Kenmerken van SARS-CoV-2 en de Covid-19-infectie

Het SARS-CoV-2 virus, dat zich razendsnel verspreidde en een Covid-19-pandemie teweeg heeft gebracht, is een bètacoronavirus, net als SARS-CoV – het virus dat de ziekte SARS veroorzaakt – en het MERS-virus. Ondanks het lagere sterftepercentage – een voorlopige schatting van eind maart is 3.85% – is het aantal sterfgevallen door Covid-19 al veel hoger dan bij SARS (sterftepercentage ongeveer 10%) en MERS (sterftepercentage circa 35%) door de veel snellere verspreiding van het virus. De belangrijkste besmettingsroutes zijn overdracht via druppels die loskomen door niezen, hoesten, praten en ademhalen, en via direct contact. SARS-CoV-2 treedt, net als SARS-CoV, de gastheercel binnen via sterke binding van de spike-(glyco)proteïnen aan ACE2-receptoren. Er zijn mogelijk nutritionele en fytotherapeutische aangrijppunten voor Covid-19. In eerste instantie natuurlijke antivirale middelen. En vervolgens is, bij verergering van Covid-19 en een (dreigende) cytokinestorm, cytoprotectie en remming van (hyper)inflammatie en oxidatieve stress wenselijk.

Dit artikel verscheen in het blad OrthoFyto, editie 3/2020, met het thema 'Corona'. Een vaktijdschrift voor (para)medici en therapeuten in de functionele geneeskunde. 

Corona-virus disease 2019, kortweg Covid-19, is de acute luchtwegaandoening, veroorzaakt door het nieuwe humane coronavirus SARS-CoV-2. Het heeft zich in goed twee maanden ontwikkeld tot een pandemie.[1] Zonder straffe maatregelen kan zestig procent van de wereldbevolking besmet raken. In dit artikel worden natuurlijke antivirale middelen benoemd en nutriënten voor cytoprotectie.

Sinds de eeuwwisseling is Covid-19, na SARS (severe acute respiratory syndrome) in 2002 en MERS (middle east respiratory syndrome) in 2012, de derde ernstige zoönose – een infectieziekte die van dier op mens overgaat – die door een coronavirus wordt veroorzaakt.[2,3] Niet alle coronavirussen zijn gevaarlijk; vier laagpathogene humane coronavirussen veroorzaken sinds jaar en dag een vijfde van alle verkoudheden. Een coronavirus is herkenbaar aan de uitsteeksels (spike-proteïnen) die als een kroon (corona) uit het celmembraan steken (zie figuur 1). SARS-CoV-2, in eerste instantie 2019-nCoV (2019 novel coronavirus) genoemd, is een bèta-coronavirus: een enkelstrengs RNA-virus in een proteïne-envelop, subgenus Sarbecovirus, subfamilie Orthocoronavirinae, familie Coronaviridae. Waarschijnlijk is deze variant afkomstig van vleermuizen.[3] Ondanks het lagere sterftepercentage – een voorlopige schatting dd. 30 maart is 3.85%[4] – is het aantal sterfgevallen door Covid-19 al veel hoger dan bij SARS (sterftepercentage circa 10%) en MERS (sterftepercentage circa 35%). Dat komt door de veel snellere verspreiding van het virus.[2,5] Onderzoekers van het Erasmus MC in Rotterdam denken dat dit mede het gevolg is van gemakkelijke vermenigvuldiging van SARS-CoV-2 in de neus, terwijl het SARS- en MERS-virus voornamelijk dieper in de luchtwegen vermeerderen. 

Figuur 1. Coronavirus

De belangrijkste besmettingsroutes zijn overdracht via druppels die loskomen door niezen, hoesten, praten en ademhalen, en via direct contact.[3] SARS-CoV-2 is ook aangetoond in bloed en ontlasting van ernstig zieke coronapatiënten.[3] Het coronavirus kan worden overdragen door mensen die nog niet ziek zijn en mogelijk ook door mensen die helemaal geen klachten krijgen na besmetting.[6] Het nieuwe coronavirus kan enige dagen overleven op verschillende materialen; in hoeverre mensen na aanraking (en vervolgens aanraking van ogen, neus of mond) besmet raken is onduidelijk.

