel 'Indiase ginseng' genoemd vanwege de sterke adaptogene werking (zie voor uitgebreide informatie over ashwagandha het artikel 'Ashwagandha, koninklijk kruid uit India' op de website). Een adaptogeen (of rasayana) verhoogt de niet-specifieke weerstand tegen ziekte en (lichamelijke, psychische) stress, die een acuut of chronisch karakter kunnen hebben. Ashwagandha verhoogt de lichamelijke en geestelijke vitaliteit en helpt het lichaam in balans te komen. In de ayurvedische geneeskunde wordt ashwagandha van oudsher ingezet bij schildklieraandoeningen.(90,91) Ashwagandha, dat de aanmaak van schildklierhormonen stimuleert, kan de werking van levothyroxine versterken. Het wortelextract is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding vanwege het ontbreken van veiligheidsstudies. (92) In verschillende dierstudies is aangetoond dat ashwagandha-extract de schildklier activeert en helpt bij schildklierdisfunctie en hypothyreoïdie.(93-96)

Ashwagandha heeft eigenschappen en effecten die van belang zijn bij de ziekte van Hashimoto en subklinische hypothyreoïdie:(90-100)

• Regulatie van het stress-systeem (hypothalamus-hypofyse-bijnieras en sympatho-adrenale as): bij chronische stress kan disfunctie van het stress-systeem onder meer de HHT-as ontregelen en leiden tot schildklierdisfunctie. Door stressregulatie kan ashwagandha zorgen voor het beter functioneren van de HHT-as.
• Tegengaan oxidatieve stress en ontsteking: oxidatieve stress en ontsteking spelen een belangrijke rol bij het ontstaan en verergeren van chronische auto-immuunthyreoïditis en SCH. Ook heeft ashwagandha immunomodulerende activiteit. In een diermodel voor reumatoïde artritis verlaagde ashwagandha de bloedspiegels van auto-antilichamen.(101) 
• Verhoging van de schildklieractiviteit: drie dierstudies lieten zien dat ashwagandha een rechtstreekse invloed op de schildklier heeft en de synthese en/of secretie van (met name) T4 verhoogt.(93-95) In een diermodel voor diabetes type 2 ging ashwagandha-extract hypothyreoïdie tegen, geïnduceerd door metformine, met toename van de schildklierhormoonspiegels. (96) Ashwagandha wordt voornamelijk ingezet bij SCH en niet bij klinische hypothyreoïdie omdat het de behandeling met levothyroxine kan versterken (tenzij het de bedoeling is de dosis levothyroxine te verlagen).(92) 
• Verbetering gezondheidsklachten: ashwagandha kan helpen tegen gezondheidsklachten die samenhangen met (subklinische) hypothyreoïdie/Hashimoto zoals vermoeidheid, angst, depressie, mentale traagheid, apathie, concentratie- en geheugenproblemen, gewichtstoename en bloedarmoede.(93,97,102)
• Neuroprotectieve activiteit: in een diermodel voor hypothyreoïdie verbeterde ashwagandha de schildklierfunctie even goed als levothyroxine, met normalisering van de serumspiegel van T4 en T3.(103) Daarnaast beschermde ashwagandha het zenuwstelsel tegen - met hypothyreoïdie samenhangende - oxidatieve stress en neuro-inflammatie.(103)

In een Indiase placebogecontroleerde pilotstudie is de effectiviteit en veiligheid van een biologisch ashwagandha-extract (KSM-66, gestandaardiseerd op 5% withanoliden) onderzocht bij 46 personen (18-50 jaar, 54% mannen) met subklinische hypothyreoïdie (TSH-spiegel 4,5-10 mU/l), meestal door de ziekte van Hashimoto.(91) De helft van de groep slikte 8 weken lang het ashwagandha-extract (2x300 mg/dag), de andere helft een placebo.

Suppletie met ashwagandha leidde tot (sterk) significante afname van de TSH-spiegel en significante toename van de serumspiegels van fT4 en fT3 (binnen de normaalwaarden), vergeleken met placebo. In de suppletiegroep was de TSH-spiegel aan het begin van de studie 6,15-6,88 mU/l en aan het einde van de studie 4,83-5,73 mU/l. De fT3-serumspiegel was in de ashwagandhagroep na 4 en 8 weken gestegen met respectievelijk 18,6% en 41,5%, terwijl deze in de placebogroep juist iets was gedaald; de serumspiegel van fT4 steeg met respectievelijk 9,3% en 19,6% in de ashwagandhagroep, terwijl deze hetzelfde bleef in de placebogroep. Ashwagandha had geen significante bijwerkingen. De onderzoekers concluderen dat dit ashwagandha-extract de schildklierfunctie kan verbeteren bij mensen met subklinische hypothyreoïdie.(91)

In een eerdere placebogecontroleerde studie (60 deelnemers) was onderzocht of suppletie met ashwagandha-extract (500 mg/dag gedurende 8 weken), vergeleken met placebo, zorgde voor verbetering van cognitieve functies bij 53 proefpersonen met bipolaire stoornis.(102) Ashwagandha scoorde beter dan placebo in verschillende cognitieve testen. De onderzoekers ontdekten en passant dat ashwagandha-extract bij 3 van de 53 proefpersonen invloed had op de schildklierfunctie. Bij alle drie was de fT4-spiegel na 8 weken met respectievelijk 7%, 12% en 24% toegenomen; bij één persoon, die een verhoogde TSH-spiegel had bij aanvang van de studie (TSH 5,7 mU/l), was de TSH-spiegel na 8 weken genormaliseerd.(97) Bij een normale schildklierfunctie leidde ashwagandha hoogstens tot een niet-significante stijging van de fT4-spiegel. In de placebogroep was de fT4-spiegel bij 6 van de 7 deelnemers juist met 4-23% gedaald en had één deelnemer bij aanvang een normale TSH-spiegel en na 8 weken een verhoogde TSH-spiegel (7,0 mU/l). Disfunctie van de HHT-as kan een rol spelen in de pathogenese van bipolaire stoornis en majeure depressie. Daarbij kan lithiumgebruik hypothyreoïdie veroorzaken.(97) De onderzoekers concluderen dat het belangrijk is de schildklierfunctie in de gaten te houden bij het gebruik van ashwagandha en dat ashwagandha een veelbelovend fytotherapeuticum is voor de behandeling van SCH.(97) Om de schildklier te laten wennen aan de stimulerende werking van ashwagandha kan het goed zijn de dosis geleidelijk op te bouwen tijdens de eerste weken van suppletie.

In een recente 8 weken durende placebogecontroleerde studie met 80 gezonde mannen en vrouwen (18-45 jaar) is aangetoond dat ashwagandha-extract (KSM-66) een veilig fytotherapeuticum is en geen significante bijwerkingen heeft, vergeleken met placebo. (90) Alle fysieke, hematologische en biochemische parameters bleven binnen de normaalwaarden, ook de schildklierfunctieparameters. Ashwagandha wordt al vele eeuwen gebruikt; toch is het belangrijk om aan te tonen dat ashwagandha-extracten veilig zijn. Ashwagandha heeft eigenschappen en effectendie van belang zijn bij de ziekte van Hashimoto en subklinische hypothyreoïdie:(90-100)

Het mineraal zink is essentieel voor de gezondheid. Als cofactor van meer dan 300 metallo-enzymen is zink onder meer betrokken bij de stofwisseling van koolhydraten, vetten en eiwitten. Zink is bestanddeel van transcriptiefactoren (zinkvingereiwitten) die de genexpressie reguleren, en zink is belangrijk voor de celcommunicatie, celdeling, celdifferentiatie en celoverleving.(106-108) Aangezien het lichaam nauwelijks een zinkreserve opbouwt, is het belangrijk dagelijks voldoende zink binnen te krijgen (zie voor meer algemene informatie over zink het overzichtsartikel op de website).

