Vitamine K2: meer dan alleen bloedstolling

Vitamine K is een essentiële vetoplosbare vitamine die bekendstaat om zijn rol in de bloedstolling. De kennis over vitamine K was lange tijd voornamelijk gebaseerd op onderzoek naar vitamine K1. In de afgelopen decennia is echter duidelijk geworden dat met name vitamine K2 veel meer doet dan het activeren van stollingsfactoren alleen. Een groeiend aantal onderzoeken toont aan dat vitamine K2 een centrale rol speelt in behoud van de botstructuur, cardiovasculaire gezondheid, metabole regulatie, cognitieve bescherming en zelfs het beïnvloeden van het darmmicrobioom. Vitamine K2 is essentieel voor het activeren van vitamine K-afhankelijke eiwitten buiten de lever, die een rol spelen bij onder meer botopbouw, het voorkomen van vaatverkalking en het verbeteren van de insulinegevoeligheid. Klinische studies laten bovendien zien dat suppletie met hogere doseringen vitamine K2 veilig is en gunstige effecten heeft bij uiteenlopende aandoeningen. Gezien de beperkte inname via voeding en de brede werking op gezondheid is suppletie met vitamine K2 aan te bevelen voor diverse doelgroepen, met name ouderen, kinderen, mensen met chronische aandoeningen en mensen die vitamine D gebruiken.

In 1935 ontdekte Henrik Dam een in vet oplosbare factor met eigenschappen die leken op die van vitamine E, maar met een unieke rol in de bloedstolling. Hij noemde deze stof aanvankelijk de ‘anti-hemorragische vitamine’. Later kreeg zij de naam ‘vitamine K’, afgeleid van de Scandinavische en Duitse spelling van ‘Koagulation’. 

Vitamine K is een verzamelnaam voor een groep vetoplosbare verbindingen met een gemeenschappelijke structuur. De twee (natuurlijke) hoofdvormen zijn vitamine K1 (fylloquinon) en vitamine K2 (menaquinon). K1 is van plantaardige herkomst en is vooral aanwezig in groene (blad)groenten, algen en plantaardige oliën. Vitamine K2 bestaat uit meerdere subtypes (MK-4 tot en met MK-13) die worden onderscheiden op basis van de lengte van hun zijketen, waarvan MK-4 en MK-7 de meest onderzochte vormen zijn. K2 heeft een bacteriële oorsprong en komt voor in gefermenteerde voeding zoals natto (MK-7) en in dierlijke producten zoals vlees, zuivel en eieren (MK-4). Westerse voeding bevat vooral vitamine K1 en slechts 10% K2. Darmbacteriën dragen beperkt bij aan endogene K2-productie. Vitamine K2 heeft een langere halfwaardetijd* en betere biologische beschikbaarheid dan K1.

* Zie verklarende woordenlijst

Vitamine K wordt via het vetabsorptiepad in de darm opgenomen. Na opname wordt vitamine K in de darmepitheelcellen verpakt in chylomicronen en aan de lymfe afgegeven. In het bloed wordt vitamine K gebonden aan lipoproteïnen naar de doelorganen getransporteerd. Algemeen wordt aangenomen dat vitamine K1 voornamelijk in de lever wordt opgenomen, terwijl K2 zich beter verdeelt over andere weefsels zoals bot, vaatwand, longen en hersenen.(1) Suppletie met vitamine K1 in doseringen van 200 en 500 mcg/dag (samen met vitamine D3 10 mcg/dag) zorgt echter ook voor een dosisafhankelijke stijging van gecarboxyleerd osteocalcine en van de vitamine K1-serumspiegel.(2) De verschillende vetoplosbaarheden van de diverse vormen van vitamine K kunnen bijdragen aan verschillen in hun transport in het bloed en de afgifte aan doelweefsels.(3) De verschillende vormen van vitamine K kunnen in het lichaam in elkaar worden omgezet, met name in MK-4. Hoe dit exact gebeurt, is nog niet opgehelderd. 

