Resumé Dyslipidemie

Dyslipidemie is een afwijkende samenstelling van lipiden in het bloed als gevolg van een verstoorde vetstofwisseling. Vaak is sprake van een te hoge bloedspiegel van het atherosclerosebevorderende LDL-cholesterol (hypercholesterolemie), van triglyceriden (hypertriglyceridemie) of beide. Twee vormen van dyslipidemie worden onderscheiden: primaire ofwel erfelijke en secundaire dyslipidemie. Bij secundaire dyslipidemie spelen externe factoren zoals een ongezonde eet- en leefstijl, bepaalde aandoeningen en langdurig medicijngebruik een rol. De twee vormen kunnen ook gecombineerd voorkomen. Dyslipidemie, met name hypercholesterolemie in combinatie met een lage HDL-cholesterolspiegel, bevordert atherosclerose en kan de kans op hart- en vaatzieken verhogen. Normaliseren van de bloedlipidenspiegels is van groot belang voor het voorkomen en behandelen van hart- en vaatziekten. Leefstijlveranderingen gericht op de oorzaak van dyslipidemie kunnen effectief worden ondersteund door suppletie met berberine, bergamotpolyfenolen (extract uit Citrus bergamia) en hydroxytyrosol (uit olijven). De werkingsmechanismen van deze fytonutriënten worden verderop besproken.

De belangrijkste bloedvetten zijn cholesterol en triglyceriden. Het lichaam heeft cholesterol nodig onder andere voor de opbouw van celmembranen, als grondstof voor vitamine D en steroïdhormonen (geslachts- en bijnierhormonen) en voor de productie van galzuren. Triglyceriden, die bestaan uit een glycerolmolecuul met drie vetzuren eraan gekoppeld, zijn een belangrijke energiebron van de lichaamscellen, worden opgeslagen als reservebrandstof, en dienen als isolatie en beschermende vetlaag om organen.

De vetstofwisseling wordt door verschillende complexe mechanismen gereguleerd, waarbij lever en darm een grote rol spelen. Cholesterol en triglyceriden worden geproduceerd in de lever, of in de darm opgenomen uit voeding. Het aandeel cholesterol uit voeding is marginaal.(1) Voor transport door het lichaam worden cholesterol en triglyceriden ‘verpakt’ in lipoproteïnen, bolletjes die bestaan uit vetten en eiwitten. De diverse typen lipoproteïnen verschillen van elkaar in grootte, samenstelling (verhouding triglyceriden/cholesterol, verhouding vetten/eiwitten) en functie. De grootste soort zijn chylomicronen, die voor 99% uit vet (voornamelijk triglyceriden) en een enkele procent uit eiwit bestaan. Ze worden gevormd door enterocyten (darmcellen) na de maaltijd en transporteren vetten vanuit de darm via de lymfe en het bloed naar de rest van het lichaam. In de lever wordt cholesterol gesynthetiseerd dat, met in de lever geproduceerde triglyceriden, wordt verpakt in VLDL-deeltjes (very-low-density lipoprotein). VLDL voorziet samen met chylomicronen spieren en vetweefsel van met name vrije vetzuren die van triglyceriden worden afgesplitst. Door de afgifte van triglyceriden veranderen VLDL-deeltjes in de bloedbaan via IDL (intermediate-density lipoprotein) in het cholesterolrijke LDL (low-density lipoprotein). LDL bevat veel cholesterol en weinig eiwit, en vervoert cholesterol naar de lichaamscellen (zie figuur 1). HDL-deeltjes zijn de kleinste lipoproteïnen en zijn in verhouding heel eiwitrijk. Ze nemen overtollig cholesterol op uit de lichaamscellen en vaatwanden om het terug te vervoeren naar de lever (omgekeerd cholesteroltransport). De lever hergebruikt cholesterol of zet het om in galzuren. Het grootste deel van de galzuren en cholesterol wordt teruggeresorbeerd in de darm, waarna het opnieuw in de lever terechtkomt. De rest (circa 10%) wordt uitgescheiden met de ontlasting.