Een goede zinkstatus is belangrijk voor de normale schildklierfunctie en activiteit van schildklierhormonen:(9,30,68,106-112)

• Zink is nodig voor de synthese en activiteit van TRH (hypothalamus) en TSH (hypofyse).
• In de schildklier reguleren zinkvingereiwitten de expressie van genen die zijn betrokken bij de synthese van schildklierhormonen (T4, T3).
• Zink is cofactor van iodothyronine deiodinases (DIO1, DIO2), selenoproteïnen die schildklierhormonen activeren of deactiveren.
• Zink is essentieel voor effectieve binding van T3 aan de schildklierhormoonreceptor (TR), een nucleaire hormoonreceptor die de genexpressie beïnvloedt. Zink is een structureel bestanddeel van TR. Een verlaagde zinkstatus kan leiden tot een verminderde activiteit van T3.
• Zink is belangrijk voor het antioxidantsysteem en het tegengaan van oxidatieve stress in de schildklier.
• Zink is belangrijk voor een evenwichtige aangeboren en verworven immuunrespons. Een zinktekort is geassocieerd met een grotere kans op (verergering van) chronische ontstekingen en auto-immuniteit, onder meer in de schildklier. Een zinktekort verhoogt de bloedspiegels van anti-TPO en anti-Tg.
• Een zinktekort verstoort de vitamine A-stofwisseling en kan de negatieve effecten van een vitamine A-tekort op de schildklierfunctie versterken

Zink is nodig voor de synthese en activiteit van schildklierhormonen; een zinktekort bevordert of verergert (subklinische) hypothyreoïdie (stijging TSH, daling fT4 en fT3, afname omzetting T4 in T3).(68,106,113) Anderzijds bevorderen schildklierhormonen de intestinale zinkopname; (subklinische) hypothyreoïdie verlaagt de zinkstatus.(110) Er ontstaat een vicieuze cirkel die doorbroken kan worden door de zinkinname iets te verhogen.(43,114,115) In een diermodel voor hypothyreoïdie leidde suppletie met zink en/of selenium tot significante afname van de TSH-spiegel en significante toename van fT4 en fT3. Ook nam het schildkliergewicht significant af en verbeterde het histologische beeld van de schildklier.(194) Verbetering van de zinkstatus bij mensen met schildklierdisfunctie door auto-immuunthyreoïditis en een zinktekort kan de schildklierfunctie aanmerkelijk verbeteren.(19,116) Ook kan verbetering van de zinkstatus zorgen voor minder haaruitval bij mensen met hypothyreoïdie.(113)

In een systematische review en meta-analyse van 62 klinische studies naar het verband tussen zink en auto-immuunziekten hebben wetenschappers vastgesteld dat mensen met auto-immuunziekten significant lagere serum- en plasmaspiegels van zink hebben dan gezonde controles.(107) Het is de vraag of de verlaagde zinkstatus het gevolg is van de auto-immuunziekte of omgekeerd.(117) Vermoedelijk is hier sprake van een vicieuze cirkel: een (langdurig) verlaagde zinkstatus bevordert chronische ontstekingen, terwijl ontstekingen door een auto-immuunziekte zorgen voor verhoging van het zinkverbruik (en een lagere zinkstatus).(107)

Een patiënt-controlestudie met (onder meer) 33 deelnemers met hypothyreoïdie en 33 gezonde controles liet zien dat de zink- en koperserumspiegels in de hypothyreoïdiegroep veel lager waren (respectievelijk gemiddeld 11,7 en 29,0 mcg/g) dan in de controlegroep (gemiddeld 66,7 en 39,2 mcg/g).(114) In een soortgelijke studie met 40 proefpersonen met hypothyreoïdie en 40 gezonde controles waren de zinkspiegel (gemiddeld 57,05 mcg/dl) en koperspiegel (73,86 mcg/dl) in de hypothyreoïdiegroep significant lager dan in de controlegroep (respectievelijk 98,02 mcg/dl en 114,97 mcg/dl).(115) De zinkspiegel was significant positief gecorreleerd met de fT3-spiegel.(115)

Laptops zorgen voor een extreem laagfrequent (elektro)magnetisch veld (ELF-EMF), dat soms sterker is dan wenselijk.(118) Er zijn aanwijzingen uit preklinische en klinische studies dat ELF-EMF van voldoende sterkte kan zorgen voor oxidatieve stress, en ongezond is voor de schildklier en het immuunsysteem.(119-123) Een humane (pilot)studie liet zien dat beeldschermwerkers, die doordeweeks 8 uur per dag achter de computer doorbrachten, een lagere zinkspiegel hadden dan controles die alleen in hun vrije tijd 4 uur per dag de computer gebruikten.(123) Er was een negatieve correlatie tussen respectievelijk de zinkspiegel, fT3-spiegel en fT4-spiegel, en het aantal jaren beeldschermwerk. Bovendien waren de serumspiegels van TSH, fT3 en fT4 significant lager bij vrouwen in de beeldschermgroep, vergeleken met vrouwen in de controlegroep. Zinksuppletie (25 mg/ dag gedurende 8 weken) verbeterde de zinkstatus evenals de spiegels van TSH, fT3 en fT4 in de beeldschermwerkgroep. De onderzoekers concluderen dat blootstelling aan ELF-EMF vermoedelijk de zinkstatus verlaagt met negatieve gevolgen voor de schildklierfunctie, met name bij vrouwen. Er is mogelijk sprake van een verhoogd zinkverbruik door ELF-EMF-geïnduceerde oxidatieve stress. Meer onderzoek is nodig.(123)

IJzer is onmisbaar voor het normaal functioneren van cellen en weefsels in het lichaam en speelt een rol in belangrijke fysiologische processen waaronder zuurstoftransport en zuurstofutilisatie, oxidatieve fosforylering in celmitochondriën ten behoeve van de energieproductie, en de DNA-synthese.

Een goede ijzerstatus is belangrijk voor de normale schildklierfunctie en schildklierhormoonactiviteit:(19,124-129)

• In thyrocyten is ijzer nodig voor de normale activiteit van het (heem-afhankelijke) enzym thyreoperoxidase (TPO), dat betrokken is bij de aanmaak van schildklierhormonen. Bij een verlaagde ijzerstatus of ijzertekort (al dan niet met bloedarmoede) neemt de synthese van schildklierhormonen af (met daling van fT4 en fT3) en kan (subklinische) hypothyreoïdie ontstaan (stijging TSH) en schildkliervergroting optreden.
• IJzer is belangrijk voor de activiteit van deiodinases die zorgen voor de (perifere) omzetting van fT4 in fT3. Een ijzertekort verhoogt de ratio fT4/fT3. 
• IJzer helpt bij het de cel binnenloodsen van schildklierhormonen via de schildklierhormoonreceptoren. Een verlaagde ijzerstatus kan leiden tot symptomen van hypothyreoïdie terwijl de bloedspiegel van fT3 normaal is (cellen zijn als het ware resistent voor schildklierhormoon). 
• Er zijn sterke aanwijzingen dat afname van het zuurstoftransport naar de weefsels door een (sterk) verlaagde ijzerstatus en afname van de erytropoëse (aanmaak van rode bloedcellen) leidt tot afname van de perifere omzetting van T4 in actief T3 en zorgt voor toename van inactief rT3. 
• Een ijzertekort remt mogelijk de afgifte van TRH door de hypothalamus, waardoor het feedbackmechanisme verstoord raakt en de TSH-spiegel niet stijgt als de schildklierhormoonspiegel daalt. 
• Een ijzertekort is vermoedelijk een risicofactor voor auto-immuunthyreoïditis.(126,130,131)

Omgekeerd kan (subklinische) hypothyreoïdie zorgen voor (verdere) verlaging van de ijzerstatus en anemie:(30,68,124,132-137)

• Het schildklierhormoon T3 stimuleert en reguleert de aanmaak van ferritine in de lever. Om de voortdurende vernieuwing van rode bloedcellen te garanderen, wordt ijzer in beenmerg en lever opgeslagen, gekoppeld aan ferritine. In verschillende humane studies is aangetoond dat de serumspiegel van ferritine en ijzer verlaagd is bij mensen met hypothyreoïdie (en een verlaagde serumspiegel van fT3); de totale ijzervoorraad in het lichaam is onvoldoende. 
• De ziekte van Hashimoto kan (op termijn) gepaard gaan met afname van de maagzuurproductie, auto-immuungastritis of coeliakie, waardoor de intestinale opname van essentiële voedingsstoffen zoals ijzer afneemt.
• Schildklierhormonen stimuleren de erytropoëse. Daling van de serumspiegel van fT4 en fT3 draagt bij aan het ontstaan van anemie. In een humane studie is een significante positieve correlatie gevonden tussen de bloedspiegel van fT4 en fT3, en de Hb-waarde (hemoglobine), hematocriet (volume rode bloedcellen in bloed) en het aantal rode bloedcellen in bloed.(138) Daarnaast was er een significante inverse correlatie tussen de TSH-spiegel en de ijzerserumspiegel, en transferrineverzadiging.(138)