Vitamine K2 heeft een veel langere halfwaardetijd dan vitamine K1. Van de K2-subtypen heeft MK-7 de langste halfwaardetijd - maar liefst 56 uur, in vergelijking met 1 uur voor MK-4 -, waardoor inname van MK-7 voor hogere en stabielere bloedspiegels zorgt.(4–6) Dit maakt het waarschijnlijk dat MK-7 effectiever is dan MK-4 in het activeren van vitamine K-afhankelijke eiwitten buiten de lever, zoals osteocalcine in botweefsel en matrix-Gla-proteïne in de vaatwand. Door deze langere halfwaardetijd volstaat voor MK-7 bovendien een veel lagere dosering dan voor MK-4, bijvoorbeeld 180–360 microgram MK-7 tegenover 45 milligram MK-4. Dankzij deze gunstige farmacokinetische eigenschappen is MK-7 de meest gebruikte vorm van vitamine K2 in voedingssupplementen. Bepaalde medicijnen kunnen de absorptie van vitamine K remmen (zie interacties). 

De opname van vitamine K in de lichaamscellen vindt plaats via lipoproteïnereceptoren*. De eliminatie gebeurt hoofdzakelijk via de feces (circa 60%) en in mindere mate via de urine.(7) Door de beperkte opslagcapaciteit en snelle turnover is een regelmatige inname van vitamine K via voeding of suppletie essentieel om deficiëntie en suboptimale activering van vitamine K-afhankelijke eiwitten te voorkomen.

Het lichaam recyclet vitamine K via de zogenoemde vitamine K-cyclus. In deze cyclus wordt tijdens de activering van vitamine K-afhankelijke eiwitten de actieve gereduceerde vorm (vitamine K-hydrochinon) omgezet in inactief vitamine K-epoxide. Dit wordt door het enzym vitamine K-epoxide-reductase (VKOR) weer gereduceerd tot vitamine K-hydrochinon.(8) Deze recycling zorgt ervoor dat hetzelfde vitamine K-molecuul herhaaldelijk kan worden gebruikt. De efficiëntie van deze recycling beperkt de afhankelijkheid van een groot vitamine K-reservoir, maar maakt het lichaam des te gevoeliger voor tekorten wanneer de aanvoer ontoereikend is of de recycling wordt geremd (bijvoorbeeld door coumarinederivaten, die het VKOR-enzym remmen). Genetische variaties in het VKORC1-gen, dat codeert voor het enzym VKOR, kunnen de enzymactiviteit verminderen, wat leidt tot een minder efficiënte recycling van vitamine K en een verhoogde voedingsbehoefte om dit verlies te compenseren.(7,9) Bij mensen van Europese afkomst loopt de prevalentie van dergelijke genetische variaties in VKORC1 uiteen van 37% tot 45,8%.(10)

Recent onderzoek toont aan dat het enzym FSP1 (ferroptosis suppressor protein 1) een alternatieve reductase is die vitamine K kan reduceren, onafhankelijk van VKOR en ongevoelig voor coumarinederivaten. Deze alternatieve recyclingroute speelt niet alleen een rol in het behoud van actief vitamine K, maar draagt bovendien bij aan bescherming tegen ferroptose.(11,12)

* Zie verklarende woordenlijst

De adequate inname (AI)* voor vitamine K is door de EFSA gesteld op 70 mcg/dag voor volwassenen, 65 mcg/dag voor kinderen van 15-17 jaar, 45 mcg/dag voor 11-14 jaar, 30 mcg/dag voor 7-10 jaar, 12 mcg/dag voor 1-3 jaar en 10 mcg/dag voor baby’s vanaf 7 maanden.(7) Deze AI is gebaseerd op inname van de hoeveelheid vitamine K(1) die nodig is voor een normale bloedstolling. Hier buiten is er geen optimale daginname van vitamine K1 voor de algemene populatie vastgesteld. Hogere innames (200-500 mcg/dag) verbeteren wel aanzienlijk de carboxylering (activering) van vitamine K-afhankelijk eiwitten.(2) Er is echter geen referentieniveau voor carboxylering dat als optimaal kan worden beschouwd in verband met functies die worden gereguleerd door de vitamine K-status.(7)

Er is naast de AI voor vitamine K1 geen aparte aanbeveling voor vitamine K2, hoewel nutritionele richtlijnen adviseren om dagelijks 90-360 microgram MK-7 in te nemen voor optimale extrahepatische functies zoals bot- en vaatgezondheid.(13) Het is van groot belang voor het behoud van een goede gezondheid om naast K1 ook voldoende K2 binnen te krijgen, aangezien K2 unieke eigenschappen heeft ten opzichte van K1.(13)

De EFSA heeft geen maximale veilige dosering (tolerable upper intake level [UL]) vastgesteld voor vitamine K2. Er zijn geen aanwijzingen uit klinische studies dat hoge doseringen K2 bijwerkingen kunnen geven.