Figuur 1. Cholesteroltransport in het lichaam.

Hypercholesterolemie, vooral in combinatie met een lage HDL-spiegel, en in mindere mate hypertriglyceridemie bevorderen atherosclerose, in de volksmond ook wel aderverkalking genoemd. Een ongezonde leefstijl, overgewicht, veroudering, medicijngebruik en stress leiden tot toegenomen oxidatieve stress en (laaggradige) ontsteking, een milde ontsteking die nauwelijks aantoonbaar is in het bloed maar het immuunsysteem continu een beetje activeert. Dit zijn triggers voor het ontstaan van een scheve verhouding tussen LDL- en HDL-cholesterol. Hoog-normale LDL-cholesterolwaarden geven doorgaans aan dat er ergens in het lichaam een verhoogde behoefte is aan cholesterol.(2) Redenen hiervoor zijn onder andere stress waardoor er een grotere vraag is naar cortisol, een verstoorde water- en zoutbalans en dientengevolge een verhoogde aldosteronbehoefte, een verhoogde oestrogeenproductie in de zwangerschap of als gevolg van overmatig vetweefsel, oxidatieve stress en een vitamine D-tekort. LDL-cholesterol is ook een belangrijke stof voor lokaal herstel van beschadiging als gevolg van (laaggradige) ontsteking. Wanneer de ontsteking lang aanhoudt, raakt het proces uit balans en hoopt LDL-cholesterol zich op.(3) Wanneer een vaatwand beschadigd is door bijvoorbeeld laaggradige ontsteking, kan LDL gemakkelijk blijven plakken. Daarbij komt nog dat LDL-cholesterol zeer gevoelig is voor oxidatie* doordat het een relatief groot oppervlak heeft ten opzichte van de inhoud. Geoxideerde LDL-cholesterol activeert het immuunsysteem en dit lokt een ontstekingsreactie uit. Macrofagen gaan hierop aan de gang om de geoxideerde LDL-cholesterol op te ruimen en veranderen hierdoor in schuimcellen. Door ophoping van onder andere deze schuimcellen ontstaan atherosclerotische plaques aan de binnenzijde van de vaatwand die de bloedstroom kunnen belemmeren.

Suppletie met fytonutriënten zoals bergamotpolyfenolen, berberine en hydroxytyrosol vormt een waardevolle aanvulling op een brede leefstijlaanpak, waarbij niet alleen dyslipidemie maar ook belangrijke achterliggende oorzaken worden aangepakt. De gunstige effecten op de bloedlipidenspiegels van bergamotpolyfenolen en berberine zijn uitvoerig onderzocht en aangetoond.(4,5) Hydroxytyrosol, een polyfenol uit olijven, olijfolie en olijfblad, heeft een sterke antioxidantactiviteit en remt LDL-oxidatie en atherosclerose.(6,7)

De vrucht van de bergamotboom is een citrusvrucht met een uitzonderlijk hoog gehalte aan polyfenolen*. De bergamotboom (Citrus bergamia) groeit vooral in de Zuid-Italiaanse regio Calabrië. Het meest bekend is de bergamotolie die uit de schil van de vrucht wordt gewonnen. De rest van de vrucht wordt gebruikt voor de extractie van polyfenolen (bergamot polyfenol fractie, BPF). Op diverse manieren reguleert BPF verstoring van de vetstofwisseling. BPF is daarom effectief als behandeling van dyslipidemie bij mensen met overgewicht/obesitas, metabool syndroom, diabetes type 2 en niet-alcoholische leververvetting.(4,8) Onderzoek heeft laten zien dat BPF even effectief is als de statine rosuvastatine in het verbeteren van het bloedlipidenprofiel, wat suggereert dat BPF een goed alternatief is voor het gebruik van statines.(9)