Een verlaagde ijzerstatus (al dan niet met ijzergebreksanemie) en (subklinische) hypothyreoïdie versterken elkaar en komen vaak samen voor. (19,68,124,135,139,140) Naar schatting 20-60% van de mensen met hypothyreoïdie heeft bloedarmoede, waarbij naast een ijzertekort andere oorzaken, zoals een tekort aan foliumzuur, vitamine B12 en ACD (Anemia of Chronic Disease, zie volgende alinea) een rol kunnen spelen.(68,135,139) Gemeenschappelijke symptomen van hypothyreoïdie en een ijzertekort zijn onder meer vermoeidheid, droge huid, haaruitval, koude-intolerantie, niet helder kunnen denken (brain fog), verminderde perifere doorbloeding en spierzwakte. Refractaire anemie (anemie die niet goed reageert op de standaardbehandeling) kan het gevolg zijn van (subklinische) hypothyreoïdie/ziekte van Hashimoto.(135,141) Refractaire hypothyreoïdie is vaak te wijten aan een ijzertekort.(5,142) Behandeling van hypothyreoïdie met levothyroxine leidt sneller tot (verergering van) rusteloosheid, angst, nervositeit, tachycardie en andere symptomen van te hoge activiteit van het sympathische zenuwstelsel, als er tegelijkertijd sprake is van een ijzertekort. (124,143) Bij (subklinische) hypothyreoïdie is het aan te bevelen het ferritinegehalte in bloed te bepalen; deze is idealiter ≥ 100 mcg/l en bij een ijzertekort < 30 mcg/l.(144) Ongeveer 10-30% van de vrouwen die menstrueren heeft een ijzertekort.(144) Let er bij ijzersuppletie op ijzer niet tegelijkertijd met levothyroxine in te nemen maar op een ander tijdstip van de dag. IJzer remt de opname van levothyroxine.

Een humane studie met 100 deelnemers met klinische hypothyreoïdie, 100 met SCH en 200 gezonde controles (totaal 341 vrouwen en 59 mannen, leeftijd circa 40-60 jaar) toonde aan, dat de prevalentie van anemie significant hoger was bij klinische hypothyreoïdie (43%) en SCH (39%) dan bij gezonde controles (26%).(139) In de drie groepen hadden vrouwen niet significant vaker anemie dan mannen. De deelnemers met (subklinische) hypothyreoïdie hadden vaak anemie door chronische ziekte (ACD, Anemia of Chronic Disease).(139) ACD komt voor bij mensen met acute of chronische inflammatoire ziekten, waaronder auto-immuunziekten.(145) Er is onder meer sprake van microcytaire tot normocytaire anemie, een lage tot normale ijzerspiegel en een normaal tot hoog ferritinegehalte. Vermoedelijk is de ijzeropname verlaagd en de ijzerstofwisseling verstoord met een disfunctionele verdeling van ijzer in het lichaam.(139,146) IJzersuppletie is bij ACD vaak niet zinvol.(145) ACD en ijzergebreksanemie kunnen echter in combinatie voorkomen en dan is ijzersuppletie wel zinvol.

Een recente systematische review en meta-analyse nam studies onder de loep naar het effect van ijzerdeficiëntie op de schildklierfunctie en auto-immuniteit bij zwangere en niet-zwangere vrouwen in de vruchtbare leeftijd.(131) Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd ging ijzerdeficiëntie gepaard met een significant grotere kans op anti-TPO, of anti-TPO en anti-Tg in het bloed. Zwangere vrouwen met ijzerdeficiëntie hadden een significant verhoogde kans op subklinische of klinische hypothyreoïdie, vergeleken met zwangere vrouwen zonder ijzerdeficiëntie. De onderzoekers concluderen dat het belangrijk is ijzerdeficiëntie bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd snel op te sporen en te behandelen omdat het mogelijk leidt tot (verergering van) schildklierdisfunctie en auto-immuunthyreoïditis.(131)

In een Spaans bevolkingsonderzoek (steekproef van 3846 volwassenen zonder schildklieraandoening) was een ijzertekort geassocieerd met lagere serumspiegels van fT4 en fT3.(127) Daling van de ferritinespiegel (>100, 30–100, 15–30, <15 mcg/l) ging gepaard met sterk significante daling van de serumspiegels van fT4 en fT3, terwijl de TSH-spiegel onveranderd bleef. Mensen met een ijzertekort (ferritinespiegel <30 mcg/l) hadden significant vaker een te lage fT4-spiegel (fT4 <12,0 pmol/l) of te lage fT3-spiegel (fT3 < 3,9 pmol/l), vergeleken met mensen met een verlaagde tot normale ijzerstatus (ferritinespiegel ≥30 mcg/l). De bevindingen waren hetzelfde bij mannen en pre- en postmenopauzale vrouwen. De uitkomsten bevestigen eerdere studies dat een lage ijzerstatus leidt tot daling van de synthese van schildklierhormonen.(127)

Een systematische review en meta-analyse van 32 observationele studies naar de relatie tussen schildklierfunctie en essentiële mineralen concludeerde dat de serum- en plasmaspiegels van ijzer significant lager zijn bij mensen met SCH en/of de ziekte van Hashimoto, vergeleken met gezonde controles.(68)

In een Turkse studie hadden volwassenen met ijzergebreksanemie significant vaker (subklinische) hypothyreoïdie dan gezonde controles.(147) IJzerrepletie zorgde voor normalisering van de schildklierfunctie. De uitkomsten impliceren dat hier sprake was van secundaire - door ijzerdeficiëntie veroorzaakte - subklinische hypothyreoïdie.(147) Een goede ijzerstatus is belangrijk voor de normaleschildklierfunctie en schildklierhormoonactiviteit:(19,124-129)

De actieve vormen van vitamine A zijn retinol (dat in dierlijke voedingsmiddelen aanwezig is zoals eieren, orgaanvlees en vis) en de metabolieten retinal en retinoïnezuur. Provitamine A - de plantaardige carotenoïden bètacaroteen, alfacaroteen en bètacryptoxanthine - kunnen in het lichaam worden omgezet in vitamine A, al gaat dat niet bij iedereen even efficiënt.(148,149) Het grootste deel van de voorraad vitamine A in het lichaam is opgeslagen in de lever in de vorm van retinylesters. 

Vitamine A is onder meer betrokken bij de genexpressie, celdeling, celdifferentiatie en celcommunicatie. Vitamine A heeft antioxidantactiviteit, is belangrijk voor het immuunsysteem, de vruchtbaarheid en een goede conditie van weefsels en organen waaronder hart, longen en schildklier.(112,148) Als bestanddeel van rhodopsine, het lichtgevoelige eiwit in het netvlies, is vitamine A cruciaal voor het gezichtsvermogen.(148) Een vitamine A-tekort is onder meer geassocieerd met nachtblindheid, een verhoogde gevoeligheid voor infecties, schildklierdisfunctie, onvruchtbaarheid en bloedarmoede. Vitamine A is met name biologisch actief via specifieke nucleaire hormoonreceptoren (die de genexpressie reguleren), waaronder RAR (retinoïnezuurreceptor), RXR (retinoid X-receptor) en TR (schildklierhormoonreceptor). Er is een wisselwerking tussen vitamine A en schildklierhormoon bij regulatie van de genexpressie.(11)

Vitamine A is een belangrijke, helaas ondergewaardeerde voedingsstof voor de normale schildklierfunctie en schildklierhormoonactiviteit:(11,112,150-156,161)