In Europa wordt de gemiddelde voedingsinname van vitamine K2 geschat op 30 mcg/dag. Een analyse onder een Duits cohort van ruim 25.000 volwassenen kwam op een geschatte gemiddelde inname van vitamine K2 van 35 mcg/dag.(14)In een Nederlands cohort (n=16.057) bedroeg de geschatte inname gemiddeld 29 mcg/dag.(15) In Japan, waar mensen regelmatig natto eten, is de gemiddelde inname maar liefst 360 mcg/dag. 

* Zie verklarende woordenlijst

Wanneer de beschikbaarheid van vitamine K beperkt is, wordt deze in de eerste plaats naar de lever getransporteerd voor de activatie van stollingsfactoren. Een tekort aan vitamine K zal zich daarom eerder en sterker manifesteren in extrahepatische weefsels. 

Een functioneel tekort aan vitamine K2 kan zich uiten in verhoogde bloedwaarden van ongecarboxyleerd matrix-Gla-proteïne en ondergecarboxyleerd osteocalcine. Langetermijneffecten kunnen bestaan uit botverlies, osteopenie/osteoporose en toename van vaatverkalking. Er is ook een verhoogde kwetsbaarheid voor microvasculaire schade, wat relevant is bij diabetes, nierfalen en covid-19.

Factoren die het risico op een tekort verhogen, zijn onder meer medicijngebruik (zoals corticosteroïden, galzuurbindende harsen en coumarinederivaten), groeispurt bij kinderen, een verstoorde vetopname en SIBO (small intestinal bacterial overgrowth).(16) Een lage vitamine K2-status komt vaak voor bij mensen met een nierziekte, bepaalde medicatiegebruikers en mensen met chronische maag-darmziekten zoals de ziekte van Crohn.

De bepaling van de vitamine K2-status gebeurt idealiter via functionele markers, aangezien de plasmaconcentratie slechts een momentopname is die sterk onder invloed staat van recente inname en triglyceridenconcentratie. Functionele markers voor de K2-status zijn gedefosforyleerd-ongecarboxyleerd matrix-Gla-proteïne (dp-ucMGP), ondergecarboxyleerd osteocalcine (ucOC) en de ratio ucOC/cOC (verhouding tussen inactief en actief osteocalcine). 

Vitamine K (K1 en K2) is essentieel voor de activering van zogenoemde Gla-eiwitten (gamma-carboxyglutamine-eiwitten), oftewel vitamine K-afhankelijke eiwitten. Vitamine K fungeert als cofactor voor het enzym gamma-glutamylcarboxylase (GGCX) dat een carboxylgroep (-COOH) koppelt aan glutamaatresiduen in eiwitten. Hierdoor ontstaat gamma-carboxyglutaminezuur, wat noodzakelijk is voor de calciumbindende capaciteit en dus de biologische activiteit van deze eiwitten. Dit proces heet carboxylering. 

Vitamine K is betrokken bij uiteenlopende processen zoals de bloedstolling, calciumhuishouding, botmetabolisme, vaatgezondheid en celoverleving. De belangrijkste werkingsmechanismen van vitamine K2 zijn:

• Activatie van proteïne S*, een essentiële endogene antistollingsfactor. Het speelt een cruciale rol bij het reguleren van de bloedstolling door te fungeren als cofactor voor de geactiveerde proteïne C. Bovendien bezit het directe antistollingseigenschappen.(17,18)
• Activatie van osteocalcine, een botspecifiek eiwit dat wordt geproduceerd door osteoblasten. Osteocalcine bevordert de mineralisatie van botweefsel. 
• Activatie van matrix-Gla-proteïne (MGP), dat wordt aangemaakt in zachte weefsels zoals bloedvaten, kraakbeen, nieren, longen en milt. Geactiveerd (gecarboxyleerd) MGP voorkomt calcificatie van deze weefsels.(19)
• Activatie van Gas6 (growth arrest-specific gene 6 protein), een eiwit dat betrokken is bij de regulering van celoverleving, -groei, -differentiatie en -migratie, geprogrammeerde celdood (apoptose) en senescentie*, anti-inflammatoire activiteit heeft en helpt bij het tegengaan van vasculaire calcificatie. Gas6 komt in veel organen, behalve de lever, tot expressie. Vermoedelijk speelt Gas6 vooral in het zenuwstelsel een centrale rol.(20,21)Gas6 is in verband gebracht met verschillende kankertypen. Daarentegen toont steeds meer onderzoek aan dat vitamine K2 niet alleen de groei en uitrijping van tumorcellen afremt, maar ook het proces van apoptose en autofagie* in deze kankercellen activeert.(21,22)
• Anti-inflammatoire activiteit: remming van de productie van ontstekingsbevorderende eiwitten en lipiden. In-vitrostudies laten zien dat vitamine K2 onder andere tumornecrosefactor (TNF)-a), interleukine (IL)-1a, nuclear factor-kappa-B (NF-kB)* en lipoxygenase remt en endogene antioxidanten zoals superoxide-dismutase en glutathion verhoogt.(23–29)
• Antioxidatieve activiteit (van vitamine K-hydrochinon, de gereduceerde vorm van vitamine K). Vitamine K-hydrochinon kan direct reactieve zuurstofdeeltjes en lipidenperoxylradicalen neutraliseren.(11,30)
• Sfingolipiden-biosynthese: ondersteuning van de aanmaak van deze membraanlipiden die essentieel zijn voor celgroei, -differentiatie en -communicatie. Als bestanddeel van myeline en neuronale membranen dragen ze bij aan cognitieve functies.(31)

* Zie verklarende woordenlijst

Bloedstolling
Vitamine K is essentieel voor de activering van vier belangrijke bloedstollingsfactoren, te weten factor II (protrombine), VII, IX en X. Vitamine K1 speelt hierbij de belangrijkste rol, omdat het na opname voornamelijk naar de lever wordt getransporteerd, waar de synthese van deze stollingsfactoren plaatsvindt. Om deze reden wordt K1 toegepast in de kliniek als antidotum bij een overdosering van coumarinederivaten. K2 is echter ook belangrijk voor de bloedstolling omdat het extrahepatisch werkt, onder andere door activatie van proteïne S, dat lokaal het stollingsproces remt. Op deze wijze is vitamine K2 belangrijk om een goede balans te behouden tussen bloedstolling en stollingsremming om overmatige stolselvorming te voorkomen. 

Botgezondheid
Vitamine K2 speelt een belangrijke rol bij de calciumhomeostase en een gezonde botstofwisseling. Deze vitamine zorgt ervoor dat calcium in de botten wordt vastgelegd en niet in zachte weefsels zoals bloedvaten, kraakbeen of organen. Osteocalcine is een eiwit dat calcium bindt in de botmatrix, maar dit kan alleen als het geactiveerd is via carboxylering door vitamine K2. 

Een subklinisch vitamine K-tekort zorgt vermoedelijk voor versnelde (leeftijdsgerelateerde) botafname, bij zowel mannen als vrouwen, en een toegenomen fractuurrisico. Een hogere K2-inname met de voeding verlaagt het percentage ondergecarboxyleerd osteocalcine en verhoogt de botmineraaldichtheid, met name bij oudere leeftijdsgroepen.(32,33)Suppletie met vitamine K2 (in studies werd vooral de MK-7-vorm gebruikt) verbetert de botmineraaldichtheid en kan daarmee het risico op botfracturen verlagen.(34–37) Een meta-analyse uit 2022 van 16 gerandomiseerde studies concludeert eveneens dat vitamine K2, alleen of in combinatie met vitamine D3 en calcium, voor een verbetering van de botmineraaldichtheid zorgt en het risico op fracturen verlaagt.(38) De sterkte van het effect van vitamine K2 lijkt afhankelijk van de uitgangssituatie en van de combinatie met andere nutriënten zoals calcium en vitamine D. 