Polyfenolen uit bergamot verlagen de cholesterol- en triglyceridenproductie in de lever via activering van AMPK (adenosine monophosphate-activated protein kinase).(10,11) AMPK is de metabole ‘masterswitch’, die diverse metabole processen waaronder de aanmaak en verbranding van vetten reguleert. AMPK-activering leidt onder andere tot afname van de genexpressie van HMG-CoA-reductase, het enzym dat betrokken is bij de cholesterolsynthese en waarvan de activiteit rechtstreeks wordt geremd door statines. Via activering van AMPK stimuleert BPF bovendien de vetverbranding in onder meer spier- en vetweefsel.(11)

BPF remt de omzetting van cholesterol uit voeding in cholesterolesters, wat ervoor zorgt dat er minder chylomicronen worden gevormd in de enterocyten. Daarnaast wordt er onder invloed van BPF minder cholesterol vrijgemaakt uit voeding voor opname, wordt minder cholesterol ingebouwd in micellen (voorlopers van chylomicronen) en wordt de opname van vrij cholesterol en chylomicronen geremd. Al deze mechanismen leiden tot een verminderde intestinale (her)opname van cholesterol en verhoogde fecale uitscheiding.(4)

Via regulatie van zogenoemde lipide-overdrachtseiwitten vermindert BPF de cholesterolsynthese en de vorming en secretie van VLDL-deeltjes door de lever, en verhoogt BPF de HDL-cholesterolspiegel en het omgekeerde cholesteroltransport waarbij HDL het overtollige cholesterol uit perifere weefsels en bloedvaten opneemt voor transport naar de lever.(12) Nog een effect van regulering van lipide-overdrachtseiwitten door BPF is remming van de transformatie van macrofagen in schuimcellen in de vaatwand.(13) In combinatie met de antioxidatieve eigenschappen van BPF zorgt dit voor minder afzetting van atherosclerotische plaques in de vaatwand. HDL-cholesterol heeft zelf ook antioxidatieve effecten, naast ontstekingsremmende en antitrombotische eigenschappen, en beschermt hierdoor ook tegen atherosclerose.(14) BPF versterkt deze antioxidatieve activiteit van HDL nog eens via verhoging van de activiteit van PON1 (paraoxonase 1), een HDL-geassocieerd antioxidantenzym.(9) Ten slotte zorgt BPF voor verlaging van de cholesterolspiegel door in de lever de afbraak van cholesterol, de vorming van galzuren en de uitscheiding van gal te stimuleren.(15) 

In de meeste klinische studies met positieve resultaten werd gebruikgemaakt van een dosering BPF van 500 of 1000 mg per dag. De veilige dagdosering BPF bedraagt 1500 mg. BPF kan goed gecombineerd worden met andere lipidenverlagende stoffen zoals berberine.(15)

Berberine, een bioactieve stof in medicinale planten zoals Berberis, Hydrastis en Chelidonium, heeft onder andere antimicrobiële, leverbeschermende, bloedlipiden- en bloedglucoseverlagende, antioxidatieve, ontstekingsremmende, anti-atherogene, bloeddrukverlagende en immunomodulerende eigenschappen.(16) Berberine is een belangrijk fytonutriënt bij dyslipidemie en metabole aandoeningen die gepaard gaan met dyslipidemie en beschermt tegen hart- en vaatziekten.(17-19)

De bloedlipidenregulerende werking van berberine is aangetoond in vele studies.(18,20) De werking van berberine op verstoring van de vetstofwisseling is vergelijkbaar met die van bergamotpolyfenolen, waarbij volgens het International Lipid Expert Panel bij berberine de nadruk ligt op het bevorderen van de LDL-cholesteroluitscheiding, terwijl de hoofdwerking van bergamotpolyfenolen het remmen van de cholesterolsynthese is.(15) Berberine bevordert de opname van cholesterol uit LDL- en HDL-deeltjes door de lever. Ook stimuleert berberine de omzetting van cholesterol in galzuren, de galuitscheiding en de uitscheiding van vrij cholesterol in gal.(15,21) Bovendien remt berberine de vorming van chylomicronen en verlaagt het de cholesterol(her)opname door enterocyten.(15,21,22) Net als BPF bevordert berberine het omgekeerde cholesteroltransport door HDL naar de lever.(22) De metabole ‘masterswitch’ AMPK wordt ook door berberine geactiveerd, met als resultaat minder cholesterol- en triglyceridensynthese in de lever en verhoging van de vetverbranding in spieren en vetweefsel.(15,21)