• Vitamine A is betrokken bij de opname van jodium door de schildklier en de synthese van thyreoglobuline en schildklierhormonen. De effectiviteit van jodiumrepletie bij een jodiumtekort is afhankelijk van een goede vitamine A-status. De combinatie van een jodium- en vitamine A-tekort leidt tot ernstiger hypothyreoïdie dan een geïsoleerd jodiumtekort. 
• Vitamine A is nodig voor activering van schildklierhormoon (omzetting T4 in T3); een vitamine A-tekort leidt tot stijging van fT4 en daling van fT3, terwijl vitamine A-repletie de fT3-spiegel normaliseert. 
• Vitamine A is, net als zink en ijzer, belangrijk voor een goede werking van schildklierhormoonreceptoren; een vitamine A-tekort kan de activiteit van T3 verlagen. 
• Vitamine A is belangrijk voor het normaal functioneren van hypothalamus en hypofyse, en de endocriene klieren die ze aansturen zoals de schildklier. Een vitamine A-tekort leidt tot dysregulatie van de HHT-as met stijging van de TRH-secretie door de hypothalamus en TSH-secretie door de hypofyse. 
• Vitamine A ondersteunt de normale structuur en functie van thyrocyten; een vitamine A-tekort is geassocieerd met schildkliervergroting. 
• Aangezien vitamine A belangrijk is voor het mobiliseren van de ijzervoorraad, kan een vitamine A-tekort de negatieve effecten van een ijzertekort op de schildklier versterken. Vitamine A-repletie bij een vitamine A-tekort verhoogt het hemoglobinegehalte van het bloed. 
• Vitamine A heeft antioxidatieve en immunomodulerende activiteit en kan door regulatie van de genexpressie van pro- en anti-inflammatoire cytokines auto-immuunziekten zoals de ziekte van Hashimoto gunstig beïnvloeden. Er zijn ook aanwijzingen dat vitamine A auto-immuunziekten helpt voorkomen.(157,162) Vitamine A en vitamine D remmen synergetisch de differentiatie en vermeerdering van Th17-cellen, die een cruciale rol spelen bij ontstekingsziekten en auto-immuunziekten.(158,159)

Zowel een te lage als een te hoge vitamine A-inname kan leiden tot hypothyreoïdie. Een goede vitamine A-status is belangrijk voor de synthese van schildklierhormonen; omgekeerd zijn schildklierhormonen belangrijk voor de omzetting van provitamine A in vitamine A. Wederom een vicieuze cirkel. Mensen met schildklierdisfunctie (klinische of subklinische hypothyreoïdie) hebben een hogere serumspiegel van bètacaroteen dan gezonde controles.(153,160) Een hoge inname van bètacaroteen (uit bijvoorbeeld wortels, sinaasappels en pompoen) leidt dan sneller tot een gelige verkleuring van de huid (carotenodermie). (160) Bij (subklinische) hypothyreoïdie is het aan te bevelen dagelijks voldoende vitamine A in te nemen, zodat de vitamine A-status niet afhankelijk is van een goede omzetting van provitamine A. Een belangrijke risicogroep voor vitamine A-deficiëntie en schildklierdisfunctie zijn vrouwen in de vruchtbare leeftijd.(11)

In een humane placebogecontroleerde studie is het effect van vitamine A-suppletie (retinylpalmitaat 25.000 IU/dag gedurende 4 maanden) op de schildklierfunctie onderzocht bij 56 obese vrouwen (en 28 slanke vrouwen) in de vruchtbare leeftijd (17-50 jaar). (11) Vitamine A-suppletie leidde in beide groepen tot significante afname van de TSH-serumspiegel en significante stijging van de fT3-serumspiegel. De onderzoekers concluderen dat vitamine A-suppletie, door afname van de TSH-spiegel, de kans op SCH kan verlagen bij premenopauzale vrouwen.(11) Vitamine A is een belangrijke, helaas ondergewaardeerde voedingsstof voor de normale schildklierfunctie en schildklierhormoonactiviteit:(11,112,150-156,161)

Vitamine D is een van de belangrijkste voedingsstoffen voor het menselijk lichaam. Vitamine D is niet alleen essentieel voor de calcium- en fosfaatstofwisseling en botgezondheid, de vetoplosbare vitamine is ook cruciaal voor het goed functioneren van onder meer het immuunsysteem, zenuwstelsel, de stofwisseling (waaronder de glucosestofwisseling), het endocriene systeem en cardiovasculaire systeem. De actieve, hormonale vorm van vitamine D (calcitriol) beïnvloedt de expressie van vele honderden genen na binding aan VDR (nucleaire Vitamine D-Receptoren), die overal in het lichaam te vinden zijn. Calcitriol (via VDR) en retinoïnezuur (via RXR) werken hierin samen.(19) Vitamine D (calciferol) wordt eerst omgezet in de lever (in calcidiol) en vervolgens in de nieren (in calcitriol). Diverse typen cellen, waaronder immuuncellen, beschikken over het enzym 1-alfahydroxylase (CYP27B1) en kunnen zelf calcidiol omzetten in het biologisch actieve calcitriol.(130)

Vitamine D beïnvloedt het aangeboren en verworven immuunsysteem en heeft ontstekingsremmende en immunomodulerende effecten.(163-165) Door het verbeteren (verlagen) van de Th1/Th2-balans en Th17/ Treg-balans (remmen aanmaak/activiteit Th17-cellen, stimuleren aanmaak/activiteit Treg-cellen), gaat vitamine D de ontwikkeling en progressie van autoimmuunziekten tegen. (19,164,166-170) De kans op auto-immuunziekten neemt mogelijk ook af doordat vitamine D de aangeboren en verworven afweer tegen infecties verhoogt.(170) Er zijn sterke aanwijzingen dat virussen (waaronder Epstein-Barrvirus, Coxsackie B-virus en retrovirussen) en micro-organismen (waaronder streptokokken) een auto-immuunreactie kunnen uitlokken, vooral bij een lage vitamine D-status.(170,171)

In een grote Amerikaanse placebogecontroleerde studie met 25.871 volwassenen (12.786 mannen vanaf 50 jaar en 13.085 vrouwen vanaf 55 jaar) leidde vitamine D-suppletie (2000 IU/dag gedurende 5 jaar), al dan niet in combinatie met een supplement met omega 3-vetzuren (1 gram/dag), tot afname van de kans op auto-immuunziekten met 22%, vergeleken met placebo.(169) Langdurige vitamine D-suppletie loonde: in de laatste 3 (van de 5) jaar was de kans op auto-immuunziekten 39% lager.(169)

Een verlaagde vitamine D-status of vitamine D-tekort is geassocieerd met een grotere kans op auto-immuunthyreoïditis (ziekte van Hashimoto) en de ontwikkeling van (subklinische) hypothyreoïdie. (163,164,166,170-180,197) Een patiënt-controlestudie liet zien dat iedere toename van de serumcalcidiolspiegel met 5 nmol/l zorgde voor afname van de kans op de ziekte van Hashimoto met een factor 1,62.(175)

Onderzoekers constateerden in een humane studie dat mensen met de ziekte van Hashimoto, vergeleken met gezonde controles, een significant lagere calcidiolspiegel hadden, waarbij de mate van vitamine D-insufficiëntie of -deficiëntie was geassocieerd met de duur van auto-immuunthyreoïditis en de spiegels van anti-TPO en/of anti-Tg.(173) Vitamine D-suppletie (1200-4000 IU/dag) gedurende 4 maanden leidde in een humane studie tot significante afname van de anti-TPO-spiegel.(176) Diverse meta-analyses onderschrijven dat verbetering van de vitamine D-status door vitamine D-suppletie leidt tot afname van de bloedspiegels van anti-TPO en anti-Tg bij mensen met de ziekte van Hashimoto.(181,182) Een behandelduur van ten minste 3 maanden kan nodig zijn voor een significant effect.(181) Ook zorgt vitamine D-suppletie voor verlaging van de TSH-spiegel bij (subklinische) hypothyreoïdie.(177,179,183-185) In een placebogecontroleerde humane studie met 34 proefpersonen met de ziekte van Hashimoto had vitamine D-suppletie (50.000 IU cholecalciferol per week), vergeleken met placebo, een gunstige invloed op auto-immuunthyreoïditis door significante verbetering (afname) van de Th17/Treg-balans.(186)

De vitamine D-status is afhankelijk van de lichaamseigen synthese in de huid bij voldoende blootstelling aan zonlicht, en de vitamine D-inname uit voedsel en voedingssupplementen. Zoals bekend is de vitamine D-voorziening bij veel mensen niet optimaal (serumcalcidiolspiegel 75-250 nmol/l oftewel 30-100 ng/ml).(187,188) Voor optimale ondersteuning van de normale schildklierfunctie (preventie) en bij de ziekte van Hashimoto (therapie) is een serumcalcidiolspiegel van 100-125 nmol/l (40-50 ng/ml) wenselijk.(179,189,190) Dagelijkse suppletie met circa 2000-4000 IU (50-100 mcg) vitamine D kan nodig zijn om deze serumcalcidiolspiegel in stand te houden.(170,191) Wetenschappers denken dat de hoge (fysiologische) serumcalcidiolspiegel langdurig gehandhaafd dient te blijven (zeker 2-3 jaar) voor maximale gezondheidswinst.(192) Het gunstige effect van vitamine D-suppletie bij de ziekte van Hashimoto wordt versterkt door suppletie met myo-inositol.(193)

