Dyslipidemie

Bij dyslipidemie is sprake van afwijkende bloedlipidenspiegels door een verstoorde vetstofwisseling. Vaak is de bloedspiegel van het atherogene (atherosclerose bevorderende) LDL-cholesterol te hoog (hypercholesterolemie), de bloedspiegel van triglyceriden (hypertriglyceridemie) of beide (gemengde dyslipidemie). Bovendien kan het 'gezonde' HDL-cholesterol te laag zijn. Hypercholesterolemie (vooral in combinatie met een lage HDL-cholesterolspiegel) en in mindere mate hypertriglyceridemie bevorderen atherosclerose en verhogen de kans op hart- en vaatziekten.(1,2) Hypertriglyceridemie is ook geassocieerd met een grotere kans op metabool syndroom*/prediabetes, niet-alcoholische leververvetting en acute pancreatitis.(3-5) Voor de primaire en secundaire preventie van hart- en vaatziekten is het normaliseren van de bloedlipidenspiegels een belangrijk aandachtspunt. Een brede (leefstijl)aanpak, waarbij oorzaken van dyslipidemie worden opgespoord en indien mogelijk behandeld, is noodzakelijk. Anders is het slechts symptoombestrijding. Suppletie met berberine en bergamotpolyfenolen (extract uit Citrus bergamia) biedt ondersteuning bij het normaliseren van de bloedlipidenspiegels. Hydroxytyrosol (uit olijven) remt atherosclerose, ook in een bescheiden dosis, door de zeer sterke antioxidantactiviteit en het voorkomen van LDL-oxidatie.

De belangrijkste vetten die het bloed vervoert zijn cholesterol en triglyceriden. Het lichaam heeft beide vetten nodig voor een goede gezondheid. Cholesterol (zie figuur 1) is onder meer belangrijk voor de opbouw van celmembranen, de productie van vitamine D en steroïdhormonen (geslachtshormonen, bijnierhormonen, aldosteron) en de vorming van gal. Triglyceriden (zie figuur 2) zijn belangrijk voor de energieproductie in de lichaamscellen (vetzuuroxidatie), ze gaan (onderhuids) warmteverlies tegen en vormen een beschermende (viscerale) vetlaag rondom organen zoals de lever en nieren. Overtollige calorieën worden in de vorm van triglyceriden in met name vetweefsel opgeslagen voor later gebruik. Cholesterol en triglyceriden worden geproduceerd (endogene route) door de lever, het centrale orgaan van de vetstofwisseling, of zijn afkomstig uit voeding (exogene route). Cholesterol in het lichaam is grotendeels geproduceerd door de lever.

Figuur 1. Structuurformule cholesterol

Figuur 2. Structuurformule triglyceride (synoniem triacylglycerol of triacylglyceride), bestaande uit een glycerolester met 3 vetzuurmoleculen, in dit geval palmitinezuur (verzadigd vetzuur), oliezuur (enkelvoudig onverzadigd vetzuur) en alfalinoleenzuur (meervoudig onverzadigd vetzuur)

Cholesterol(esters) en triglyceriden zijn vetoplosbaar en worden daarom in het bloed vervoerd in de vorm van lipoproteïnen, bolletjes die bestaan uit vetten en eiwitten en in levercellen (hepatocyten) of darmcellen (enterocyten) worden gemaakt. Belangrijke lipoproteïnen zijn chylomicronen, VLDL (very-low-density lipoprotein), LDL (low-density lipoprotein) en HDL (high-density lipoprotein). Een lipoproteïne (zie figuur 3) bestaat uit een buitenste laag van fosfolipiden en vrij cholesterol en een kern van (vetoplosbare) triglyceriden en cholesterolesters. Apolipoproteïnen (ApoA, ApoB) in de buitenlaag verhogen de wateroplosbaarheid van lipoproteïnen en reguleren de activiteit van enzymen van de vetstofwisseling.(6) ApoA is geassocieerd met het atheroprotectieve lipoproteïne HDL, ApoB met atherogene lipoproteïnen: chylomicronen, chylomicron remnant, VLDL, IDL, LDL (zie figuur 4). De diverse typen lipoproteïnen verschillen van elkaar in grootte, samenstelling (verhouding triglyceriden/cholesterol, verhouding vetten/eiwitten) en functie.

Figuur 3. Structuur van een lipoproteïne

Chylomicronen zijn de grootste lipoproteïnen. Ze worden gevormd in enterocyten na de maaltijd en verschijnen via het lymfatische systeem in de bloedcirculatie (exogene route). Chylomicronen bevatten veel triglyceriden en een kleine hoeveelheid cholesterol uit voeding; ze geven vrije vetzuren (afgesplitst van triglyceriden door het enzym lipoproteïnelipase) af aan met name spieren en vetweefsel. Het resterende chylomicrondeeltje (chylomicron remnant) met cholesterol wordt door de lever opgenomen en verwerkt.

De lever produceert naar behoefte VLDL-deeltjes met cholesterol en triglyceriden (endogene route) en deponeert deze in het bloed. Onder meer de spieren gebruiken vrije vetzuren uit VLDL (en chylomicronen) als energiebron, vetweefsel neemt vrije vetzuren uit VLDL (en chylomicronen) op voor de vetopslag. Door daling van het triglyceridengehalte veranderen VLDL-deeltjes via IDL (intermediate-density lipoprotein) in cholesterolrijke LDL-deeltjes. LDL-deeltjes leveren cholesterol aan lichaamscellen of worden door de lever opgenomen na binding aan LDL-receptoren (LDLR). HDL-deeltjes zijn de kleinste lipoproteïnen en bevatten naar verhouding veel eiwitten. Ze worden voornamelijk gemaakt in de lever en darmen. HDL-deeltjes nemen overtollig cholesterol op uit lichaamscellen en vaatwand (macrofagen/foamcellen*) en vervoeren deze terug naar de lever (omgekeerd cholesteroltransport, reverse cholesterol transport).(6) De lever hergebruikt cholesterol of scheidt overtollig cholesterol uit via de gal (in de vorm van galzuren en neutrale sterolen). Een deel van de galzuren en cholesterol in het maagdarmkanaal komt na intestinale (her)opname opnieuw in de lever terecht (enterohepatische kringloop), de rest wordt uitgescheiden met de ontlasting. Verschillende (complexe) terugkoppelingsmechanismen zorgen voor de juiste vetbalans in het lichaam.

* Zie verklarende woordenlijst.

Figuur 4. Verhouding tussen TG (triglyceriden) en CE (cholesterolesters) in (atherogene) ApoB-lipoproteïnen

Primaire dyslipidemie betreft erfelijke vormen van dyslipidemie zoals familiaire hypercholesterolemie (sterk verhoogde LDL-cholesterolspiegel). Bij secundaire dyslipidemie spelen andere factoren een rol (9,10):

• Een ongezonde eet- en leefstijl: te veel eten, junkfood, overmatig alcoholgebruik, inactiviteit en/of roken;
• Aandoeningen zoals (ongecontroleerde) diabetes mellitus, metabool syndroom, (centrale) obesitas, (onbehandelde) hypothyroïdie, PCOS (polycysteus-ovariumsyndroom), chronische nierziekte, leverziekten (waaronder niet-alcoholische leververvetting), SLE (systemische lupus erythematodes), reumatoïde artritis en anorexia nervosa;
• Langdurig gebruik van medicijnen waaronder thiazidediuretica, bètablokkers, retinoïden, atypische antipsychotica, hormonen (androgenen, oestrogenen, progesteron), hiv-medicatie, corticosteroïden, ciclosporine, tamoxifen en tacrolimus. 

De twee vormen van dyslipidemie kunnen gecombineerd voorkomen. Een ongezonde eet- en leefstijl en daarmee samenhangende metabole aandoeningen (obesitas, metabool syndroom, diabetes type 2) zijn de belangrijkste aanjagers van secundaire dyslipidemie.(9,10) Een brede aanpak van dyslipidemie, gericht op onderliggende oorzaken, is nodig. Suppletie met fytonutriënten zoals berberine, bergamotpolyfenolen en hydroxytyrosol is een extra steun in de rug.