Tot slot beïnvloedt berberine het darmmicrobioom positief. Berberine bevordert de groei van gunstige bacteriën (symbionten) en remt de groei van ongunstige, potentieel ziekmakende bacteriën (pathobionten). Symbionten produceren korteketenvetzuren, welke gezondheidsbevorderende effecten hebben op de spijsvertering maar ook op de vetstofwisseling.(17,18,21)

Op basis van de doseringen van berberine die zijn gebruikt in klinische studies wordt geschat dat 500-1500 mg per dag effectief is bij dyslipidemie. Voor een optimaal effect van suppletie met berberine bij metabole aandoeningen met dyslipidemie is consequent gebruik gedurende minimaal drie maanden aan te bevelen. Berberine kan goed worden gecombineerd met andere lipidenverlagende stoffen zoals bergamotpolyfenolen, silymarin, curcumine en resveratrol. De combinatie met een statine is echter af te raden vanwege mogelijke cardiotoxiciteit. Combineren met andere reguliere medicijnen kan in de meeste gevallen wel; aanpassing van de dosis van het medicijn kan in verband met bestaande interacties echter nodig zijn.(16)

Het fenolzuur hydroxytyrosol is een van de belangrijkste gezondheidsbevorderende polyfenolen in olijven, olijfolie en olijfblad. Het is een zeer krachtige antioxidant en heeft daarnaast ontstekingsremmende, antitrombotische, anti-atherogene en anti-obese eigenschappen, ondersteunt de werking van endotheelcellen, en gaat hyperlipidemie, hyperglykemie en insulineresistentie tegen.(23) Al in een lage dosis (5 mg per dag) beschermt de antioxidatieve werking van hydroxytyrosol LDL-cholesterol tegen oxidatieve beschadiging.(6,7) Suppletie met hydroxytyrosol is zinvol bij de preventie en behandeling van dyslipidemie, atherosclerose, metabool syndroom, overgewicht/obesitas en diabetes type 2.(24)

Meer informatie over de toepassing en wetenschappelijke achtergronden van bergamotpolyfenolen, berberine en hydroxytyrosol vindt u in het uitgebreide overzichtsartikel ‘Effectieve fytotherapeutica bij dyslipidemie’.

LDL-oxidatie: proces waarbij het LDL-deeltje een vrij elektron afstaat aan een vrije radicaal, en daardoor zelf instabiel wordt.

Polyfenolen: maken deel uit van een grote groep natuurlijke plantenstoffen die bijdragen aan de overlevingskansen van planten. Ze vormen een afweermechanisme tegen natuurlijke vijanden. Voor de mens hebben polyfenolen uiteenlopende gezondheidseffecten.