1. Melmed S et al. Williams textbook of endocrinology, 12th edition. Elsevier, 2012. ISBN 9781437703245.
2. Benvenga S et al. The role of inositol in thyroid physiology and in subclinical hypothyroidism management. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:662582.
3. Van Lieshout J et al. NHG-Standaard Schildklieraandoeningen (tweede herziening). Huisarts Wet 2013;56(7):320-30.
4. Pearce SH et al. 2013 ETA guideline: management of subclinical hypothyroidism. Eur Thyroid J 2013;2:215-28.
5. Ruscio M et al. The relationship between gastrointestinal health, micronutrient concentrations, and autoimmunity: a focus on the thyroid. Nutrients. 2022;14:3572.
6. Wiersinga WM. Guidance in subclinical hyperthyroidism and subclinical hypothyroidism: are we making progress? Eur Thyroid J. 2015;4:143-8.
7. Taylor PN et al. A review of the clinical consequences of variation in thyroid function within the reference range. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:3562-71.
8. Benvenga S et al. Inositol(s) in thyroid function, growth and autoimmunity. Rev Endocr Metab Disord. 2016;17(4):471-84.
9. Sgarbi JA et al. Subclinical thyroid dysfunctions are independent risk factors for mortality in a 7.5-year follow-up: the Japanese-Brazilian thyroid study. Eur J Endocrinol. 2010;162:569-77.
10. Romitti M et al. Association between PCOS and autoimmune thyroid disease: a systematic review and meta-analysis. Endocr Connect. 2018;7(11):1158-67.
11. Farhangi MA et al. The effect of vitamin A supplementation on thyroid function in premenopausal women. J Am Coll Nutr. 2012;31(4):268-74.
12. Velluzzi F et al. Association between high normal TSH levels and obesity in women with anti-thyroid autoantibodies (ATAs). J Clin Med. 2022;11:5125.
13. Abu-Helalah M et al. Transient high thyroid stimulating hormone and hypothyroidism incidence during follow up of subclinical hypothyroidism. Endocr Regul. 2021;55:204-14.
14. Meyerovitch J et al. Serum thyrotropin measurements in the community: five-year follow-up in a large network of primary care physicians. Arch Intern Med. 2007;167:1533-8.
15. Villar HC et al. Thyroid hormone replacement for subclinical hypothyroidism. Cochrane Database Syst Rev. 2007;CD003419.
16. Stott DJ et al. The dilemma of treating subclinical hypothyroidism: risk that current guidelines do more harm than good. Eur Thyroid J. 2014;3:137-8.
17. Maraka S et al. Subclinical hypothyroidism in pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Thyroid. 2016;26:580-90.
18. Sun XM et al. Autoimmune thyroiditis in patients with sudden sensorineural hearing loss. Laryngoscope Investig Otolaryngol. 2022;7(2):571-577.
19. Ihnatowicz P et al. The importance of nutritional factors and dietary management of Hashimoto's thyroiditis. Ann Agric Environ Med. 2020;27(2):184-93.
20. Hu S et al. Multiple nutritional factors and the risk of Hashimoto's thyroiditis. Thyroid. 2017;27(5):597-610.
21. Effraimidis G et al. Autoimmune thyroid disease: old and new players. Eur J Endocrinol. 2014;170:R241-R252.
22. Patrick L. Thyroid disruption: mechanisms and clinical implications in human health. Altern Med Rev. 2009;14(4):326-46.
23. Hybenova M et al. The role of environmental factors in autoimmune thyroiditis. Neuro Endocrinol Lett. 2010;31(3):283-9.
24. Guarneri F et al. Environmental factors and genetic background that interact to cause autoimmune thyroid disease. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 14:398-409.
25. Gong B et al. Association between gut microbiota and autoimmune thyroid disease: a systematic review and meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne) 2021;12:774362.
26. Toulis KA et al. Selenium supplementation in the treatment of Hashimoto’s thyroiditis: a systematic review and a meta-analysis. Thyroid 2010;20:1163-73.
27. Leung AM et al. Iodine-induced thyroid dysfunction. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2012;19(5):414-9.
28. Barbaro D et al. Iodine and myo-inositol: a novel promising combination for iodine deficiency. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:457.
29. Teti C et al. Iodoprophylaxis and thyroid autoimmunity: an update. Immunol Res. 2021;69(2):129-138.
30. O’Kane M et al. Micronutrients, iodine status and concentrations of thyroid hormones: a systematic review. Nutr Rev. 2018;76:418-31.
31. Wang B et al. U-shaped relationship between iodine status and thyroid autoimmunity risk in adults. Eur J Endocrinol. 2019;181(3):255-66.
32. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). Scientific opinion on dietary reference values for iodine. EFSA Journal. 2014;12(5):3660.
33. World Health Organization. Iodine deficiency in Europe: a continuing public health problem. World Health Organization, 2007.https://apps.who.int/iris/handle/10665/43398
34. Katagiri R et al. Effect of excess iodine intake on thyroid diseases in different populations: a systematic review and meta-analyses including observational studies. PLoS ONE 2017;12:e0173722.
35. Xu J et al. Supplemental selenium alleviates the toxic effects of excessive iodine on thyroid. Biol Trace Elem Res. 2011;141:110-18.
36. Xu C et al. Excess iodine promotes apoptosis of thyroid follicular epithelial cells by inducing autophagy suppression and is associated with Hashimoto thyroiditis disease. J Autoimm. 2016;75:50-7.
37. Sang Z et al. Exploration of the safe upper level of iodine intake in euthyroid Chinese Adults: a randomized double-blind trial. Am J Clin Nutr. 2012;95:367-73.
38. Duntas LH et al. Selenium: an element for life. Endocrine. 2015;48:756-75.
39. Xue H, Wang W, Li Y, Shan Z, Li Y, Teng X, et al. Selenium upregulates CD4(+)CD25(+) regulatory T cells in iodine-induced autoimmune thyroiditis model of NOD.H-2(h4) mice. Endocr J. 2010;57:595-601.
40. Wan S et al. The relationship between high iodine consumption and levels of autoimmune thyroiditis-related biomarkers in a Chinese population: a meta-analysis. Biol Trace Elem Res. 2020;196(2):410-8.
41. van Heek L et al. Avoidance of iodine deficiency/excess during pregnancy in Hashimoto's thyroiditis. Nuklearmedizin. 2021;60(4):266-271.
42. Levie D et al. The association of maternal iodine status in early pregnancy with thyroid function in the SELMA study. Thyroid. 2019;29(11):1660-–68.
43. Zimmermann MB et al. Iodine deficiency in pregnant women in Europe. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3:672-4.
44. Paparo SR et al. Myoinositol in autoimmune thyroiditis. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:930756.
45. Morgante G et al. Alterations in thyroid function among the different polycystic ovary syndrome phenotypes. Gynecol Endocrinol. 2013;29:967-69.
46. Park HT et al. Thyroid stimulating hormone is associated with metabolic syndrome in euthyroid postmenopausal women. Maturitas. 2009;62:301-5.
47. Nordio M et al. Combined treatment with myo-inositol and selenium ensures euthyroidism in subclinical hypothyroidism patients with autoimmune thyroiditis. J Thyr Research. 2013;2013:424163.
48. Pace C et al. Role of selenium and myo-inositol supplementation on autoimmune thyroiditis progression. Endocr J. 2020;67:1093-8.
49. Di Paolo G et al. Phosphoinositides in cell regulation and membrane dynamics. Nature. 2006;443:651-7.
50. Nordio M et al. Treatment with myo-inositol and selenium ensures euthyroidism in patients with autoimmune thyroiditis. Int J Endocrinol. 2017;2017:2549491.
51. Frej AD et al. The inositol-3-phosphate synthase biosynthetic enzyme has distinct catalytic and metabolic roles. Mol Cell Biol. 2016;36(10):1464–79.
52. Nordio M et al. Myo-inositol plus selenium supplementation restores euthyroid state in Hashimoto's patients with subclinical hypothyroidism. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017;21:51-9.