De incubatietijd is 2 tot 14 dagen; de meeste mensen worden na 3 tot 7 dagen ziek.

SARS-CoV-2 treedt, net als SARS-CoV, de gastheercel binnen via sterke binding van de spike-(glyco)proteïnen (zie figuur 1) aan ACE2-receptoren – angiotensine-converterend enzym 2-receptoren – op epitheelcellen van met name de lagere luchtwegen, waaronder longblaasjes.[1,3,7] Onder meer het mondslijmvlies, enterocyten in de dunne en dikke darm, vasculaire endotheelcellen in nieren en hart en slokdarmepitheel bezitten ACE2-receptoren en kunnen potentieel besmet raken met SARS-CoV-2.[3] SARS-CoV-2 kan mogelijk ook via furinebindingsplaatsen cellen infecteren die geen ACE2-receptoren bezitten, zoals in de hogere luchtwegen.[8] Eenmaal in de cel vindt snelle virusreplicatie plaats. Nieuwe virusdeeltjes verlaten de cel na versmelting met de celmembraan en infecteren vervolgens andere cellen. De incubatietijd (tijd voordat de eerste ziektesymptomen optreden) is 2 tot 14 dagen; de meeste mensen worden na 3 tot 7 dagen ziek.[3] De meerderheid van de mensen die besmet raakten met het nieuwe coronavirus, krijgen symptomen. Deze variëren in soort en ernst, zijn niet-specifiek en beperken zich niet altijd tot de luchtwegen. Gedurende het verloop van de ziekte komen deze symptomen geregeld tot vaak voor: verhoging/ koorts (88%), (droge) hoest (68%), vermoeidheid (38-70%), gebrek aan eetlust (40–84%), sputum productie (33%), spier- en/of gewrichtspijn (11–35%), kortademigheid (19-40%), keelpijn (14%), koude rillingen (11%), hoofdpijn (14%) en verstopte neus (5%).[3,10,11] Daarnaast kunnen maagdarmklachten optreden zoals diarree (4%), misselijkheid en braken (5%) en buikpijn, evenals verlies van reukzin (hyposmie/anosmie) en smaakzin (disgeusie). Plotse anosmie en/of disgeusie kan het eerste (en enige) symptoom zijn van besmetting met het nieuwe coronavirus.[12]

Zeventig tot tachtig procent van de mensen heeft milde tot matig ernstige klachten, die meestal één tot vijf dagen duren, en herstelt zonder speciale medische behandeling. Met name ouderen en mensen met chronische aandoeningen (waaronder COPD, diabetes mellitus, chronische hartziekten, hypertensie, obesitas, kanker, nierziekte of een verlaagde weerstand tegen infecties door allerlei oorzaken) hebben meer kans op een ernstig verloop van Covid-19.[3,13]

Vermoedelijk is de virale load (hoeveelheid virusdeeltjes) bij hen hoger en scheiden zij het virus langer uit. Besmetting met SARS-CoV-2 kan in korte tijd leiden tot (ernstige) longontsteking en dyspneu en (fatale) complicaties zoals ARDS (acuut respiratoir stress syndroom), septische shock, ernstige myocarditis, moeilijk te reguleren metabole acidose en multi-orgaanfalen.[3,14] De sterftekans neemt toe met de leeftijd, met de hoogste mortaliteit bij mensen boven 80 jaar (21,9%).[11]

Het lichaam verweert zich tegen SARS-CoV-2 op vergelijkbare wijze als tegen andere virussen zoals het influenzavirus (zie figuur 2).[9] Als het coronavirus de slijmvliezen infecteert en epitheelcellen de binnengedrongen virusdeeltjes detecteren, produceren de cellen interferon type I (IFN-alfa en IFN-bèta) om virusreplicatie te remmen.[15] Interferon type I stimuleert daarnaast intracellulaire antivirale mechanismen en alarmeert het aangeboren (niet-specifieke) en verworven (specifieke) afweersysteem, die een sterke wisselwerking hebben.[9,16] Al snel komen NK-cellen – natural killercellen - niet-specifieke afweer- en ontstekingscellen, waaronder macrofagen, in actie. NK-cellen produceren pro-inflammatoire cytokines (INF-gamma, TNF-alfa) en doden geïnfecteerde cellen, die vervolgens door ontstekingscellen zoals macrofagen en neutrofielen worden opgeruimd.