De vrucht van de bergamotboom (Citrus aurantium ssp. bergamia/Citrus bergamia Risso et Poiteau, Rutaceae familie) heeft vergeleken met andere citrusvruchten een uitzonderlijk hoog gehalte gezondheidsbevorderende polyfenolen met een unieke samenstelling.(11-13) De bergamotvrucht wordt vrijwel uitsluitend geteeld langs de zuidelijke kust van de Zuid-Italiaanse regio Calabrië. Bergamotsap staat bij de lokale bevolking van Calabrië bekend als remedie tegen dichtslibbende slagaders en hartproblemen.(13) Na de oogst kan de hele vrucht worden benut. De groengeel gekleurde schil (flavedo) wordt van oudsher gebruikt voor de productie van kostbare essentiële olie. Uit de rest van de vrucht, het scherpzure, bittere sap en de albedo (witte substantie onder de schil) worden bergamotpolyfenolen (BPF, Bergamot Polyfenol Fractie) gewonnen.

De laatste 15 jaar is de bloedlipidenregulerende werking van BPF uitvoerig onderzocht en aangetoond.(15,27) Naast het corrigeren van een atherogeen lipidenprofiel remt BPF atherosclerose mede door het tegengaan van LDL-oxidatie, oxidatieve stress, ontsteking, insulineresistentie, hyperglykemie, hypertensie en overgewicht, en het verbeteren van de endotheelfunctie.(11-19) Ook gaat BPF niet-alcoholische leververvetting door metabool syndroom tegen.(20) BPF is daarom uitermate geschikt voor de behandeling van dyslipidemie bij mensen met overgewicht/obesitas, metabool syndroom en diabetes type 2.(12) BPF is een veilig alternatief voor mensen die negatieve bijwerkingen ondervinden van statines.(14-16) In diverse preklinische studies is aangetoond dat bergamotpolyfenolen veroudering en verouderingsziekten zoals hart- en vaatziekten en kanker tegengaan.(19,21-23)

Inhoudsstoffen
BPF bestaat hoofdzakelijk uit flavanonen (flavanonglycosides) zoals naringine, neohesperidine, neoeriocitrine, HMG-neoeriocitrine, brutieridine, melitidine, bergamjuicine en poncirine. Daarnaast bevat BPF flavonen (flavonglycosides) zoals rhoifoline, neodiosmine, vicenine-2 en apigenine-, diosmetine- en luteolineglycosides, en een kleine hoeveelheid fenolzuren.(11-14,18,24-26) Brutieridine, melitidine en HMG-neoeriocitrine, die uitsluitend voorkomen in de bergamotvrucht, worden HMG-flavonoïden genoemd omdat ze een 3-hydroxy-3-methylglutaryldeel (HMG) bezitten. Aanvankelijk dachten onderzoekers dat HMG-flavonoïden op dezelfde wijze als statines de cholesterolsynthese in de lever verlagen, namelijk door directe remming van het enzym HMG-CoA-reductase.(13,14,25,27,28) Het huidige standpunt is dat BPF andere werkingsmechanismen heeft dan statines.(29) 

Preklinische studies
In dierstudies, die model staan voor voedingsgeïnduceerde hyperlipidemie, is aangetoond dat bergamotsap hypolipidemische effecten heeft en zorgde voor significante afname van de totaal- en LDL-cholesterolspiegel en triglyceridenspiegel en toename van de HDL-cholesterolspiegel.(27,30) Dit ging gepaard met verhoging van de fecale uitscheiding van cholesterol in de vorm van galzuren en neutrale sterolen. In een van de dierstudies bleek uit histopathologisch onderzoek van de lever dat bergamotsap het leverparenchym beschermt tegen vervetting (steatose) en ontsteking.(27) In een andere dierstudie beschermde bergamotsap tegen (histologisch aangetoonde) nierschade door voedingsgeïnduceerde hyperlipidemie.(30) De plasmaspiegel van creatinine, biomarker voor de nierfunctie, nam niet toe in de bergamotgroep, in tegenstelling tot de controlegroep. In nierhomogenaten van de hyperlipidemische proefdieren was het gehalte van MDA (malondialdehyde), biomarker voor oxidatieve stress, significant lager na suppletie met bergamotsap.(30)

Na dierstudies met bergamotsap is bij proefdieren met voedingsgeïnduceerde hyperlipidemie aangetoond dat BPF (10 of 20 mg/kg/dag) eveneens sterke hypolipidemische effecten heeft en de fecale uitscheiding van cholesterol verhoogt.(13,14) Uit verschillende acute (5000 mg/kg) en subchronische (50, 200, 1000 mg/kg) toxiciteitsstudies is gebleken dat BPF geen schadelijke effecten heeft.(14)

In een recente dierstudie (model voor voedingsgeïnduceerde hyperlipidemie) is BPF (10 mg/kg/dag gedurende 30 dagen) vergeleken met rode gist rijst (1 of 3 mg/kg/dag gedurende 30 dagen).(31) BPF remde voedingsgeïnduceerde stijging van de LDL- en triglyceridenspiegels significant en verhoogde de HDL-cholesterolspiegel. Dit ging gepaard met significante afname van de serumspiegels van MDA (malondialdehyde) en glutathionperoxidase, biomarkers voor oxidatieve stress. Suppletie met rode gist rijst leidde tot significante daling van de LDL- en totaalcholesterolspiegel, maar had minder invloed op de spiegels van triglyceriden, HDL-cholesterol, MDA en glutathionperoxidase. In deze dierstudie presteerde BPF beter dan rode gist rijst bij het tegengaan van dyslipidemie en oxidatieve stress.(31)

Klinische studies
In 2020 is de eerste systematische review gepubliceerd van humane studies naar het effect van bergamotpolyfenolen op het bloedlipidenprofiel.(15) De onderzoekers selecteerden en beschreven 12 klinische studies, 10 interventiestudies en 2 observationele studies (duur 1-6 maanden) met in totaal 870 deelnemers (leeftijd 27-77 jaar). De studiepopulaties verschilden sterk: mensen met overgewicht/obesitas en andere cardiovasculaire risicofactoren (32), overgewicht/obesitas en metabool syndroom (33), gemengde dyslipidemie (14,34,35,41), geïsoleerde hypercholesterolemie (36), metabool syndroom en niet-alcoholische leververvetting (20), ischemische hartziekte (37), mensen die antipsychotica gebruikten (38,39), en vrouwen met borstkanker die aromataseremmers zoals tamoxifen gebruikten (40). In 6 studies werden bergamotpolyfenolen gecombineerd met andere (voedings)stoffen, waaronder fytosterolen, berberine, B-vitamines, artisjok en vitamine C.(32,33,35,37,40,41) In deze studies is de (afzonderlijke) effectiviteit van bergamotpolyfenolen moeilijk vast te stellen. In de overige 6 studies, die hieronder kort worden besproken, kregen de proefpersonen alleen BPF, hetgeen het bloedlipidenprofiel al significant verbeterde.(14,20,34,36,38,39) De dosis BPF varieerde van 150 mg/dag (36) tot 1500 mg/dag (13).

