Quercetine als mogelijk alternatief voor hydroxychloroquine bij COVID-19

14-08-2020

Er is veel te doen over hydroxychloroquine (HCQ) bij de behandeling van patiënten met COVID-19. In de eerstelijnszorg werd het gebruik van HCQ echter al snel verboden. Quercetine wordt geopperd als alternatief voor therapeuten en huisartsen, maar is het net zo effectief?

Hydroxychloroquine
HCQ is een door het Europees Geneesmiddelenagentschap goedgekeurd malariamedicijn dat ook wordt gebruikt voor de behandeling van auto-immuunaandoeningen zoals reumatoïde artritis.1 Het middel doodt microben en remt ontstekingen. De stof is opgenomen in de lijst van essentiële geneesmiddelen van de Wereldgezondheidsorganisatie.2

Malariaparasieten infecteren en ontwikkelen zich in menselijke rode bloedcellen. Ze breken hemoglobine af tot aminozuren die essentieel zijn voor hun groei. Het heem dat daarbij vrijkomt, is giftig voor de parasiet. Daarom wordt in de voedingsvacuole* van de malariaparasiet het toxische heem omgezet in het niet-toxische hemozoïne (malariapigment). Waarschijnlijk interfereert HCQ met deze conversie en doodt daardoor de parasiet.3,4 Het werkingsmechanisme bij reumatoïde artritis is onbekend.1

Op basis van in-vitro-onderzoek met HCQ bij bèta-coronavirussen zoals SARS-CoV en MERS-CoV is dit middel initieel bestempeld als behandeloptie bij COVID-19.5 Inderdaad werd bij SARS-CoV-2, de veroorzaker van COVID-19, ook in-vitro-activiteit van HCQ aangetoond.6 In onder andere Nederland zijn in het begin van de coronacrisis enkele COVID-19-patiënten succesvol behandeld met HCQ in combinatie met zink en het antibioticum azitromycine dat onder andere bij de behandeling van bovensteluchtweginfecties wordt gebruikt.

HCQ, virusreplicatie en COVID-19
De meeste virussen zijn pH-gevoelig; in een zure omgeving zijn ze veel actiever dan in een pH-neutrale of basische omgeving. Om cellen te infecteren, hebben virussen zoals SARS-CoV-2 dus een zure omgeving nodig.7 Ze vinden deze in verschillende intracellulaire compartimenten van de gastheer, zoals endosomen en lysosomen. Een endosoom is een tijdelijk membraangebonden transportblaasje, een lysosoom is een blaasje dat dient als het afvalverwijderingssysteem van de cel. Beide blaasjes verschaffen een licht zure omgeving met een pH van ongeveer 5. Het zure milieu in het endosoom/lysosoom zorgt ervoor dat de genetische informatie van het virus in het binnenste van de cel terechtkomt en kan worden gerepliceerd.8,9 Een verandering van de zuurgraad kan de activiteit van virussen remmen.7 Zo bleek uit onderzoek dat een niet-zuur milieu de infectie en virale replicatie** stopt.10,11 De alkalische eigenschappen van HCQ verhogen de pH en remmen dientengevolge de infectie en replicatie.12 

Een ander belangrijk aspect van de therapeutische werking van HCQ bij COVID-19 is zijn functie als zinkionofoor. Een ionofoor of ionendrager is een vetoplosbaar molecuul dat ionen (elektrisch geladen atomen of moleculen) door de celmembraan kan transporteren. Elke lichaamscel heeft zink nodig, maar omdat zink een niet-vetoplosbaar mineraal is, kan het zonder speciale transportsystemen de vetachtige celmembraan niet passeren. Zinkionoforen maken, tezamen met zinktransporteiwitten, deel uit van deze systemen. De transporteiwitten bevinden zich in de membraan van elke lichaamscel en zorgen voor een efficiënte in- en uitstroom van zink.