Kinderen in de groei hebben een verhoogde vitamine K-behoefte omdat in de kindertijd en adolescentie de meeste botvorming en -ontwikkeling plaatsvindt. De osteocalcine-aanmaak is bij een kind minstens tienmaal hoger dan bij een volwassene. Een goede vitamine K-status bij kinderen is geassocieerd met een grotere toename in botmassa bij kinderen in de puberteit, gemeten over een periode van twee jaar.(39) Suppletie met 45 mcg MK-7 per dag gedurende 8 weken bij gezonde prepuberale kinderen verbetert de vitamine K-status en verlaagt de concentratie inactieve osteocalcine.(40) Hoe hoger de botmassa die voor de leeftijd van 20-25 jaar wordt opgebouwd, hoe beter de botgezondheid op latere leeftijd. Op 18-19-jarige leeftijd is ongeveer 90% van de piekbotmassa bereikt.

Vitamine K2 stimuleert ook osteoprotegerine, een remmer van de differentiatie en activatie van osteoclasten, de botafbrekende cellen. Vitamine K2 kan de expressie van osteoprotegerine in osteoblasten verhogen, waardoor de balans verschuift naar minder botafbraak.(41)

Cardiovasculaire gezondheid
Coronaire arteriële calcificatie is een sterke voorspeller van hart- en vaatziekten en geldt als vroege indicator van atherosclerose*. Het ontstaat wanneer calcium neerslaat in bestaande atherosclerotische plaques in de coronaire vaatwand. Een ander mechanisme betreft afzetting van calcium in de mediale spierlaag van grote slagaders, wat leidt tot verstijving van de vaatwand en daardoor kan bijdragen aan een verhoogde bloeddruk. Het vitamine K2-afhankelijke eiwit matrix-Gla-proteïne (MGP) remt, na activering door vitamine K2, calciumafzetting in de vaatwand. Vitamine D en K2 werken hierbij complementair. Vitamine D stimuleert de aanmaak van MGP, terwijl K2 zorgt voor de activering ervan.

Een lage vitamine K2-status, zichtbaar als hoge spiegels ongecarboxyleerd MGP, hangt samen met een hoger cardiovasculair risico. Grote bevolkingsstudies, waaronder de Nederlandse Prospect-EPIC-studie en Rotterdam Studie, tonen een duidelijke relatie tussen een hogere inname van vitamine K2 met de voeding en een afgenomen risico op hart- en vaatziekten.(15,42–44) Daarnaast bevestigen diverse interventiestudies met vitamine K2, veelal in de vorm van MK-7, de gunstige effecten van vitamine K2 op het cardiovasculaire systeem.(45–50) Een meta-analyse uit 2023 van gerandomiseerde, gecontroleerde studies bevestigt dat vitamine K2-suppletie arteriële stijfheid en vasculaire calcificatie vermindert. In negen van de 14 geïncludeerde studies werd MK-7 gebruikt. De verschillende studiepopulaties bestonden veelal uit mensen met hart- en vaatziekten en/of diabetes type 2 of een nieraandoening.(48) Een recente Nederlandse studie bij mensen met milde tot matige coronaire calcificatie die verder gezond zijn, laat zien dat MK-7 de progressie van vasculaire calcificatie significant vertraagt. Deze gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie duurde 24 maanden en gebruikte een dosering MK-7 van 360 mcg/dag.(50) 

Een analyse van de Amerikaanse National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES)-studie (n=36.895) laat zien dat een hogere inname van vitamine K samenhangt met lagere systemische ontstekingswaarden en lagere aantallen leukocyten, neutrofielen en monocyten. Deze verbanden zijn het sterkst bij lagere innamen (vanaf 75 mcg/dag) en vlakken af zodra de dagelijkse inname circa 238 mcg bereikt. Hoewel in deze studie geen onderscheid is gemaakt tussen vitamine K1 en K2, ondersteunen de bevindingen wel de hypothese dat een adequate vitamine K-status bijdraagt aan een gunstiger systemisch ontstekingsprofiel en daarmee mogelijk een rol speelt in het verminderen van het cardiovasculaire risico.(51)

Een hogere voedingsinname van vitamine K blijkt ook samen te hangen met een gunstiger bloedlipidenprofiel. Observatiestudies laten zien dat een hogere vitamine K-inname positief correleert met hogere waarden van HDL-cholesterol en negatief met triglyceriden en LDL-cholesterol.(52) Klinische studies ondersteunen deze verbanden. In een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie leidde suppletie met 90 microgram MK-7 per dag gedurende acht weken bij vrouwen met polycysteus ovariumsyndroom (PCOS) tot een significante daling van het triglyceridengehalte, een afname van tailleomtrek en vetmassa, en een toename van de skeletspiermassa.(53) Ook bij kinderen met overgewicht verbeterde suppletie met 90 microgram MK-7 per dag gedurende 8 weken de bloedwaarden van triglyceriden, totaalcholesterol en LDL-cholesterol.(54)