In een placebogecontroleerde studie met 237 proefpersonen met geïsoleerde hypercholesterolemie, gemengde hyperlipidemie of metabool syndroom met dyslipidemie had suppletie met BPF het beoogde effect op de bloedlipidenspiegels.(14,16) De meeste proefpersonen namen gedurende 3 maanden BPF in (500 of 1000 mg/dag) of een placebo. Vergeleken met placebo leidde suppletie met 500 of 1000 mg BPF per dag tot significante afname van de LDL-spiegel (respectievelijk -24,1% en -36,0%), totaalcholesterolspiegel (-21,8% en -29,4%) en triglyceridenspiegel (-30,5% en -39,5%), terwijl de HDL-spiegel steeg met gemiddeld 22,3% (500 mg BPF/dag) en 39,0% (1000 mg BPF/dag). Ruim dertig personen met dyslipidemie waren een paar maanden voorafgaande aan de studie gestopt met het gebruik van statines omdat ze last van bijwerkingen hadden gekregen.(14,16) Alleen deze groep nam gedurende 2 maanden 1500 mg BPF per dag in. BPF-suppletie resulteerde in sterke afname van de LDL-spiegel (-27,6%) en totaalcholesterolspiegel (-25,0%) en stijging van de HDL-spiegel (+23,8%), zonder negatieve bijwerkingen.(14,16) Bij proefpersonen met metabool syndroom/prediabetes en dyslipidemie daalde de bloedglucosespiegel met gemiddeld 18,9% (500 mg groep) en 22,4% (1000 mg groep).(14)

Het lipidenprofiel (triglyceridenrijk VLDL, totaalcholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden, HDL) verbeterde ook significant bij 107 proefpersonen met metabool syndroom en niet-alcoholische leververvetting, die 120 dagen BPF (tweemaal daags 650 mg) innamen.(20) De nuchtere bloedglucosespiegel en spiegels van ontstekingsmarkers (TNF-alfa, CRP) daalden significant en de leverfunctie verbeterde door afname van leververvetting. Opvallend was dat BPF zorgde voor een betere vetverdeling over de verschillende lipoproteïnen. Zo nam onder meer het aantal zeer atherogene (small dense) sdLDL-deeltjes af en het aantal anti-atherogene grote HDL-deeltjes toe. De resultaten suggereren dat BPF de kans op versnelde atherosclerose bij mensen met metabool syndroom verlaagt.(20)

Suppletie met BPF (500 of 1000 mg/dag gedurende 30 of 60 dagen) had in twee pilotstudies geen significante invloed op de bloedlipidenspiegels van proefpersonen met dyslipidemie door het gebruik van atypische antipsychotica zoals clozapine, olanzapine en risperidon.(38,39)

In een humane studie met 77 mensen met gemengde dyslipidemie was het effect van suppletie met BPF (1000 mg/dag) op de totaalcholesterolspiegel (-31,3%), LDL-spiegel (-40,8%) en triglyceridenspiegel (-30,7%) even groot als van rosuvastatine in een dosis van 10 mg per dag.(34) De combinatie van BPF (1000 mg/dag) en rosuvastatine (10 mg/dag) was even effectief in het verbeteren van het lipidenprofiel als rosuvastatine in een dosis van 20 mg per dag. De studieduur was 30 dagen.(34) In een prospectieve studie met 80 personen (gemiddeld 55 jaar) met hypercholesterolemie (LDL-spiegel 4,1-4,9 mmol/l) leidde suppletie met bergamotextract (550-600 mg met 150 mg polyfenolen per dag gedurende 6 maanden) tot significante afname van de totaalcholesterolspiegel (-13,2%, van gemiddeld 6,6 naar 5,8 mmol/l), LDL-spiegel (-18,2%, van 4,6 naar 3,7 mmol/l) en triglyceridenspiegel (-16,5%, van 1,8 naar 1,5 mmol/l) en stijging van de HDL-spiegel (van 1,3 naar 1,4 mmol/l).(36) Tevens daalde het percentage zeer atherogene sdLDL-deeltjes sterk en nam de intima-mediadikte van de halsslagader (cIMT, carotid intima-media thickness), maat voor subklinische atherosclerose, significant af van 1,2 naar 0,9 mm. Het is de eerste humane studie die aantoont dat BPF atherosclerose remt. Meer (placebogecontroleerd) onderzoek is nodig.(36)

De conclusie van de systematische review uit 2020 is onder meer dat bergamotpolyfenolen een significant, dosisafhankelijk effect hebben bij dyslipidemie en geschikt zijn voor mensen met een statine-intolerantie.(15) BPF werkt naar verwachting net zo goed bij dyslipidemie als bijvoorbeeld berberine, rode gist rijst of fytosterolen. BPF kan desgewenst met deze of andere (planten)stoffen worden gecombineerd voor een additief of synergetisch effect.(15,42) Dagelijkse inname van BPF is veilig in een dosis tot 1500 mg per dag.(42)

Werkingsmechanismen
Bergamotpolyfenolen reguleren verstoring van de vetstofwisseling met dyslipidemie op verschillende manieren (pleiotrope werking).

1. BPF verlaagt de cholesterol- en triglyceridensynthese en verhoogt de vetzuuroxidatie. Polyfenolen uit bergamot (onder meer naringin en neohesperidin) verlagen de synthese van cholesterol en triglyceriden in de lever door activering van AMPK (adenosine monophosphate-activated protein kinase), een enzym dat een centrale rol speelt in de cellulaire energiehomeostase.(13,29) HMG-CoA-reductase (3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-reductase) is het snelheidsbeperkende enzym in de cholesterolsynthese. HMG-flavonoïden in bergamot remmen het enzym HMG-CoA-reductase waarschijnlijk niet rechtstreeks, zoals statines. AMPK-activering leidt daarentegen tot afname van de genexpressie van HMG-CoA-reductase en daarmee tot afname van de cholesterolsynthese. Er zijn vooralsnog geen aanwijzingen dat de cholesterolsynthese dusdanig daalt dat de synthese van co-enzym Q10 in het gedrang komt. Daarnaast leidt AMPK-activering tot neerregulatie van het enzym ACC1 (acetyl-CoA carboxylase 1), een snelheidsbeperkend enzym in de vetzuursynthese, en neerregulatie van ACC2 waardoor de vetzuuroxidatie (bèta-oxidatie) toeneemt.(13,29) AMPK speelt een centrale rol in de vet- en glucosestofwisseling in onder meer de lever en dysregulatie van AMPK is geassocieerd met leververvetting en leverdysfunctie bij mensen met hyperlipidemie.(43) Activering van AMPK verbetert tevens de glucosehomeostase, bloeddruk en insulinegevoeligheid, stimuleert de vetverbranding (in onder meer spierweefsel en vetweefsel) en remt de aanwas van vetweefsel bij metabole aandoeningen.(13,42,44)

2. BPF verlaagt de intestinale cholesterolopname. BPF remt de (over)activiteit van het enzym ACAT* (acyl-coenzyme-A cholesterolacyltransferase), dat cholesterol uit voeding omzet in cholesterolesters, nodig voor de vorming van chylomicronen; BPF remt tevens de intestinale opname van chylomicronen.(15,42) Door neerregulatie van het enzym pCEH (pancreatic cholesteryl ester hydrolase/cholesterol esterase) dat met de gal wordt uitgescheiden, wordt minder cholesterol uit voeding vrijgemaakt voor opname, minder cholesterol in micellen (voorlopers van chylomicronen) ingebouwd en minder vrij cholesterol door enterocyten opgenomen.(15,31,43,45,46) Onder meer brutieridin in BPF zorgt voor significante (dosisafhankelijke) verlaging van de cholesterol(her)opname door enterocyten door remming van de activiteit of expressie van het cholesterol-transporteiwit NPC1L1 (Niemann-Pick C1 Like 1).(29) Neerregulatie van ACAT, pCEH en NPC1L1 door bergamotpolyfenolen leidt tot significante afname van de (her)opname van cholesterol door enterocyten en toename van de fecale uitscheiding van cholesterol.