1. Blesso CN et al. Dietary cholesterol, serum lipids, and heart disease: are eggs working for or against you? Nutrients. 2018;10:426.
2. McNamara DJ. Cholesterol. Sources, absorption, function and metabolism. In: Allen L et al (eds.). Encyclopedia of Human Nutrition (3rd ed.) (pp. 341-5). Elsevier; 2013.
3. Tsoupras A et al. Inflammation, not cholesterol, is a cause of chronic disease. Nutrients. 2018;10:604.
4. Lamiquiz-Moneo I et al. Effect of bergamot on lipid profile in humans: a systematic review. Crit Rev Food Sci Nutr. 2020;60:3133-43.
5. Feng X et al. Berberine in cardiovascular and metabolic diseases: from mechanisms to therapeutics. Theranostics. 2019;9:1923-51.
6. Covas MI et al. EUROLIVE Study Group. The effect of polyphenols in olive oil on heart disease risk factors: a randomized trial. Ann Intern Med. 2006;145:333-41.
7. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). Scientific opinion on the substantiation of health claims related to polyphenols in olive and protection of LDL particles from oxidative damage, maintenance of normal blood -cholesterol concentrations, maintenance of normal blood pressure, anti-inflammatory properties, contributes to the upper respiratory tract health, can help to maintain a normal function of gastrointestinal tract, and contributes to body defences against external agents pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/2006. EFSA Journal. 2011;9:2033.
8. Baron G et al. Analytical profile and antioxidant and anti-inflammatory activities of the enriched polyphenol fractions isolated from bergamot fruit and leave. Antioxidants. 2021;10:141.
9. Gliozzi M et al. Bergamot polyphenolic fraction enhances rosuvastatin-induced effect on LDL-cholesterol, LOX-1 expression and protein kinase B phosphorylation in patients with hyperlipidemia. Int J Cardiol. 2013;170:140-5.
10. Huang Y et al. Defining the cholesterol lowering mechanism of bergamot (Citrus bergamia) extract in HepG2 and Caco-2 cells. Nutrients. 2021;13:3156.
11. Walker R et al. The use of bergamot-derived polyphenol fraction in cardiometabolic risk prevention and its possible mechanisms of action. In: Polyphenols in human health and disease, Elsevier 2014;2:1087-105.
12. Musolino V et al. The effect of bergamot polyphenolic fraction on lipid transfer protein system and vascular oxidative stress in a rat model of hyperlipemia. Lipids Health Dis. 2019;18:115.
13. Wang D et al. Targeting foam cell formation in atherosclerosis: therapeutic potential of natural products. Pharmacol Rev. 2019;71:596-670.
14. Birjmohun RS et al. De rol van het ‘high-density’-lipoproteine(HDL)-partikel in de atherogenese en de mogelijkheden om de concentratie daarvan te verhogen. Ned Tijdschr Geneesk. 2006;150:2245-50.
15. Cicero AF et al. Lipid lowering nutraceuticals in clinical practice: position paper from an International Lipid Expert Panel. Arch Med Sci. 2017;13:965-1005.
16. Stichting Orthokennis. Berberine. Veelzijdig fytonutriënt met breed werkingsgebied. https://www.orthokennis.nl/artikelen/berberine
17. Feng X et al. Berberine in cardiovascular and metabolic diseases: from mechanisms to therapeutics. Theranostics. 2019;9:1923-51.
18. Kong WJ et al. Berberine in the treatment of metabolism-related chronic diseases: a drug cloud (dCloud) effect to target multifactorial disorders. Pharmacol Ther. 2020;209:107496. 
19. Ye Y et al. Efficacy and safety of berberine alone for several metabolic disorders: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Front Pharmacol. 2021;12:653887.
20. Lan J et al. Meta-analysis of the effect and safety of berberine in the treatment of type 2 diabetes mellitus, hyperlipemia and hypertension. J Ethnopharmacol. 2015;161:69-81.
21. Wang Y et al. Update on the benefits and mechanisms of action of the bioactive vegetal alkaloid berberine on lipid metabolism and homeostasis. Cholesterol. 2018;2018:7173920.
22. Ji X et al. Bioactive compounds from herbal medicines to manage dyslipidemia. Biomed Pharmacother. 2019;118:109338.
23. Karkovic Markovic A et al. Hydroxytyrosol, tyrosol and derivates and their potential effects on human health. Molecules. 2019;24:2001.
24. D'Angelo C et al. Wide biological role of hydroxytyrosol: possible therapeutic and preventive properties in cardiovascular diseases. Cells. 2020;9:1932.