53. Ferrari SM et al. Myo-inositol and selenium reduce the risk of developing overt hypothyroidism in patients with autoimmune thyroiditis. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017;21:36-42.
54. Deja S et al. Follicular adenomas exhibit a unique metabolic profile. ¹H NMR studies of thyroid lesions. PLoS One. 2013;8(12):e84637.
55. Benvenga S et al. Nutraceuticals in thyroidology: a review of in vitro, and in vivo animal studies. Nutrients 2020;12:1337.
56. Ferrari SM et al. The protective effect of myo-inositol on human thyrocytes. Rev Endocr Metab Disord. 2018;19(4):355-62.
57. Benvenga S et al. Favorable effects of myo-inositol, selenomethionine or their combination on the hydrogen peroxide-induced oxidative stress of peripheral mononuclear cells from patients with Hashimoto's thyroiditis: preliminary in vitro studies. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017;21(Suppl 2):89-101.
58. Fallahi P et al. Myo-inositol in autoimmune thyroiditis, and hypothyroidism. Rev Endocr Metab Disord. 2018;19(4):349-54.
59. Piras C et al. Analysis of metabolomics profile in hypothyroid patients before and after thyroid hormone replacement. J Endocrinol Invest. 2021;44:1309-19.
60. Porcaro G et al. Myo-inositol and selenium prevent subclinical hypothyroidism during pregnancy: an observational study. IJMDAT. 2018;1(2):e164.
61. Briguglia G. Time-dependent efficacy of myo-inositol plus selenium in subclinical hypothyroidism. IJMDAT. 2018;1:e108.
62. Nordio M et al. Evaluation of thyroid nodule characteristics in subclinical hypothyroid patients under a myo-inositol plus selenium treatment. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2018;22:2153-9.
63. Ferrari SM et al. Myo-inositol and selenium in subclinical hypothyroidism. Int J Med Device Adjuv Treat. 2018;1:e166.
64. Antonelli A et al. Chemokine (C-X-C motif) ligand (CXCL)10 in autoimmune diseases. Autoimmun Rev. 2014;13:272-80.
65. Drutel A et l. Selenium and the thyroid gland: more good news for clinicians. Clin Endocrinol. (Oxf) 2013;78:155-64.
66. Köhrle J et al. Selenium and the thyroid. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2013;20:441-48.
67. Winther KH et al. Selenium in thyroid disorders - essential knowledge for clinicians. Nat Rev Endocrinol. 2020;16:165-76.
68. Talebi S et al. Trace element status and hypothyroidism: a systematic review and meta-analysis. Biol Trace Elem Res. 2020;197(1):1-14.
69. Rayman MP. Selenium and human health. Lancet. 2012;379:1256‐68.
70. Sun Q et al. Natural autoimmunity to selenoprotein P impairs selenium transport in Hashimoto’s thyroiditis. Int J Mol. Sci. 2021;22:13088.
71. Hu Y et al. Effect of selenium on thyroid autoimmunity and regulatory T cells in patients with Hashimoto’s thyroiditis: a prospective randomized-controlled trial. Clin Transl Sci. 2021;14:1390-1402.
72. Huang Z et al. The role of selenium in inflammation and immunity: from molecular mechanisms to therapeutic opportunities. Antioxid Redox Signal. 2012;16:705-43.
73. Ruggeri RM et al. Selenium exerts protective effects against oxidative stress and cell damage in human thyrocytes and fibroblasts. Endocrine. 2020;68:151-62.
74. Derumeaux H et al. Association of selenium with thyroid volume and echostructure in 35- to 60-year-old French adults. Eur J Endocrinol. 2003;148:309-15.
75. Rasmussen LBet al. Selenium status, thyroid volume, and multiple nodule formation in an area with mild iodine deficiency. Eur J Endocrinol. 2011;164:585-90.
76. Schomburg, L. Selenium deficiency due to diet, pregnancy, severe illness, or COVID-19 - a preventable trigger for autoimmune disease. Int J Mol Sci. 2021;22:8532.
77. Santos LR et al. Selenium and selenoproteins in immune mediated thyroid disorders. Diagnostics. 2018;8:70.
78. Muecke R et al. Whole blood selenium levels and selenium supplementation in patients treated in a family doctor practice in Golßen (state of Brandenburg, Germany): a laboratory study. Integr Cancer Ther. 2018;17(4):1132-6.
79. Hughes DJ et al. Selenium status is associated with colorectal cancer risk in the European prospective investigation of cancer and nutrition cohort. Int J Cancer. 2015;136:1149‐61.
80. Gärtner R et al. Selenium supplementation in patients with autoimmune thyroiditis decreases thyroid peroxidase antibodies concentrations. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:1687-91.
81. Winther KH et al. Does selenium supplementation affect thyroid function? Results from a randomized, controlled, double-blinded trial in a Danish population. Eur J Endocrinol. 2015;172:657-67.
82. Van Zuuren EJ et al. Selenium supplementation for Hashimoto’s thyroiditis. Cochrane Database Syst. Rev. 2013, 6, CD010223.
83. Winther KH et al. Insufficient documentation for clinical efficacy of selenium supplementation in chronic autoimmune thyroiditis, based on a systematic review and meta-analysis. Endocrine. 2017;55:376-85.
84. Qiu Y et al. Insufficient evidence to support the clinical efficacy of selenium supplementation for patients with chronic autoimmune thyroiditis. Endocrine. 2021;73:384-97.
85. Wu Q et al. Low population selenium status is associated with increased prevalence of thyroid disease. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:4037‐47.
86. Wu Q et al. Increased incidence of Hashimoto's thyroiditis in selenium deficiency: a prospective six-year cohort study. J Clin Endocrinol Metab. 2022 Jul 5;dgac410.
87. Wichman J et al. Selenium supplementation significantly reduces thyroid autoantibody levels in patients with chronic autoimmune thyroiditis: a systematic review and meta-analysis. Thyroid. 2016;26:1681-92.
88. Filipowicz D et al. The rationale for selenium supplementation in patients with autoimmune thyroiditis, according to the current state of knowledge. Endokrynol Pol. 2021;72:153-62.
89. Pirola I et al. Selenium supplementation in patients with subclinical hypothyroidism affected by autoimmune thyroiditis: Results of the SETI study. Endocrinol Diabetes Nutr. 2020;67:28-35.
90. Verma N et al. Safety of ashwagandha root extract: a randomized, placebo-controlled study in healthy volunteers. Complement Ther Med. 2021;57:102642.
91. Sharma AK et al. Efficacy and safety of ashwagandha root extract in subclinical hypothyroid patients: a double-blind, randomized placebo-controlled trial. J Altern Complement Med. 2018;24(3):243-8.
92. Gupta S et al. Ashwagandha (Withania somnifera) – a herb with versatile medicinal properties empowering human physical and mental health. J Pre Clin Clin Res. 2021;15(3):129-33.
93. Abdel-Wahhab KG et al. Role of ashwagandha methanolic extract in the regulation of thyroid profile in hypothyroidism modeled rats. Mol Biol Rep. 2019;46(4):3637-49.
94. Panda S et al. Withania somnifera and Bauhinia purpurea in the regulation of circulating thyroid hormone concentrations in female mice. J Ethnopharmacol. 1999;67:233-9.
95. Panda S et al. Changes in thyroid hormone concentrations after administration of ashwagandha root extract to adult male mice. J Pharm Pharmacol. 1998;50:1065-8.
96. Jatwa R et al. Amelioration of metformin-induced hypothyroidism by Withania somnifera and Bauhinia purpurea extracts in type 2 diabetic mice. Phytother Res. 2009;23(8):1140-5.
97. Gannon JM et al. Subtle changes in thyroid indices during a placebo-controlled study of an extract of Withania somnifera in persons with bipolar disorder. J Ayurveda Integr Med. 2014;5(4):241-5.
98. Chandrasekhar K et al. A prospective, randomized double-blind, placebo-controlled study of safety and efficacy of a high-concentration full-spectrum extract of ashwagandha root in reducing stress and anxiety in adults. Indian J Psychol Med. 2012;34:255-62.