* Zie verklarende woordenlijst

 3. BPF reguleert de activiteit van lipide-overdrachtseiwitten en bevordert het omgekeerde cholesteroltransport. Onderzoekers hebben in een diermodel voor hyperlipidemie vastgesteld dat BPF dysregulatie van lipide-overdrachtseiwitten (LTP, lipid transfer proteins) tegengaat waardoor de lipidenstofwisseling verbetert en versnelde atherosclerose afneemt.(43) Ook remt BPF oxidatieve stress en LDL-oxidatie. Lipide-overdrachtseiwitten faciliteren het transport van cholesterol langs celmembranen en de uitwisseling van cholesterol tussen verschillende soorten lipoproteïnen voor de juiste weefseldistributie en cholesterolbalans. Dysregulatie van lipide-overdrachtseiwitten is geassocieerd met dyslipidemie, leverdysfunctie, afwijkende lipoproteïnen zoals atherogene sdLDL-deeltjes en metabole en cardiovasculaire aandoeningen.(43) BPF reguleert de lipide-overdrachtseiwitten ACAT (acyl-coenzyme-A cholesterolacyltransferase), LCAT (lecithine-cholesterolacyltransferase) en CETP (cholesterolester-transferproteïne).(43)

ACAT, onder meer betrokken bij de intestinale cholesterolopname zoals eerder beschreven, speelt een belangrijke rol in de cellulaire cholesterolhomeostase in verschillende weefsels waaronder de lever. Remming van de (over)activiteit van ACAT leidt tot afname van de cholesterolplasmaspiegel door afname van de cholesterolabsorptie, afname van de vorming en secretie van ApoB-lipoproteïnen zoals VLDL, daling van de cholesterolsynthese in de lever en verhoging van het omgekeerde cholesteroltransport door HDL.(46-48) ACAT-inhibitie remt de transformatie van macrofagen in foamcellen (schuimcellen) in de vaatwand, een cruciale stap in de ontwikkeling van atherosclerotische plaques. ACAT-inhibitie in de lever verlaagt het cholesterolgehalte in de lever en verhoogt in sterke mate de activiteit van CYP7A1 (cholesterol 7α-hydroxylase) en CYP7B1 (oxysterol 7α-hydroxylase) en CYP27A1 (cholesterol 27-hydroxylase), enzymen die cholesterol omzetten in galzuren, zodat meer cholesterol met de gal het lichaam verlaat.

LCAT en CETP zijn betrokken bij de aanmaak en remodellering van HDL-cholesterol.(49) LCAT, dat vrij cholesterol omzet in cholesterolesters, wordt vooral in de lever gesynthetiseerd en is aanwezig in lipoproteïnen, met name HDL-deeltjes. Het enzym zorgt voor de rijping van (pre-)HDL-deeltjes en speelt een belangrijke rol bij het omgekeerde cholesteroltransport. Hierbij nemen HDL-deeltjes het teveel aan cholesterol uit perifere weefsels en bloedvaten (uit cholesterolrijke macrofagen en foamcellen in atherosclerotische plaques) op voor transport naar de lever.(6) Afname van cholesterolaccumulatie in macrofagen/foamcellen is sterk geassocieerd met afname van cIMT (carotid intima-media thickness) en coronaire hartziekte.(50) Verhoging van de expressie van LCAT door BPF leidt tot verhoging van de HDL-spiegel en voorkomt bij proefdieren met hyperlipidemie LDL-oxidatie en (voedingsgeïnduceerde) atherosclerose.(43,49,51)

CETP zorgt voor uitwisseling van triglyceriden en cholesterolesters tussen VLDL of LDL en HDL. Dysfunctie van CETP is geassocieerd met hypercholesterolemie (HDL voorziet LDL en VLDL van cholesterol in plaats van cholesterol aan de lever af te geven).(43) Remming van de CETP-activiteit door BPF leidt tot stijging van de HDL-spiegel en afname van hypercholesterolemie en atherosclerose.(43,49)

HDL-cholesterol beschermt tegen atherosclerose door overtollig cholesterol uit de cellen naar de lever te brengen, maar ook door antioxidatieve, ontstekingsremmende en anti-trombotische effecten.(49) Het HDL-geassocieerde antioxidantenzym paraoxonase 1 (PON1) beschermt LDL-deeltjes tegen oxidatie; bergamotpolyfenolen verhogen de activiteit van PON1.(43) Een hoge HDL-spiegel beschermt vooral tegen hart- en vaatziekten als de HDL-deeltjes goed functioneren. BPF ondersteunt dit.(43)

4. BPF verhoogt de cholesterolafbraak en -uitscheiding met gal. BPF verlaagt de cholesterolspiegel mede door de afbraak van cholesterol en de vorming van galzuren in de lever te stimuleren en de uitscheiding van gal te bevorderen, mede door inhibitie van het enzym ACAT (zie punt 3).(42) Hyperlipidemie, ontsteking en oxidatieve stress gaan gepaard met verhoging van de spiegel van PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9), dat zorgt voor afbraak van LDL-receptoren (LDLR) in de lever, waardoor minder (LDL-)cholesterol uit de bloedcirculatie wordt weggevangen door de lever en minder cholesterol wordt afgebroken en uitgescheiden met de gal.(31) Naringin in BPF zorgt voor neerregulatie van PCSK9, waardoor de cholesterolstofwisseling verbetert.(14,31,43) Opmerkelijk is dat statines de spiegel van PCSK9 juist verhogen.(31)

Berberine (benzyltetrahydroxyquinoline) is een van de belangrijkste inhoudsstoffen in medicinale planten zoals Berberis (B. vulgaris, B. aristata), Hydrastis (H. canadensis) en Chelidonium (C. majus). Het is als voedingssupplement verkrijgbaar in de vorm van berberine(hydro)chloride of berberinesulfaat. Berberine en berberinemetabolieten (waaronder berberrubine, jatrorrhizine en columbamine) hebben onder meer antidiabetische, antimicrobiële, leverbeschermende, bloedlipidenverlagende, antioxidatieve, ontstekingsremmende, atheroscleroseremmende, hartbeschermende, bloeddrukverlagende, bloedglucoseverlagende, anti-obese en immunomodulerende effecten (zie voor meer informatie het uitgebreide overzichtsartikel over berberine).(52-56)  

Berberine kan uitstekend worden ingezet bij dyslipidemie en metabole aandoeningen (obesitas, metabool syndroom, niet-alcoholische leververvetting, diabetes type 2), die gepaard gaan met dyslipidemie, waarbij niet alleen dyslipidemie maar ook belangrijke achterliggende oorzaken van dyslipidemie en (versnelde) atherosclerose worden aangepakt.(42,53,54,57-61) Berberine beschermt tegen hart- en vaatziekten door beïnvloeding van dyslipidemie en metabole aandoeningen maar ook door een directe werkzaamheid tegen onder meer atherosclerose, hypertensie, hartritmestoornissen en trombose.(53,55-57,62,63)

Berberine is veilig voor de behandeling van dyslipidemie bij leveraandoeningen (zoals hepatitis B, hepatitis C en cirrose) en statine-intolerantie.(57,60,61,64,65) De effectieve dosis bedraagt naar schatting 500-1500 mg per dag.(42) Het maximale effect van berberinesuppletie (in een bepaalde dosis) op de bloedlipidenspiegels is na ongeveer een maand bereikt.(60) Bij metabole aandoeningen met dyslipidemie is een behandelduur van minimaal 3 maanden aan te bevelen.(58)

Mede door de heterogeniteit van de humane studies (verschillen in onderzoekspopulatie, berberinedosis, studieduur, uitgangswaarden van bloedlipiden) is een duidelijke dosis-responsrelatie van berberine bij dyslipidemie nog niet vastgesteld.(66) Daarbij leidt een bepaalde dosis berberine tot een sterkere daling van de LDL- en triglyceridenspiegels als de uitgangswaarden hoger zijn.(60) Berberine kan goed worden gecombineerd met andere lipidenverlagende voedingsstoffen zoals rode gist rijst, bergamotextract, silymarin, resveratrol, curcumine of policosanol.(42,67-69) De combinatie van berberine en een statine is echter af te raden vanwege mogelijke cardiotoxiciteit.(70)

Preklinische en klinische studies
Dat berberine dyslipidemie tegengaat, is aangetoond in vele preklinische studies en meerdere gerandomiseerde klinische studies en meta-analyses.(42,54,57,58,60,61,66,71-75) Aan klinische studies namen mensen deel met alleen hyperlipidemie of hyperlipidemie in combinatie met diabetes type 2, metabool syndroom, PCOS, obesitas, borstkanker (hormoontherapie) en/of hart- en vaatziekten. De gebruikte doseringen varieerden van 200 mg tot driemaal 1500 mg per dag. 