Waarom is zink belangrijk?
Uit onderzoek blijkt dat een adequaat hoge intracellulaire zinkconcentratie de replicatie van diverse RNA-virussen efficiënt tegengaat, met name door het voorkomen van de vorming van capside***-eiwitten en remming van de activiteit van het virale RNA-afhankelijke RNA-polymerase****.13-15 Onderzoekers hebben bovendien gesuggereerd dat zink de celmembranen stabiliseert.16,17 De celmembraan is een zeer dynamische structuur die ziekteverwekkers met een aanzienlijke efficiëntie afschermt. Een stabiel celmembraan maakt het moeilijker voor virussen om binnen te dringen door een proces dat endocytose wordt genoemd. Endocytose is het proces van het instulpen van de celmembraan waarbij de cel stoffen of virussen opneemt die zo door de celmembraan worden ingesloten.18,19

Het belang van een zinkionofoor
Van nature wordt de intracellulaire concentratie van vrije zinkionen door zinkbindende eiwitten op basis van cysteïne (de zogenoemde metallothioneïnen) gebufferd en op een relatief laag niveau gehouden. Waarschijnlijk gebeurt dit omdat voor de cel een overmaat aan zink toxisch kan zijn en apoptose kan induceren. Zink is essentieel voor de werking van het immuunsysteem en een adequate antivirale respons. Tijdens een virusinfectie is er een hoger zinkverbruik. Door de cellulaire zinkopname te bevorderen, draagt HCQ bij aan de bestrijding van virusinfecties.20-22

Quercetine: het alternatief voor HCQ
In Nederland heeft de Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ) HCQ in de eerstelijnszorg niet toegestaan. Off-labelgebruik in de tweede lijn wordt ontraden. Alleen in een onderzoekssetting kan het gebruik worden overwogen.23 HCQ is gelukkig niet de enige zinkionofoor: uit één preklinische studie blijkt quercetine ook als zinkionofoor te fungeren.24 Quercetine heeft daarnaast op zichzelf al antivirale eigenschappen. Het remt celinfectie met en virale replicatie van griepvirussen.25 Een in-vitrostudie liet zien dat de combinatie van zink en quercetine een snelle toename van detecteerbaar intracellulair zink teweegbrengt.24

Meer onderzoek naar quercetine (en de combinatie quercetine en zink) bij COVID-19 is nodig. Momenteel loopt een aantal studies naar het effect van behandeling van COVID-19-patiënten met quercetine en zijn er plannen voor een grote studie in China. Helaas wordt niet in alle onderzoeken zink meegenomen.

Dosering en veiligheid
Aangezien er nog geen gerandomiseerd klinisch onderzoek met controlegroep is gedaan, zijn er nog geen objectieve aanwijzingen voor een optimale dosering bij COVID-19. Uit de studies die al gedaan zijn bij andere indicaties is gebleken dat bij doses vanaf 150 mg quercetine per dag de quercetineplasmaspiegel significant stijgt en biologische effecten waarneembaar zijn. In de meeste klinische studies is quercetine gesuppleerd in doses tot 1000 mg/dag. Deze doses zijn veilig, ook bij langdurig gebruik, en hebben geen significante bijwerkingen. Doses van 1500 mg/dag (gedurende 84 dagen) en 5000 mg/dag (gedurende 4 weken) hadden ook geen negatieve bijwerkingen en werden goed verdragen.26

*Een voedingsvacuole is een blaasje waarin eencellige organismen hun voedsel bewaren.
**Replicatie is het reproductieproces van een virus.
***Capside is de mantel van het virus die het genetisch materiaal omsluit.
****RNA-polymerase is een viraal enzym dat het kopiëren van het virus-RNA katalyseert.

Meer informatie over de inzet van natuurlijke antivirale middelen en nutriënten bij SARS-CoV-2 en COVID-19 vindt u in dit artikel.