99. Olff M et al. HPA- and HPT-axis alterations in chronic posttraumatic stress disorder. Psychoneuroendocrinology. 2006;31:1220-30.
100. Lopresti AL et al. An investigation into the stress-relieving and pharmacological actions of an ashwagandha (Withania somnifera) extract: a randomized, doubleblind, placebo-controlled study. Medicine. 2019;98:e17186.
101. Khan MA et al. Effect of Withania somnifera (Ashwagandha) root extract on amelioration of oxidative stress and autoantibodies production in collagen-induced arthritic rats. J Complement Integr Med. 2015;12(2):117-25.
102. Chengappa KN et al. Randomized placebo-controlled adjunctive study of an extract of withania somnifera for cognitive dysfunction in bipolar disorder. J Clin Psychiatry. 2013;74(11):1076-83.
103. Hosny EN et al. Neuroprotective effect of ashwagandha extract against the neurochemical changes induced in rat model of hypothyroidism. J Diet Suppl. 2021;18(1):72-91.
104. van der Hooft CS et al. Thyreotoxicose na gebruik van Ashwagandha. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149(47):2637–38.
105. Kamal HI et al. Ashwagandha as a unique cause of thyrotoxicosis presenting with supraventricular tachycardia. Cureus. 2022;14(3):e23494.
106. Severo JS et al. The role of zinc in thyroid hormones metabolism. Int J Vitam Nutr Res. 2019;89(1-2):80-8.
107. Sanna A et al. Zinc status and autoimmunity: a systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2018;10:68.
108. Beserra JB et al. Relation between zinc and thyroid hormones in humans: a systematic review. Biol Trace Elem Res. 2021;199(11):4092-100.
109. Chen MD et al. Zinc supplementation on serum levels and hepatic conversion of thyroid hormones in obese (ob/ob) mice. Biol Trace Elem Res. 1998;61:89-96.
110. Ertek S et al. Relationship between serum zinc levels, thyroid hormones and thyroid volume following successful iodine supplementation. Hormones (Athens). 2010;9(3):263-8.
111. Haase H ET AL. Multiple impacts of zinc on immune function. Metallomics. 2014;6:1175-80.
112. Vitamin A. Linus Pauling Institute, Micronutrient Information Center. https://lpi.oregonstate.edu/mic/vitamins/vitamin-A.
113. Betsy A et al. Zinc deficiency associated with hypothyroidism: an overlooked cause of severe alopecia. Int J Trichology. 2013;5:40-2.
114. Rezaei M et al. Thyroid dysfunction: how concentration of toxic and essential elements contribute to risk of hypothyroidism, hyperthyroidism, and thyroid cancer. Environ Sci Pollut Res Int. 2019;26(35):35787-96.
115. Manisha A et al. Study of trace elements in patients of hypothyroidism with special reference to zinc and copper. Biomed J Sci Tech Res. 2018;6:5190-94.
116. Bucci I et al. Zinc sulphate supplementation improves thyroid function in hypozincemic Down children. Biol Trace Elem Res. 1999;67:257-68.
117. Gammoh N et al. Zinc and the immune system: insights into the role of zinc in autoimmune diseases. In: Essential and toxic trace elements and vitamins in human health. Academic Press, 2020:31-53.
118. Brodić D. Measurement of the extremely low frequency magnetic field in the laptop neighborhood. Revista Facultad De Ingeniería Universidad De Antioquia. 2015;76:39-45. https://doi.org/10.17533/udea.redin.n76a05
119. Hajizadeh R et al. Effect of occupational exposure to extremely low frequency electromagnetic fields on level of thyroid hormones effective on fatigue. Iran Occup Health J. 2019,16(1):1-12.
120. Fang YY et al. Effect of occupational extremely low-frequency electromagnetic field exposure on the thyroid gland of workers: a prospective study. Curr Med Sci. 2022;42(4):817-23.
121. Salehi I et al. Exposure of rats to extremely low-frequency electromagnetic fields (ELF-EMF) alters cytokines production. Electromagn Biol Med. 2013;32(1):1-8.
122. Sobhanifard M et al. Effect of extremely low frequency electromagnetic fields on expression of T-bet and GATA-3 genes and serum interferon-γ and interleukin-4. J Interferon Cytokine Res. 2019;39(2):125-31.
123. Amin AI et al. Thyroid hormone indices in computer workers with emphasis on the role of zinc supplementation. Open Access Maced J Med Sci. 2016;4(2):296-301.
124. Dahiya K et al. Thyroid profile and iron metabolism: mutual relationship in hypothyroidism. Biomed Res. 2016;27:1212-15.
125. Eftekhari MH et al. The relationship between iron status and thyroid hormone concentration in iron-deficient adolescent Iranian girls. Asia Pac J Clin Nutr. 2006;15(1):50-5.
126. Zhang HY et al. Association between iron deficiency and prevalence of thyroid autoimmunity in pregnant and non-pregnant women of childbearing age: a cross-sectional study. Chin Med J (Engl). 2019;132(18):2143-9.
127. Maldonado-Araque C et al. Iron deficiency is associated with hypothyroxinemia and hypotriiodothyroninemia in the Spanish general adult population: Di@bet.es study. Sci Rep. 2018;8(1):6571.
128. Hess SY et al. Iron deficiency anemia reduces thyroid peroxidase activity in rats. J Nutr. 2002;132:1951-5.
129. Hashemipour M et al. Association between serum ferritin and goitre in Iranian school children. J Health Popul Nutr. 2010;28(2):137-42.
130. Okuroglu N et al. Is iron deficiency a risk factor for the development of thyroid autoantibodies in euthyroid women with reproductive ages? Acta Endocrinol (Buchar). 2020;16(1):49-52.
131. Luo J et al. Iron deficiency, a risk factor of thyroid disorders in reproductive age and pregnant women: a systematic review and meta-analysis. Front Endocrinol. 2021;12:629831.
132. Leedman PJ et al. Thyroid hormone modulates the interaction between iron regulatory proteins and the ferritin mRNA iron-responsive element. J Biol Chem. 1996;271(20):12017-23.
133. Sachdeva A et al. Association between serum ferritin and thyroid hormone profile in hypothyroidism. Int J Med Sci Public Health. 2015;4(6):863-5.
134. Cellini M et al. Hashimoto's thyroiditis and autoimmune gastritis. Front Endocrinol (Lausanne). 2017;8:92.
135. Ravanbod M et al. Treatment of iron-deficiency anemia in patients with subclinical hypothyroidism. Am J Med. 2013;126(5):420-4.
136. Dorgalaleh A et al. Effect of thyroid dysfunctions on blood cell count and red blood cell indice. Iran J Ped Hematol Oncol. 2013;3(2):73-7.
137. Starchl C et al. Celiac disease and the thyroid: highlighting the roles of vitamin D and iron. Nutrients. 2021;13:1755.
138. Bremner AP et al. Significant association between thyroid hormones and erythrocyte indices in euthyroid subjects. Clin Endocrinol (Oxf). 2012;76(2):304-11.
139. Mehmet E et al. Characteristics of anemia in subclinical and overt hypothyroid patients. Endocrine J. 2012;59(3):213-20.
140. Wang F et al. The association between iron status and thyroid hormone levels during pregnancy. J Trace Elem Med Biol. 2022;74:127047.
141. Cinemre H et al. Hematologic effects of levothyroxine in iron-deficient subclinical hypothyroid patients: a randomized, double-blind, controlled study. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:151-6.
142. Soppi E. Iron deficiency is the main cause of symptom persistence in patients treated for hypothyroidism. Thyroid. 2015;25(suppl 1):A‐74.
143. Shakir KM et al. Anemia: a cause of intolerance to thyroxine sodium. Mayo Clin Proc. 2000;75(2):189-92.
144. Soppi ET. Iron deficiency without anemia - a clinical challenge. Clin Case Rep. 2018;6(6):1082-6.
145. Braunstein EM. Anemia of chronic disease. https://www.msdmanuals.com/professional/hematology-and-oncology/anemias-caused-by-deficient-erythropoiesis/anemia-of-chronic-disease.
146. Soliman AT et al. Chronic anemia and thyroid function. Acta Biomed. 2017;88(1):119-27.
147. Gökdeniz E et al. The effects of iron deficiency anemia on the thyroid functions. J Clin Exp Invest. 2010;1(3):156-60.