Klinische studies met meer dan 2000 proefpersonen met hyperlipidemie toonden aan dat berberinesuppletie (600-1500 mg/dag gedurende 1-24 maanden) de totaalcholesterolspiegel verlaagde met 13-31%, de LDL-cholesterolspiegel met 10-25% en de triglyceridenspiegel met 20-35%. In een aantal studies steeg de HDL-cholesterolspiegel.(57) Een meta-analyse van 27 klinische studies met 2569 deelnemers liet zien dat berberinesuppletie leidde tot daling van de LDL-spiegel met gemiddeld 0,65 mmol/l (25,1 mg/dl) en daling van de triglyceridenspiegel met gemiddeld 0,39 mol/l (34,5 mg/dl), terwijl de HDL-spiegel steeg met gemiddeld 0,07 mmol/l (2,71 mg/dl).(54) In een recente systematische review en meta-analyse van 11 klinische studies (studieduur 1 maand tot 2 jaar) met 1386 proefpersonen met dyslipidemie is het bloedlipidenverlagende effect van berberine (300-1000 mg/dag) vergeleken met placebo of simvastatine (20 mg/dag); 5 studies vergeleken het effect van de combinatie van berberine en simvastatine met simvastatine.(71) Berberine zorgde, vergeleken met placebo, voor significante verlaging van de totaalcholesterol- en LDL-cholesterolspiegel en triglyceridenspiegel en stijging van de HDL-cholesterolspiegel. Berberine was even effectief als simvastatine in het verlagen van totaal cholesterol en LDL-cholesterol en in het verhogen van HDL-cholesterol, en was effectiever in het verlagen van de triglyceridenspiegel. Suppletie met berberine naast simvastatine had geen meerwaarde, behalve dat de triglyceridenspiegel sterker daalde.(71) Daarbij staat de veiligheid van deze combinatie inmiddels ter discussie.(70) Een ander overzichtsartikel concludeerde dat berberinesuppletie (600-1500 mg/dag) leidde tot afname van de triglyceridenspiegel met 27-61%.(6) De triglyceridenspiegel daalde sterker dan gemiddeld bij mensen met diabetes type 2 of metabool syndroom.

Werkingsmechanismen
Berberine verbetert verstoring van de lipidenstofwisseling en dyslipidemie op vergelijkbare wijze als bergamotpolyfenolen. Er zijn vermoedelijk accentverschillen. Volgens het International Lipid Expert Panel is de hoofdwerking van bergamotpolyfenolen het remmen van de cholesterolsynthese in de lever en die van berberine het bevorderen van de LDL-cholesteroluitscheiding door verhoging van LDL-receptoren in de lever.(42)

1. Berberine bevordert de opname door de lever van cholesterol uit LDL- en HDL-deeltjes, en de cholesterolafbraak en -uit-scheiding met de gal. Berberine verlaagt de genexpressie van het enzym PCSK9, dat LDL-receptoren afbreekt, en verhoogt de genexpressie van LDL-receptoren in de lever, waardoor meer LDL-cholesterol door de lever uit het bloed wordt onttrokken.(42,60,67,76,77) Berberine stimuleert bovendien de afbraak van cholesterol in galzuren, mede door activering van de enzymen cholesterol 7α-hydroxylase en cholesterol 27-hydroxylase, de vorming en uitscheiding van gal en de uitscheiding van vrij cholesterol in gal.(42,60)

Recente studies stelden vast dat berberine, net als bergamotpolyfenolen, het omgekeerde cholesteroltransport door HDL-deeltjes stimuleert.(55,78) Berberine gaat de vorming van foamcellen tegen - en daarmee (beginnende) atherosclerose in de vaatwand - door de opname van (geoxideerd) cholesterol door macrofagen te remmen en de cholesterolefflux in macrofagen te stimuleren (omgekeerd cholesteroltransport).(55,62,78)

2. Berberine verlaagt de intestinale cholesterol(her)opname. Berberine remt de vorming van chylomicronen (door remming en neerregulatie van het enzym ACAT) en verlaagt de cholesterol(her)opname door enterocyten en passage van cholesterol langs tight junctions.(42,60,68,78)

3. Berberine verlaagt de cholesterol- en triglyceridensynthese en verhoogt de vetzuuroxidatie. Berberine (met name de metaboliet thalifendine) activeert net als bergamotpolyfenolen het enzym AMPK (de metabole masterswitch) in levercellen, waardoor minder vetten (cholesterol, vetzuren, triglyceriden) worden aangemaakt en meer vetten worden afgebroken.(42,60,79-82) De AMPK-activiteit kan onder meer verlaagd zijn door een zittende leefstijl en een hoge calorie-inname.(83) Ook zijn er aanwijzingen dat berberine de cholesterol- en triglyceridenspiegel verlaagt door verhoging van de genexpressie van TRIB1* (Tribbles homolog 1) in hepatocyten, waardoor de lipogenese afneemt en vetzuuroxidatie toeneemt (preklinische studies).(84,85) Verhoging van de expressie van TRIB1 in macrofagen stimuleert de cholesterolefflux en remt de vorming van foamcellen.(86) Tevens is TRIB1 geassocieerd met de differentiatie van macrofagen in de richting van ontstekingsremmende M2-macrofagen; ontstekingsbevorderende M1-macrofagen bevorderen atherosclerose.(87)

4. Berberine verbetert de samenstelling van het intestinale microbioom. Berberinesuppletie gaat intestinale dysbiose tegen en bevordert de toename van darmsymbionten die korteketenvetzuren produceren.(53,57) Korteketenvetzuren hebben, mede door activering van AMPK, een gunstige invloed op de vetstofwisseling waardoor de vetzuuroxidatie in lever, spieren en vetweefsel toeneemt, lipogenese afneemt en de triglyceridenspiegel daalt.(53,57,60,88) Door verbetering van het (obesogene) darmmicrobioom bij (abdominale) obesitas kan berberine de calorie-inname en de-novo-lipogenese verlagen.(53,57,60,89)

Het fenolzuur hydroxytyrosol (zie figuur 5) is een van de belangrijkste gezondheidsbevorderende polyfenolen in olijven, olijfolie en olijfblad, afkomstig van de olijfboom (Olea europaea L.). De voorloperstof oleuropeïne, die verantwoordelijk is voor de bittere smaak van olijven, wordt gedurende het rijpingsproces van olijven voor een belangrijk deel omgezet in hydroxytyrosol. Hydroxytyrosol is een uitzonderlijk krachtige antioxidant.(90) Daarnaast heeft hydroxytyrosol (en metabolieten) onder meer ontstekingsremmende, anti-trombotische, anti-atherogene en anti-obese activiteit, en gaat het endotheeldysfunctie* tegen, evenals hyperlipidemie, hyperglykemie en insulineresistentie.(90-99) In een humane placebogecontroleerde studie namen 46 mannen van middelbare leeftijd met overgewicht (een BMI* van gemiddeld 28) gedurende 12 weken olijfpolyfenolen in (51,1 mg oleuropeïne en 9,7 mg hydroxytyrosol per dag) of placebo. Suppletie met olijfpolyfenolen leidde tot significante verbetering van de insulinegevoeligheid en secretiecapaciteit van insulineproducerende β-cellen in de pancreas waardoor de kans op metabool syndroom daalde.(92) Inname van 15 mg hydroxytyrosol per dag gedurende 3 weken door gezonde proefpersonen leidde tot significante afname van het lichaamsgewicht en vetpercentage, significante verhoging van de antioxidantcapaciteit, sterk significante daling van MDA (malondialdehyde, biomarker voor oxidatieve stress) en afname van de expressie van genen gerelateerd aan ontsteking en oxidatieve stress.(100)