Referenties

  1. Hydroxychloroquine. Farmacotherapeutisch Kompas.
  2. World Health Organization. (‎2019)‎ World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019.
  3. Hydroxychloroquine Uses, Dosage & Side Effects. Drugs.com.
  4. Antimalarial quinolines. Drugs.com.
  5. Dyall J, Gross R, Kindrachuk J, et al. Middle East Respiratory Syndrome and Severe Acute Respiratory Syndrome: Current Therapeutic Options and Potential Targets for Novel Therapies. Drugs 2017;77:1935–1966.
  6. Liu J, Cao R, Xu M, et al. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discov 2020;6:16.
  7. Yang ZY, Huang Y, Ganesh L, et al. pH-Dependent Entry and DC Transfer by SARS-CoV Spike. J Virol 2004;78(11):5642–5650.
  8. Chandran K, Sullivan NJ, Felbor U, et al. Endosomal proteolysis of the Ebola virus glycoprotein is necessary for infection. Science 2005;308:1643–1645.
  9. Marzi A, Reinheckel T, Feldmann H. Cathepsin B & L are not required for ebola virus replication. PLoS Negl Trop Dis 2012;6:e1923.
  10. Martinson JA, Montoya CJ, Usuga X, et al. Chloroquine modulates HIV-1-induced plasmacytoid dendritic cell alpha interferon: implication for T-cell activation. Antimicrob Agents Chemother 2014;54:871–881.
  11. Shivanna V, Kim Y, Chang KO. Endosomal acidification and cathepsin L activity is required for calicivirus replication. Virology 2014;464:287–295.
  12. Al-Bari AA. Targeting endosomal acidification by chloroquine analogs as a promising strategy for the treatment of emerging viral diseases. Pharma Res Per. 2017;5(1):e00293.
  13. Geist F, Bateman J, Hayden F. In vitro activity of zinc salts against human rhinoviruses. Antimicrobial Agents Chemother 1987;31: 622–4.
  14. Korant BD, Butterworth BE. Inhibition by zinc of rhinovirus protein cleavage: interaction of zinc with capsid polypeptides. J Virol 1976;18: 298–306.
  15. Kaushik N, Subramani C, Anang S, et al. Zinc Salts Block Hepatitis E Virus Replication by Inhibiting the Activity of Viral RNA-Dependent RNA Polymerase. J Virol 2017;91(21):e00754-17.
  16. Pasternak CA. Virus, toxin, complement: common actions and their prevention by Ca2+ or Zn2+. Bioassays 1987;6:14–9.
  17. Singh M, Das RR. Zinc for the common cold. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 6. Art. No.: CD001364.
  18. Burckhardt CJ, Greber UF (2009) Virus Movements on the Plasma Membrane Support Infection and Transmission between Cells. PLoS Pathog 5(11):e1000621. 
  19. Ha BY. Stabilization and destabilization of cell membranes by multivalent ions. Physical Review E Stat Nonlin Soft Matter Phys 2001;64(5 Pt 1):051902.
  20. Lazarczyk M, Favre M. Minireview; Role of Zn2+ Ions in Host-Virus Interactions. J. Virol 2008;82(23):11486–11494. 
  21. Te Velthuis AJW, van den Worm SHE, Sims AC, et al. Zn2+ Inhibits Coronavirus and Arterivirus RNA Polymerase Activity In Vitro and Zinc Ionophores Block the Replication of these Viruses in Cell Culture. PLoS Pathog 2010;6(11):e1001176.
  22. Xue J, Moyer A, Peng B, Wu J, Hannafon BN, et al. Chloroquine Is a Zinc Ionophore. PLoS ONE 2014;9(10):e109180.
  23. Stichting Werkgroep Antibioticabeleid (SWAB). Medicamenteuze behandelopties bij patiënten met COVID-19 (infecties met SARS-CoV-2). https://swab.nl/nl/covid-19#to_6
  24. Dabbagh-Bazarbachi H, Clergeaud G, Quesada IM, et al. Zinc ionophore activity of quercetin and epigallocatechin-gallate: from Hepa 1-6 cells to a liposome model. J Agric Food Chem 2014;62(32):8085-93.
  25. Wu W, Li R, Li X, et bal. Quercetin as an Antiviral Agent Inhibits Influenza A Virus (IAV) Entry. Viruses 2016;8:6.
  26. Lu NT, Crespi CM, Liu NM, et al. A Phase I Dose Escalation Study Demonstrates Quercetin Safety and Explores Potential for Bioflavonoid Antivirals in Patients with Chronic Hepatitis C. Phytother Res 2016;30(1):160–168.

Terug