Figuur 2. Immuunrespons tegen virussen

Na een paar dagen komt de specifieke immuunrespons op gang met de productie van virusspecifieke killer T-cellen ofwel cytotoxische T-cellen: CTLs, type CD8+ T-lymfocyten. CTLs doden zeer gericht met SARS-CoV-2 geïnfecteerde cellen door apoptose en zorgen voor afname van de virale load. T-helpercellen (CD4+ T-cellen) assisteren hierbij.[9] Het lijkt erop dat T-cellen niet goed geactiveerd worden na besmetting met het SARS-CoV-2 virus.[13] Na ongeveer een week start de productie van SARS-CoV- 2-neutraliserende antilichamen (immunoglobulinen IgM, IgG en IgA) door plasmacellen (seroconversie binnen 9-21 dagen).[14,17] Een hogere titer van antilichamen is geassocieerd met een ernstiger ziektebeeld.[14]

Na een verblijf in het ziekenhuis is bij sommige mensen het virus nog steeds aantoonbaar en kan Covid-19 opnieuw opvlammen, hetgeen aangeeft dat het immuunsysteem er niet altijd in slaagt het coronavirus volledig te elimineren.[13] Bij een (zeer) mild verlopende of asymptomatische corona-infectie is het denkbaar dat de nietspecifieke immuunrespons volstaat en de productie van SARS-CoV-2-specifieke CTLs en antilichamen niet of in beperkte mate plaatsvindt.[9] In dat geval is mogelijk onvoldoende cellulaire en humorale immuniteit opgebouwd en is herinfectie met SARS-CoV-2 niet uitgesloten. Een deel van de mensen met ernstige Covid-19 krijgt te maken met hevige (fatale) complicaties zoals ARDS en multi-orgaanfalen als gevolg van het cytokinestorm-syndroom (CSS) ofwel cytokine release syndroom (CRS).[13] Een cytokinestorm kenmerkt zich door een volledig ontspoorde systemische ontstekingsreactie (hyperinflammatie) met ongecontroleerde afgifte van cytokines en chemokines, waaronder IL-6, IL-1bèta, TNF-alfa, IL-18, IFN-gamma (interferon-gamma), GCSF (granulocyte-colony stimulating factor), MCP1 (monocyte chemoattractant protein- 1), IP-10 (IFN-gamma inducible protein-10) en CRP (C-reactive protein). Dit gebeurt door vooral pro-inflammatoire macrofagen, granulocyten en NK-cellen.[9,13,18,19] Het gaat gepaard met veel oxidatieve stress en uitgebreide weefselschade.[9,18] Waarom pathogene coronavirussen bij een deel van de patiënten een cytokinestorm ontketenen, is nog onduidelijk.[19]

Het bevorderen van een goede weerstand tegen virale infecties, naast hygiënische voorschriften en afstand houden, is een belangrijke preventieve (en therapeutische) maatregel die onvoldoende onder de aandacht wordt gebracht.[13,20] Een (veer)krachtig immuunsysteem maakt het SARS-CoV-2 minder gemakkelijk om zich in het lichaam te vestigen en verspreiden waardoor Covid-19 eerder een mild verloop heeft. Voldoende inname van zekere essentiële nutriënten is belangrijk voor een goede weerstand tegen (virus)infecties: zink, selenium, vitamine C, vitamine D, magnesium, vitamine A, E, B2, B6, B12, foliumzuur, ijzer en omega 3-vetzuren.[16,20-24] Chronische laaggradige ontsteking (met opregulatie van onder meer IL-6) en veroudering van het (verworven) immuunsysteem (inflamm-aging, immunosenescentie) draagt waarschijnlijk bij aan een ernstiger verloop van Covid-19 en een grotere sterftekans bij ouderen.[25] Belangrijke nutriënten voor het ondersteunen van een adequate immuunrespons bij ouderen zijn onder meer zink, selenium, langeketen-omega-3-vetzuren, probiotica en vitamine E.[20,26-30] De combinatie van alfaliponzuur, spirulina, N-acetylcysteïne, selenium en glucosamine bevordert mogelijk de synthese van interferon type I tegen RNAvirussen zoals het influenza- en coronavirus.[31]