Suppletie met hydroxytyrosol (en verwante polyfenolen, het zogeheten oleuropeïne-complex) is onder meer zinvol bij de preventie en behandeling van dyslipidemie, atherosclerose, metabool syndroom, overgewicht/obesitas en diabetes type 2.(91,92,94-97)

Figuur 5. Structuurformule hydroxytyrosol (3,4-dihydroxyfenylethanol)

In preklinische en klinische studies is aangetoond dat hyperlipidemie leidt tot toename van oxidatieve stress en lipidenperoxidatie, waaronder oxidatie van lipoproteïnen zoals LDL.(90) Dit verstoort de vetstofwisseling verder en geoxideerde LDL-deeltjes, samen met een toegenomen ontstekingsactiviteit, bevorderen atherosclerose in onder meer kransvaten en halsslagaders.(101,102)   

Hydroxytyrosol (en bijbehorend oleuropeïne-complex) uit olijven, olijfolie en olijfblad heeft al in een lage dosis (5 mg per dag) een zeer krachtige antioxidantactiviteit, waarbij bloedlipiden in onder meer LDL-deeltjes worden beschermd tegen oxidatieve beschadiging. Een oorzaak-gevolgrelatie is aangetoond tussen de consumptie van olijfpolyfenolen (gestandaardiseerd op hydroxytyrosol en oleuropeïne-complex) en bescherming tegen LDL-oxidatie.(93,103) Dit is beschreven in een rapport van de EFSA (European Food Safety Authority) Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA).(93) Suppletie met olijfpolyfenolen (met een hoog percentage hydroxytyrosol) leidde in verschillende humane studies tot significante, dosisafhankelijke afname van LDL-oxidatie.(93,103-107) De olijfpolyfenolen worden na intestinale absorptie ingebouwd in lipoproteïnen.

ACAT: acyl-coenzyme-A cholesterolacyltransferase, een membraangebonden eiwit dat een rol speelt in de intracellulaire cholesterolhomeostase en daarnaast betrokken is bij de vorming van lipoproteïnen in lever en dunne darm. Verlaging van de activiteit van ACAT is geassocieerd met verbetering van hyperlipidemie en remming van atherosclerose.

BMI: body mass index of queteletindex (gewicht in kg, gedeeld door de lichaamslengte in meters in het kwadraat).

Endotheeldysfunctie: endotheelcellen registreren fysische en chemische veranderingen in de bloedcirculatie en reageren hierop met aanpassingen van hun vorm en met de productie van fysiologisch werkzame stoffen. De (lokale) homeostase wordt in balans gehouden door precieze regulering van stoffen die onder meer invloed hebben op bloedtoevoer (vaatvernauwing/vaatverwijding), bloedstolling, lokale ontstekingen en oxidatieve processen. Een verstoorde functie van endotheelcellen (endotheeldysfunctie) bevordert onder meer atherosclerose en hypertensie.

Foamcellen: schuimcellen, met cholesterol overladen macrofagen in atherosclerotische plaques.

Metabool syndroom: metabool sydroom is een cluster van risicofactoren voor diabetes type 2 en hart- en vaatziekten, waaronder (abdominale) obesitas, atherogene dyslipidemie, glucose-intolerantie, insulineresistentie, hypertensie en endotheeldysfunctie. Inmiddels heeft 36% van de Nederlandse mannen en 24% van de Nederlandse vrouwen tussen 45 en 65 jaar metabool syndroom.

TRIB1: Tribbles homolog 1 of tribbles-like protein 1 is een 'scaffolding protein' (steigereiwit), een eiwit dat een cruciale rol speelt bij de cellulaire signaaloverdracht door twee of meer interacterende eiwitten in een relatief stabiele configuratie bijeen te brengen.