148. Blaner WS. Vitamin A and provitamin A carotenoids. In: Marriott BP et al. Present knowledge in nutrition. 11th ed. Cambridge, Massachusetts: Wiley-Blackwell; 2020:73-91.
149. Toti E et al. Non-provitamin A and provitamin A carotenoids as immunomodulators: recommended dietary allowance, therapeutic index, or personalized nutrition? Oxid Med Cell Longev. 2018;2018:4637861.
150. Zimmermann MB. Interactions of vitamin A and iodine deficiencies: effects on the pituitary-thyroid axis. Int J Vitam Nutr Res. 2007;77(3):236-40.
151. Beck-Peccoz P, ed. Syndromes of hormone resistance on the hypothalamic-pituitary-thyroid axis. Vol 22. Springer US; 2004.
152. Semba RD, Bloem MW. The anemia of vitamin A deficiency: epidemiology and pathogenesis. Eur J Clin Nutr. 2002;56(4):271-281.
153. Brossaud J et al. Vitamin A, endocrine tissues and hormones: interplay and interactions. Endocr Connect. 2017;6(7):R121-R130.
154. Biebinger R et al. Effect of concurrent vitamin A and iodine deficiencies on the thyroid-pituitary axis in rats. Thyroid. 2006;16(10):961-5.
155. Zimmermann MB et al. The effects of vitamin A deficiency and vitamin A supplementation on thyroid function in goitrous children. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(11):5441-7.
156. Harirchian MH et al. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials to evaluating the trend of cytokines to vitamin A supplementation in autoimmune diseases. Clin Nutr. 2019;38(5):2038-44.
157. Farhangi MA et al. Vitamin A supplementation and serum Th1- and Th2-associated cytokine response in women. J Am Coll Nutr. 2013;32(4):280-5.
158. Ikeda U et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 and all-trans retinoic acid synergistically inhibit the differentiation and expansion of Th17 cells. Immunol Lett. 2010;134(1):7-16.
159. Liu Y et al. Th17/Treg cells imbalance and GITRL profile in patients with Hashimoto's thyroiditis. Int J Mol Sci. 2014;15(12):21674-86.
160. Kiuchi S et al. Relation between serum levels of thyroid hormone and serum β-carotene concentrations in patients with thyroid disorders. Int J Anal Bio-Sci. 2018;6(1):1-9.
161. Schambach F et al. Activation of retinoic acid receptor-alpha favours regulatory T cell induction at the expense of IL-17-secreting T helper cell differentiation. Eur J Immunol. 2007;37:2396-9.
162. Raverdeau M et al. Modulation of T cell and innate immune responses by retinoic Acid. J Immunol. 2014;192(7):2953-8.
163. Ao T et al. The effects of vitamin D on immune system and inflammatory diseases. Biomolecules. 2021;11(11):1624.
164. Kivity S et al. Vitamin D and autoimmune thyroid diseases. Cell Mol Immunol. 2011;8:243-7.
165. Hossein-Nezhad A et al. Influence of vitamin D status and vitamin D3 supplementation on genome wide expression of white blood cells: a randomized double-blind clinical trial. PLoS One. 2013;8(3):e58725.
166. Zhao R et al. Immunomodulatory function of vitamin D and its role in autoimmune thyroid disease. Front Immunol. 2021;12:574967.
167. Boonstra A et al. 1alpha,25-Dihydroxyvitamin d3 has a direct effect on naive CD41 T cells to enhance the development of Th2 cells. J Immunol 2001;167:4974-80.
168. Antico A et al. Can supplementation with vitamin D reduce the risk or modify the course of autoimmune diseases? A systematic review of the literature. Autoimmun Rev. 2012;12(2):127-36.
169. Hahn J et al. Vitamin D and marine omega 3 fatty acid supplementation and incident autoimmune disease: VITAL randomized controlled trial. BMJ 2022;376:e066452.
170. Altieri B et al. Does vitamin D play a role in autoimmune endocrine disorders? A proof of concept. Rev Endocr Metab Disord. 2017;18(3):335-46.
171. Yenamandra SP et al. Expression profile of nuclear receptors upon Epstein–Barr virus induced B cell transformation. Exp Oncol. 2009;31(2):92-6.
172. Wang J et al. Meta-analysis of the association between vitamin D and autoimmune thyroid disease. Nutrients. 2015;7:2485-98.
173. Bozkurt N et al. The association between severity of vitamin D deficiency and Hashimoto’s thyroiditis. Endocrine Practice. 2013;19(3):479-84.
174. Appunni S et al. Association between vitamin D deficiency and hypothyroidism: Results from the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2007–2012. BMC Endocr Disord. 2021;21:224.
175. Ma J et al. Lower serum 25-hydroxyvitamin D level is associated with 3 types of autoimmune thyroid diseases. Medicine (Baltimore). 2015;94:e1639.
176. Mazokopakis EE et al. Is vitamin D related to pathogenesis and treatment of Hashimoto's thyroiditis? Hell J Nucl Med. 2015;18:222-7.
177. Ashok T et al. Relationship between vitamin D and thyroid: an enigma. Cureus. 2022;14(1):e21069.
178. Almandoz JP et al. Hypothyroidism: etiology, diagnosis, and management. Med Clin North Am. 2012;96:203-21.
179. Mirhosseini N et al. Physiological serum 25-hydroxyvitamin D concentrations are associated with improved thyroid function - observations from a community-based program. Endocrine. 2017;58(3):563-73.
180. Štefanić M al. Serum 25-hydoxyvitamin D concentrations in relation to Hashimoto's thyroiditis: a systematic review, meta-analysis and meta-regression of observational studies. Eur J Nutr. 2020;59(3):859-72.
181. Zhang J et al. Effects of vitamin D on thyroid autoimmunity markers in Hashimoto's thyroiditis: systematic review and meta-analysis. J Int Med Res. 2021;49(12):3000605211060675.
182. Wang S et al. The effect of vitamin D supplementation on thyroid autoantibody levels in the treatment of autoimmune thyroiditis: a systematic review and a meta-analysis. Endocrine 2018;59:499-505.
183. Alfaifi J et al. Association between vitamin D status and subclinical hypothyroidism. Cardiometry. 2022;22:168-72.
184. Pezeshki B et al. The effect of vitamin D replacement on patient with subclinical hypothyroidism: a pilot randomized clinical trial. Galen Med J. 2020;9:e1592.
185. Kim D. Low vitamin D status is associated with hypothyroid Hashimoto’s thyroiditis. Hormones. 2016;15(3):385-93.
186. Nodehi M et al. Effects of vitamin D supplements on frequency of CD4(+) T-cell subsets in women with Hashimoto's thyroiditis: a double-blind placebo-controlled study. Eur J Clin Nutr. 2019;73:1236-43.
187. Holick MF et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:1911-30.
188. Hewison M. An update on vitamin D and human immunity. Clin Endocrinol. 2012;76(3):315-25.
189. Pludowski P et al. Vitamin D supplementation guidelines. J Steroid Biochem Mol Biol. 2018;175:125-35.
190. Heaney RP. Toward a physiological referent for the vitamin D requirement. J Endocrinol Invest. 2014;37:1127-30.
191. Ibrahim HS et al. Effect of selenium and zinc supplementation on hypothyroidism in rats. AJNG. 2016;2(2):16-27.
192. Zheng Y et al. Meta-analysis of long-term vitamin D supplementation on overall mortality. PLoS One 2013;8:e82109.
193. Krysiak R et al. The impact of vitamin D on thyroid autoimmunity and hypothalamic-pituitary-thyroid axis activity in myo-inositol-treated and myo-inositol-naïve women with autoimmune thyroiditis: a pilot study. J Clin Pharm Ther. 2022 Jun 30.
194. Ihnatowicz P et al. Supplementation in autoimmune thyroid Hashimoto’s disease. Vitamin D and selenium. J Food Nutr Res. 2019;7(8):584-91.
195. Virili C et al. Gut microbiome and thyroid autoimmunity. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2021;35:101506.
196. Küçükemre Aydın B et al. Children with Hashimoto’s thyroiditis have increased intestinal permeability: results of a pilot study. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2020;12:303-7.
197. Khozam SA et al. Association between vitamin D deficiency and autoimmune thyroid disorder: a systematic review. Cureus. 2022;14(6):e25869.