• Glycyrrhizine, bestanddeel uit zoethout, remt (in vitro) aanhechting van SARS-CoV (veroorzaker van SARS) aan ACE2-receptoren en remt intracellulaire virusreplicatie. Glycyrrhizine doet dit beter dan ribavirine.[32,33] Enkele humane (pilot)studies suggereren dat een hoge dosis glycyrrhizine effectief is bij SARS.[33] Of glycyrrhizine significante antivirale activiteit heeft tegen SARS-CoV-2, moet worden onderzocht. Glycyrrhizine is hypertensief.[34]
• De flavonoïden hesperidine, baicaline en quercetine hebben (in vitro) antivirale activiteit tegen SARS-CoV.[33,34] Ze remmen het binnendringen van virus via de ACE2- receptor en remmen virusreplicatie.
• Zink remt intracellulaire virusreplicatie van onder meer verkoudheidsvirussen (rhino-, influenza- en coronavirussen) en SARS-CoV.[16,35] Zink voorkomt mogelijk ook dat het coronavirus de cel binnendringt.[44] Gecombineerde suppletie van zink en quercetine (een zinkionofoor) verhoogt mogelijk de intracellulaire zinkconcentratie en daarmee de antivirale activiteit van zink.[36,37]
• EGCG (epigallocatechinegallaat) uit groene thee heeft antivirale activiteit tegen uiteenlopende DNA- en RNAvirussen (remming virusaanhechting, celinfectie) en is net als quercetine een zinkionofoor (verhoging intracellulaire zinkconcentratie).[36]

Figuur 3: Ontstekingsreactie bij coronavirusinfectie

Bij verergering van Covid-19 en een (dreigende) cytokinestorm is cytoprotectie en remming van (hyper)inflammatie en oxidatieve stress wenselijk. Een aantal nutriënten is in dit verband veelbelovend.

• Vitamine B3: niacine/niacinamide beschermt de longen zeer effectief tegen ernstige beschadiging en longfibrose door ontsteking en oxidatieve stress, suggereren dierstudies. Bij Covid-19 kan aanvullende suppletie met vitamine B3 zinvol zijn vanaf het moment dat iemand begint te hoesten.[13]
• Vitamine C: suppletie met zeer hoge doses vitamine C, intraveneus toegediend, verbetert mogelijk de prognose bij ernstige Covid-19 en ARDS.[22,38] (Zie ook pag. 38-41.)
• Curcumine: dieronderzoek suggereert dat curcumine de ontwikkeling van een cytokinestorm bij ernstige virale infecties remt, mede door het blokkeren van de afgifte van cruciale proinflammatoire cytokines (IL- 6, IL-1bèta, TNF-alfa, IFN-gamma, MCP1) door ontstekingscellen zoals monocyten en macrofagen.[39]
• N-acetylcysteïne: NAC heeft sterke cytoprotectieve, antioxidatieve en ontstekingsremmende eigenschappen en remt mogelijk het cytokinestorm- syndroom bij ernstige virale pneumonie.[40,41] In een humane studie zorgde aanvullende suppletie met NAC (1200 mg/dg) voor verlaging van oxidatieve stress en ontsteking bij patiënten met longontsteking.[ 42]
• Langeketen-omega-3-vetzuren: deze vetzuren remmen ongecontroleerde ontsteking en vergroten de overlevingskans bij sepsis (dierstudie).[43]
• Melatonine: melatonine wordt in twee publicaties genoemd in relatie tot Covid-19 vanwege antioxidatieve, celbeschermende, ontstekingsremmende, angstremmende, slaapbevorderende en (long)fibroseremmende eigenschappen. Er zijn aanwijzingen dat melatonine beschermt tegen (virusgeïnduceerde) ALI/ARDS.[44] Aanvullende suppletie met melatonine helpt mogelijk verergering en (fatale) complicaties van Covid-19 tegen te gaan.[44,45]
• Sulforafaan: preklinische studies suggereren dat sulforafaan een krachtige ontstekingsremmende werking heeft en de longen beschermt tegen beschadiging door oxidatieve stress en ontsteking bij ARDS.[46,47]