1. Arca M et al. Association of hypertriglyceridemia with all-cause mortality and atherosclerotic cardiovascular events in a low-risk Italian population: the TG-REAL retrospective cohort analysis. J Am Heart Assoc. 2020;9:e015801.
2. Gidding SS et al. Cholesterol and atherosclerotic cardiovascular disease: a lifelong problem. J Am Heart Assoc. 2019;8:e012924.
3. Ma M et al. Triglyceride is independently correlated with insulin resistance and islet beta cell function: a study in population with different glucose and lipid metabolism states. Lipids Health Dis. 2020;19:121.
4. Yang AL et al. Hypertriglyceridemia and acute pancreatitis. Pancreatology. 2020;20:795-800.
5. Luna-Castillo KP et al. The effect of dietary interventions on hypertriglyceridemia: from public health to molecular nutrition evidence. Nutrients. 2022;14:1104.
6. Marques LR et al. Reverse cholesterol transport: molecular mechanisms and the non-medical approach to enhance HDL cholesterol. Front Physiol. 2018;9:526.
7. Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde. www.nvkc.nl/zoek-een-test?id=249
8. NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement (M84). Versie 4.0 juni 2019. https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/cardiovasculair-risicomanagement#volledige-tekst
9. https://www.msdmanuals.com/professional/endocrine-and-metabolic-disorders/lipid-disorders/dyslipidemia
10. Yanai H et al. Secondary dyslipidemia: its treatments and association with atherosclerosis. Global Health & Med. 2021;3:15-23.
11. Salerno R et al. Characterization of flavonoids in Citrus bergamia (Bergamot) polyphenolic fraction by liquid chromatography–high resolution mass spectrometry (LC/HRMS). PharmaNutr. 2016;4(Suppl):S1-7.
12. Baron G et al. Analytical profile and antioxidant and anti-inflammatory activities of the enriched polyphenol fractions isolated from bergamot fruit and leave. Antioxidants. 2021;10:141.
13. Walker R et al. The use of bergamot-derived polyphenol fraction in cardiometabolic risk prevention and its possible mechanisms of action. In: Polyphenols in human health and disease, Elsevier 2014;2:1087-105.
14. Mollace V et al. Hypolipemic and hypoglycaemic activity of bergamot polyphenols: from animal models to human studies. Fitoterapia. 2011;82:309-16.
15. Lamiquiz-Moneo I et al. Effect of bergamot on lipid profile in humans: a systematic review. Crit Rev Food Sci Nutr. 2020;60:3133-43.
16. Nauman MC et al. Clinical application of bergamot (Citrus bergamia) for reducing high cholesterol and cardiovascular disease markers. Integr Food Nutr Metab. 2019;6(2):10.15761/IFNM.1000249.
17. Marino A et al. Role of natural antioxidants and potential use of bergamot in treating rheumatoid arthritis. PharmaNutrition. 2015;3:53-9.
18. Maugeri A et al. The link between the AMPK/SIRT1 axis and a flavonoid‐rich extract of Citrus bergamia juice: a cell‐free, in silico, and in vitro study. Phytother Res. 2019;33:1805-14.
19. Da Pozzo E et al. Antioxidant and antisenescence effects of bergamot juice. Oxid Med Cell Longev. 2018;2018:9395804.
20. Gliozzi M et al. The effect of bergamot-derived polyphenolic fraction on LDL small dense particles and non alcoholic fatty liver disease in patients with metabolic syndrome. Adv Biol Chem. 2014;4:129.
21. Delle Monache S et al. Mechanisms underlying the anti-tumoral effects of Citrus bergamia juice. PLoS ONE 2013;8:e61484.
22. Navarra M et al. A flavonoid-rich extract from bergamot juice prevents carcinogenesis in a genetic model of colorectal cancer, the Pirc rat (F344/NTac-Apc am1137). Eur J Nutr. 2020;59:885-94.
23. Navarra M et al. Effect of Citrus bergamia juice on human neuroblastoma cells in vitro and in metastatic xenograft models. Fitoterapia. 2014;95:83-92.
24. Cappello AR et al. Bergamot (Citrus bergamia Risso) flavonoids and their potential benefits in human hyperlipidemia and atherosclerosis: an overview. Mini Rev Med Chem. 2016;16:619-29.
25. Di Donna L et al. Hypocholesterolaemic activity of 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl flavanones enriched fraction from bergamot fruit (Citrus bergamia): ‘in vivo’ studies. Journal Functional Foods. 2014;7:558-68.
26. Di Donna L et al. Statin-like principles of bergamot fruit (Citrus bergamia): isolation of 3-hydroxymethylglutaryl flavonoid glycosides. J Nat Prod. 2009;72:1352-54.
27. Miceli N et al. Hypolipidemic effects of Citrus bergamia Risso et Poiteau juice in rats fed a hypercholesterolemic diet. J Agric Food Chem. 2007;55:10671-7.
28. Leopoldini M et al. On the inhibitor effects of bergamot juice flavonoids binding to the 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase (HMGR) enzyme. J Agric Food Chem. 2010;58:10768-73.
29. Huang Y et al. Defining the cholesterol lowering mechanism of Bergamot (Citrus bergamia) extract in HepG2 and Caco-2 cells. Nutrients. 2021;13:3156.
30. Trovato A et al. Citrus bergamia Risso & Poiteau juice protects against renal injury of diet-induced hypercholesterolemia in rats. Phytother Res. 2010;24:514-9.
31. Mollace R et al. Comparative effect of bergamot polyphenolic fraction and red yeast rice extract in rats fed a hyperlipidemic diet: role of antioxidant properties and PCSK9 expression. Nutrients. 2022;14:477.
32. Dahlberg CJ et al. A 13-week low glycemic load diet and lifestyle modification program combining low glycemic load protein shakes and targeted nutraceuticals improved weight loss and cardio-metabolic risk factors. Can J Physiol Pharmacol. 2017;95:1414-25.
33. Di Folco U et al. Effects of a nutraceutical multicompound including bergamot (Citrus bergamia risso) juice on metabolic syndrome: a pilot study. Med J Nutrition Metab. 2018;11:119-26.
34. Gliozzi M et al. Bergamot polyphenolic fraction enhances rosuvastatin-induced effect on LDL-cholesterol, LOX-1 expression and protein kinase B phosphorylation in patients with hyperlipidemia. Int J Cardiol. 2013;170:140-5.
35. Cai Y et al. Effects of 12-week supplementation of Citrus bergamia extracts-based formulation CitriCholess on cholesterol and body weight in older adults with dyslipidemia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lipids Health Dis. 2017;16:251.
36. Toth PP et al. Bergamot reduces plasma lipids, atherogenic small dense LDL, and subclinical atherosclerosis in subjects with moderate hypercholesterolemia: a 6 months prospective study. Front Pharmacol. 2016;6:299.
37. Campolongo G et al. The combination of nutraceutical and simvastatin enhances the effect of simvastatin alone in normalising lipid profile without side effects in patients with ischemic heart disease. IJC Metabolic & Endocrine 2016;11:3-6.
38. Bruno A et al. Low-dose of bergamot-derived polyphenolic fraction (BPF) did not improve metabolic parameters in second generation antipsychotics-treated patients: results from a 60-days open-label study. Front Pharmacol. 2017;8:197.
39. Bruno A et al. Metabolic outcomes of bergamot polyphenolic fraction administration in patients treated with second-generation antipsychotics: a pilot study. J Nutr Biochem. 2017;40:32-5.
40. Izzo M et al. The role of a bergamot based nutraceutical in dyslipidaemia and arthralgia for subjects undergoing aromatase inhibitors based therapy. Ann Med Health Sci Res. 2017;7:4-9.
41. Babish JG et al. Synergistic in vitro antioxidant activity and observational clinical trial of F105, a phytochemical formulation including Citrus bergamia, in subjects with moderate cardiometabolic risk factors. Can J Physiol Pharmacol. 2016;94:1257-66.
42. Cicero AF et al. Lipid lowering nutraceuticals in clinical practice: position paper from an International Lipid Expert Panel. Arch Med Sci. 2017;13:965-1005.
43. Musolino V et al. The effect of bergamot polyphenolic fraction on lipid transfer protein system and vascular oxidative stress in a rat model of hyperlipemia. Lipids Health Dis. 2019;18:115.
44. Pollard AE et al. AMPK activation protects against diet induced obesity through Ucp1-independent thermogenesis in subcutaneous white adipose tissue. Nat Metab. 2019;1:340-9.
45. Musolino V et al. Lipid-lowering effect of bergamot polyphenolic fraction: role of pancreatic cholesterol ester hydrolase. J Biol Regul Homeost Agents. 2017;31:1087-93.
46. Heidrich JE et al. Inhibition of pancreatic cholesterol esterase reduces cholesterol absorption in the hamster. BMC Pharmacol. 2004;4:5.
47. Leon C et al. Potential role of acyl-coenzyme A:cholesterol transferase (ACAT) Inhibitors as hypolipidemic and antiatherosclerosis drugs. Pharm Res. 2005;22:1578-88.
48. An S et al. Inhibition of acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase stimulates cholesterol efflux from macrophages and stimulates farnesoid X receptor in hepatocytes. Exp Mol Med. 2008;40:407-17.
49. Birjmohun RS et al. De rol van het ‘high-density’-lipoproteïne(HDL)-partikel in de atherogenese en de mogelijkheden om de concentratie daarvan te verhogen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:2245-50.
50. Khera AV et al. Cholesterol efflux capacity, high-density lipoprotein function, and atherosclerosis. N Engl J Med. 2011;364:127-35.
51. Thacker SG et al. Increased plasma cholesterol esterification by LCAT reduces diet-induced atherosclerosis in SR-BI knockout mice. J Lipid Res. 2015;56:1282-95.
52. Imanshahidi M et al. Berberine and barberry (Berberis vulgaris): A clinical review. Phytother Res. 2019;33:504-23.
53. Feng X et al. Berberine in cardiovascular and metabolic diseases: from mechanisms to therapeutics. Theranostics. 2019;9:1923-51.