Chronische nieraandoeningen gaan gepaard met een hoger risico op vasculaire calcificatie en vaatstijfheid, die verband houdt met een graduele verslechtering van de nierfunctie. Nierpatiënten hebben bovendien vaak een subklinisch vitamine K-tekort. Met name in vergevorderde stadia resulteren dieetbeperkingen, bedoeld om de inname van kalium, fosfor en eiwitten te beperken, in de uitsluiting van belangrijke bronnen van vitamine K, zoals donkere bladgroenten en zuivelproducten. Bovendien worden vaak medicijnen voorgeschreven die de absorptie en effectiviteit van vitamine K verstoren (zie interacties). 

In de gerandomiseerde TReVasc-HDK-studie werd onderzocht of suppletie met vitamine K2 (MK-7, 360 mcg, driemaal per week) bij hemodialysepatiënten de progressie van coronaire arteriële calcificatie kon afremmen. Na 18 maanden had de vitamine K2-groep een significant lagere concentratie ongecarboxyleerd matrix-Gla-proteïne, en een kleine, niet significante, vertraging van de progressie van calcificatie ten opzichte van de controlegroep.(55) Andere studies vonden meer aanwijzingen voor een gunstig effect van vitamine K2 op arteriële stijfheid bij nierziekte. In een studie bij mensen die afhankelijk waren van dialyse werd MK-7 (375 mcg/dag gedurende 24 weken) in verband gebracht met een lagere mate van progressie van arteriële stijfheid.(47) In een studie onder niertransplantatiepatiënten met vitamine K-deficiëntie voorkwam suppletie van MK-7 (360 mcg/dag gedurende 12 weken) de progressie van arteriële stijfheid.(56) Hoewel klinische studies bij nierpatiënten nog geen consistent bewijs hebben geleverd voor vertraging van vasculaire calcificatie door vitamine K2-suppletie, suggereren gegevens over arteriële stijfheid dat in specifieke subgroepen (zoals patiënten met diabetes of niertransplantatie) een gunstig effect mogelijk is. 

Glucosemetabolisme
Bewijs dat vitamine K2 ook een rol speelt in de glucoseregulatie stapelt zich op.(57) In een gerandomiseerde studie bleek vitamine K2 (MK-4, 30 mg/dag) de insulinegevoeligheid te verbeteren bij gezonde jonge mannen ten opzichte van placebo. Dit effect leek volgens de onderzoekers verband te houden met een verhoging van het gehalte gecarboxyleerd osteocalcine. Zij concludeerden daarom dat, in tegenstelling tot bij muizen en ratten, gecarboxyleerd in plaats van ondergecarboxyleerd osteocalcine mogelijk de factor is die de insulinegevoeligheid bij mensen verhoogt.(58)

Vermoedelijk zijn ook de anti-inflammatoire activiteit en de gunstige effecten van vitamine K2 op de bloedlipiden betrokken bij de gunstige effecten op de glucosehuishouding.(57) Klinische en observationele studies laten zien dat een hogere vitamine K-inname met de voeding is geassocieerd met een betere glucosetolerantie en insulinerespons en een lager risico op diabetes type 2.(59,60) Bovendien blijkt dat vitamine K2 invloed heeft op het darmmicrobioom, met gunstige veranderingen in fecale metabolieten zoals secundaire galzuren en korte-ketenvetzuren tot gevolg.(61,62) Ook dit draagt mogelijk bij aan een betere glucoseregulatie. 

In gerandomiseerde klinische studies met vitamine K2 in de MK-7-vorm bij diabetes type 2 werd een verbetering van insulinegevoeligheid, glucosetolerantie en nuchtere bloedglucosewaarde waargenomen. Suppletie met doseringen van 200-360 mcg/dag gedurende 12 weken en 90 mcg/dag gedurende 6 maanden leidde in meerdere onderzoeken tot dalingen van insuline, HbA1c en HOMA-IR, wat wijst op gunstig effecten op de glucosestofwisseling.(61,63,64) De systematische review en meta-analyse van Nikpayam et al. bevestigt deze bevindingen. MK-7-suppletie (variërend tussen 90 en 375 mcg/dag) ging gemiddeld gepaard met een significante daling van nuchtere insuline, HbA1c en HOMA-IR ten opzichte van placebo.(65) Hoewel de mechanismen nog niet volledig opgehelderd zijn, wijst dit op een mogelijk nut van vitamine K2 bij metabool syndroom en diabetes type 2.