1. Haagmans BL et al. Nieuw van de markt? Coronavirusuitbraak in Wuhan. Ned Tijdschr Geneeskd 2020;164:D4847. https://www.ntvg.nl/artikelen/nieuw-van-de-markt-coronavirusuitbraak-wuhan.
2. Guarner J. Three emerging coronaviruses in two decades, the story of SARS, MERS, and now COVID-19. Am J Clin Pathol. 2020;153(4):420-421.
3. Guo YR et al. The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak – an update on the status. Mil Med Res. 2020;7:11.
4. Lipsitch M. Estimating case fatality rates of COVID-19. Lancet Infect Dis. 2020
5. Zhu N et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. N Engl J Med. 2020;382(8):727-733.
6. Yu X et al. COVID-19 transmission through asymptomatic carriers is a challenge to containment. Influenza Other Respir Viruses. 2020 Apr 4.
7. Wan Y et al. Receptor recognition by the novel coronavirus from Wuhan: an analysis based on decade-long structural studies of SARS coronavirus. J Virol. 2020 Mar 17;94(7).
8. Abassi ZA et al. Covid-19infection and mortality - a physiologist’s perspective enlightening clinical features and plausible interventional strategies. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2020 Mar 24.
9. Williams AE. Immunity to viruses. In: Immunology, mucosal and body surface defences. Wiley-Blackwell, 2012:217-237.
10. CDC Centers for Disease Control and Prevention. Interim clinical guidance for management of patients with confirmed coronavirus disease (COVID-19). https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/clinical-
guidance-management-patients.html#clinical-presentation
11. Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19), 16-24 February 2020. https://www.who.int/docs/default- source/coronaviruse/who-china-joint-mission-on-covid-19-final-report.pdf
12. Lechien JR et al. Olfactory and gustatory dysfunctions as a clinical presentation of mild-to-moderate forms of the coronavirus disease (COVID-19): a multicenter European study. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2020 Apr 6.
13. Shi Y et al. COVID-19infection: the perspectives on immune responses. Cell Death & Differentiation, 10 March 2020.
14. Zhao J et al. Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients of novel coronavirus disease 2019. Clinical Infectious Diseases, 28 March 2020.
15. Zhang L et al. Potential interventions for novel coronavirus in China: a systematic review. J Med Virol. 2020;92:479-490.
16. Read SA et al. The role of zinc in antiviral immunity. Adv Nutr 2019;10(4):696-710.
17. Thevarajan I et al. Breadth of concomitant immune responses prior to patient recovery: a case report of non-severe COVID-19. Nat Med. 2020;26:453-455.
18. Harapan H et al. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): a literature review. Journal of Infection and Public Health, 29 March 2020.
19. Channappanavar R et al. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin Immunopathol. 2017;39:529-539.
20. Gombart AE et al. A review of micronutrients and the immune system - working in harmony to reduce the risk of infection. Nutrients. 2020;12:236.
21. Maggini S et al. Immune function and micronutrient requirements change over the life course. Nutrients. 2018;10(10):1531.
22. Kakodkar P et al. A comprehensive literature review on the clinical presentation, and management of the pandemic coronavirus disease 2019 (COVID-19). Cureus April 06, 2020;12(4):e7560.
23. Zhang L et al. Potential interventions for novel coronavirus in China: a systematic review. J Med Virol. 2020;92:479-490.
24. Grant WB et al. Evidence that vitamin D supplementation could reduce risk of influenza and COVID-19infections and deaths. Nutrients. 2020;12:988.