54. Lan J et al. Meta-analysis of the effect and safety of berberine in the treatment of type 2 diabetes mellitus, hyperlipemia and hypertension. J Ethnopharmacol. 2015;161:69-81.
55. Rui R et al. Effects of berberine on atherosclerosis. Front Pharmacol. 2021;12:764175.
56. Fan X et al. Berberine alleviates ox-LDL induced inflammatory factors by up-regulation of autophagy via AMPK/mTOR signaling pathway. J Transl Med. 2015;13:92.
57. Kong WJ et al. Berberine in the treatment of metabolism-related chronic diseases: a drug cloud (dCloud) effect to target multifactorial disorders. Pharmacol Ther. 2020;209:107496.
58. Ye Y et al. Efficacy and safety of berberine alone for several metabolic disorders: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Front Pharmacol. 2021;12:653887.
59. Yan HM et al. Efficacy of berberine in patients with non-alcoholic fatty liver disease. PloS one 2015;10:e0134172.
60. Wang Y et al. Update on the benefits and mechanisms of action of the bioactive vegetal alkaloid berberine on lipid metabolism and homeostasis. Cholesterol. 2018;2018:7173920.
61. Koppen LM et al. Efficacy of berberine alone and in combination for the treatment of hyperlipidemia: a systematic review. J Evid Based Complementary Altern Med. 2017;22:956-68.
62. Xing L et al. Atheroprotective effects and molecular mechanism of berberine. Front Mol Biosci. 2021;8:762673.
63. Yang XJ et al. Berberine attenuates cholesterol accumulation in macrophage foam cells by suppressing AP-1 activity and activation of the Nrf2/HO-1 pathway. J Cardiovasc Pharmacol. 2020;75:45-53.
64. Zhao W et al. Reduction of blood lipid by berberine in hyperlipidemic patients with chronic hepatitis or liver cirrhosis. Biomed Pharmacother. 2008;62:730-1.
65. Banach M et al. The role of nutraceuticals in statin intolerant patients. J Am Coll Cardiol. 2018;72:96-118.
66. Bertuccioli A et al. Berberine and dyslipidemia: different applications and biopharmaceutical formulations without statin-like molecules - a meta-analysis. J Med Food. 2020;23:101-13.
67. Kong WJ et al. Berberine is a novel cholesterol-lowering drug working through a unique mechanism distinct from statins. Nat Med. 2004;10:1344-1351.
68. Bertuccioli A et al. Berberine and dyslipidemia: different applications and biopharmaceutical formulations without statin-like molecules-a meta-analysis. J Med Food. 2020;23:101-13.
69. Galletti F et al. Efficacy of a nutraceutical combination on lipid metabolism in patients with metabolic syndrome: a multicenter, double blind, randomized, placebo controlled trial. Lipids Health Dis. 2019;18:66.
70. Feng P et al. The enhancement of cardiotoxicity that results from inhibiton of CYP 3A4 activity and hERG channel by berberine in combination with statins. Chem Biol Interact. 2018;293:115-23.
71. Zhang LS et al. Efficacy and safety of berberine alone or combined with statins for the treatment of hyperlipidemia: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Am J Chin Med. 2019;47:751-67.
72. Pirillo A et al. Berberine, a plant alkaloid with lipid- and glucose-lowering properties: from in vitro evidence to clinical studies. Atherosclerosis. 2015;243:449-61.
73. Doggrell SA. Berberine - a novel approach to cholesterol lowering. Expert Opin Investig Drugs. 2005;14:683-5.
74. Dong H et al. The effects of berberine on blood lipids: a systemic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Planta Med. 2013;79:437-46.
75. Ju J et al. Efficacy and safety of berberine for dyslipidaemias: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Phytomedicine. 2018;50:25-34.
76. Zhou Y et al. Berberine metabolites could induce low density lipoprotein receptor up-regulation to exert lipid-lowering effects in human hepatoma cells. Fitoterapia. 2014;92:230-7.
77. Dong B et al. Inhibition of PCSK9 transcription by berberine involves down-regulation of hepatic HNF1α protein expression through the ubiquitin-proteasome degradation pathway. J Biol Chem. 2015;290:4047-58.
78. Ji X et al. Bioactive compounds from herbal medicines to manage dyslipidemia. Biomed Pharmacother. 2019;118:109338.
79. Kim WS et al. Berberine improves lipid dysregulation in obesity by controlling central and peripheral AMPK activity. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009;296:E812-9.
80. Brusq JM et al. Inhibition of lipid synthesis through activation of AMP kinase: an additional mechanism for the hypolipidemic effects of berberine. J Lipid Res 2006;47:1281-8.
81. Firouzi S et al. Barberry in the treatment of obesity and metabolic syndrome: possible mechanisms of action. Diabetes Metab Syndr Obes. 2018;11:699-705.
82. Imenshahidi M et al. Berberis vulgaris and berberine: an update review. Phytoth Res. 2016;30:1745-64.
83. Kim J et al. AMPK activators: mechanisms of action and physiological activities. Exp Mol Med. 2016;48:e224.
84. Singh AB et al. Berberine decreases plasma triglyceride levels and upregulates hepatic TRIB1 in LDLR wild type mice and in LDLR deficient mice. Sci Rep. 2019;9:15641.
85. Bauer RC et al. Tribbles-1: a novel regulator of hepatic lipid metabolism in humans. Biochem Soc Trans. 2015;43:1079-84.
86. Fu Y et al. Tribbles homolog 1 enhances cholesterol efflux from oxidized low-density lipoprotein-loaded THP-1 macrophages. Exp Ther Med. 2017;14:862-6.
87. Zhang X et al. Current progress in delineating the roles of pseudokinase TRIB1 in controlling human diseases. J Cancer. 2021;12:6012-20.
88. Kasubuchi M et al. Dietary gut microbial metabolites, short-chain fatty acids, and host metabolic regulation. Nutrients. 2015;7:2839-49.
89. Zhang X. Structural changes of gut microbiota during berberine-mediated prevention of obesity and insulin resistance in high-fat diet-fed rats. PloS One 2012;7:e42529.
90. Jemai H et al. Lipid-lowering and antioxidant effects of hydroxytyrosol and its triacetylated derivative recovered from olive tree leaves in cholesterol-fed rats. J Agric Food Chem. 2008;56:2630-6.
91. Stefanon B et al. Hydroxytyrosol, an ingredient of olive oil, reduces triglyceride accumulation and promotes lipolysis in human primary visceral adipocytes during differentiation. Exp Biol Med (Maywood). 2016;241:1796-802.
92. De Bock M et al. Olive (Olea europaea L.) leaf polyphenols improve insulin sensitivity in middle-aged overweight men: a randomized, placebo-controlled, crossover trial. PLoS One. 2013;8:e57622.
93. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). Scientific opinion on the substantiation of health claims related to polyphenols in olive and protection of LDL particles from oxidative damage, maintenance of normal blood -cholesterol concentrations, maintenance of normal blood pressure, antiinflammatory properties, contributes to the upper respiratory tract health, can help to maintain a normal function of gatrointestinal tract, and contributes to body defences against external agents pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/2006. EFSA Journal. 2011;9:2033.
94. D'Angelo C et al. Wide biological role of hydroxytyrosol: possible therapeutic and preventive properties in cardiovascular diseases. Cells. 2020;9:1932.
95. Vlavcheski F et al. Antidiabetic effects of hydroxytyrosol: in vitro and in vivo evidence. Antioxidants. 2019;8:188.
96. Peyrol J et al. Hydroxytyrosol in the prevention of the metabolic syndrome and related disorders. Nutrients. 2017;9:306.
97. Fytili C et al. Effect of long-term hydroxytyrosol administration on body weight, fat mass and urine metabolomics: a randomized double-blind prospective human study. Nutrients 2022;14:1525.
98. Priore P et al. Extra virgin olive oil phenols down-regulate lipid synthesis in primary-cultured rat-hepatocytes. J Nutr Biochem. 2014;25:683-91.
99. Fki I et al. Hypocholesterolemic effects of phenolic extracts and purified hydroxytyrosol recovered from olive mill wastewater in rats fed a cholesterol-rich diet. J Agric Food Chem. 2007;55:624-31.
100. Colica C et al. Antioxidant effects of a hydroxytyrosol-based pharmaceutical formulation on body composition, metabolic state, and gene expression: a randomized double-blinded, placebo-controlled crossover trial. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:2473495.
101. Toshima S et al. Circulating oxidized low density lipoprotein levels. A biochemical risk marker for coronary heart disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:2243-7.
102. Gao S et al. Circulating oxidized low-density lipoprotein levels independently predict 10-year progression of subclinical carotid atherosclerosis: a community-based cohort study. J Atheroscler Thromb. 2018;25:1032-43.
103. Covas MI et al. EUROLIVE Study Group. The effect of polyphenols in olive oil on heart disease risk factors: a randomized trial. Ann Intern Med. 2006;145:333-41.
104. Covas MI et al. Postprandial LDL phenolic content and LDL oxidation are modulated by olive oil phenolic compounds in humans. Free Radic Biol Med. 2006;40:608-16.
105. De la Torre-Carbot K et al. Elevated circulating LDL phenol levels in men who consumed virgin rather than refined olive oil are associated with less oxidation of plasma LDL. J Nutr. 2010;140:501-8.
106. Marrugat J et al. SOLOS Investigators. Effects of differing phenolic content in dietary olive oils on lipids and LDL oxidation--a randomized controlled trial. Eur J Nutr. 2004;43:140-7.
107. Weinbrenner T et al. Olive oils high in phenolic compounds modulate oxidative/antioxidative status in men. J Nutr. 2004;134:2314-21.