25. Bonafè M et al. Inflamm-aging: why older men are the most susceptible to SARS-Cov-2 complicated outcomes. Preprints 9 April 2020; 2020040143.
26. Fulop T et al. Handbook on immunosenescence, basic understanding and clinical applications. Springer, 2009.
27. Zuo L et al. Inflammaging and oxidative stress in human diseases: from molecular mechanisms to novel treatments. Int J Mol Sci. 2019;20:4472.
28. Capuron L et al. Vitamin E status and quality of life in the elderly: influence of inflammatory processes. Br J Nutr. 2009;102(10):1390-4.
29. Pae M et al. The role of nutrition in enhancing immunity in aging. Aging Dis. 2012;3(1):91-129.
30. Wu D et al. Age-associated changes in immune function: impact of vitamin E intervention and the underlying mechanisms. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2014;14(4):283-9.
31. McCarty MF et al. Nutraceuticals have potential for boosting the type 1 interferon response to RNA viruses including influenza and coronavirus. Prog Cardiovasc Dis. 2020 Feb 12.
32. Cinatl J. et al. Glycyrrhizin, an active component of liquorice roots, and replication of SARS-associated coronavirus. The Lancet 2003;361:2045-2046.
33. Li H et al. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): current status and future perspectives. International Journal of Antimicrobial Agents, 2020.
34. Chen H et al. Potential natural compounds for preventing 2019-nCoV infection. Preprints 2020, 2020010358.
35. te Velthuis AJ et al. Zn2+ inhibits coronavirus and arterivirus RNA polymerase activity in vitro and zinc ionophores block the replication of these viruses in cell culture. PLOS Pathog. 2010;6(11): e1001176.
36. Alschuler L et al. Integrative considerations during the COVID-19pandemic. Explore (NY). 2020 Mar 26.
37. Dabbagh-Bazarbachi H et al. Zinc ionophore activity of quercetin and epigallocatechin-gallate: from Hepa 1-6 cells to a liposome model. J Agric Food Chem. 2014;62(32):8085-93.
38. Carr AC. A new clinical trial to test high-dose vitamin C in patients with COVID-19. Critical Care. 2020;24:133.
39. Sordillo PP et al. Curcumin suppression of cytokine release and cytokine storm. A potential therapy for patients with Ebola and other severe viral infections. In Vivo. 2015;29(1):1-4.
40. Lai KY et al. High-dose N-acetylcysteine therapy for novel H1N1 influenza pneumonia. Ann Intern Med. 2010;152(10):687-8.
41. Liu Q et al. The cytokine storm of severe influenza and development of immunomodulatory therapy. Cell Mol Immunol. 2016;13(1):3-10.
42. Zhang Q et al. N-acetylcysteine improves oxidative stress and inflammatory response in patients with community acquired pneumonia: A randomized
controlled trial. Medicine (Baltimore). 2018;97(45):e13087.
43. Körner A et al. Resolution of inflammation and sepsis survival are improved by dietary Ω-3 fatty acids. Cell Death Differ. 2018;25(2):421-431.
44. Zhang R et al. COVID-19: melatonin as a potential adjuvant treatment. Life Sci. 2020 Mar 23;250:117583.
45. Shneider A et al. Can Melatonin Reduce the Severity of COVID-19Pandemic? Preprints 9 April 2020, 2020040122.
46. Sun Z et al. Protective mechanism of sulforaphane in Nrf2 and anti-lung injury in ARDS rabbits. Exp Ther Med. 2018;15(6):4911-4915.
47. Heiss E et al. Nuclear factor kappa B is a molecular target for sulforaphane-mediated anti-inflammatory mechanisms. J Biol Chem. 2001;276(34):32008-15.

Auteur Selma Timmer
Drs. in de geneeskunde, orthomoleculair voedingskundige en acupuncturist. Ze werkt sinds twintig jaar als freelance medisch tekstschrijver en orthomoleculair publicist voor verschillende orthomoleculaire merken en tijdschriften. Daarnaast is ze parttime werkzaam bij Stichting Orthokennis.