Vitamine K2 in de vorm van MK-7 lijkt niet alleen gunstig voor de glucoseregulatie, maar ook bij complicaties zoals perifere neuropathie bij diabetes type 2. In een studie verminderde suppletie met 100 mcg MK-7 tweemaal daags gedurende 8 weken klachten als pijn, krampen, zwakte en vermoeidheid, met een blijvend effect na het stoppen van de behandeling. Een mogelijk werkingsmechanisme is dat vitamine K2 via activatie van matrix-Gla-proteïne bijdraagt aan de bescherming en homeostase van het perifere zenuwstelsel, waardoor zenuwschade kan worden beperkt.(66)

Hersenfunctie en neuroprotectie
Vitamine K is in de hersenen voornamelijk aanwezig als MK-4. Inname van zowel vitamine K1 als K2 zorgt voor een stijging van de concentratie MK-4 in de hersenen. Hogere K2-concentraties in de hersenen zijn geassocieerd met een lagere kans op cognitieve achteruitgang en dementie.(67) Vitamine K activeert proteïne S en Gas6 in het zenuwstelsel, essentieel voor neuronale overleving, myelinevorming en bescherming van de bloed-hersenbarrière. Verder speelt vitamine K een rol in de synthese van sfingolipiden, die essentieel zijn voor het functioneren van het neuron, en vermindert het oxidatieve stress en activatie van immuuncellen in het centrale zenuwstelsel.(68) Vermindering van vasculaire calcificatie door vitamine K-inname draagt bovendien bij aan de gezondheid van het brein door behoud van een goede cerebrale bloedcirculatie. 

Een hogere inname van vitamine K kan mogelijk cognitieve achteruitgang helpen vertragen. Uit een analyse van de Amerikaanse NHANES-studie (n=1533) blijkt dat een hogere totale voedingsinname van vitamine K is geassocieerd met lagere serumwaarden neurofilament light chain (Nfl), een marker voor zenuwschade.(69) Nfl-waarden hangen consistent samen met cognitieve achteruitgang en het risico op dementie.(70)

Bij depressie spelen diverse overlappende pathofysiologische processen een rol, zoals chronische inflammatie en oxidatieve stress. In een systematische review van 11 observationele studies werd een omgekeerd verband gevonden tussen de vitamine K-status en symptomen van depressie.(29) Er is enig, zij het beperkt, bewijs voor een causaal verband. Bij vrouwen met polycysteus ovariumsyndroom (PCOS) resulteerde 90 mcg MK-7 per dag gedurende 8 weken in een significante verbetering van de depressie vergeleken met placebo.(71) Vitamine K (vooral K2) lijkt een ondersteunende rol te spelen in de preventie of modulatie van depressie, door zijn invloed op ontstekingsprocessen, oxidatieve stress en de sfingolipiden-biosynthese.  

Osteoartritis
Chondrocyten, de kraakbeenvormende cellen, produceren matrix-Gla-proteïne (MGP). MGP remt calciumafzetting in het kraakbeen nadat het gecarboxyleerd (actief gemaakt) is door vitamine K2. Een verlaagde vitamine K-inname leidt tot meer ongecarboxyleerd MGP, wat gepaard gaat met verhoogde calciumafzetting en degeneratie van het kraakbeen. Observationele studies tonen aan dat een lage vitamine K-status geassocieerd is met een dunnere kraakbeenlaag en een groter risico op het ontwikkelen van osteoartritis.(72–74)

Dierexperimenteel onderzoek ondersteunt deze bevindingen. Suppletie met vitamine K2 verminderde kraakbeenschade en pijn bij osteoartritis. Hierbij werd ook gezien dat vitamine K2 zorgt voor een verhoging van het antioxidant-enzym glutathionperoxidase 4 (GPX4). Dit enzym beschermt celmembranen tegen lipideperoxidatie en voorkomt ferroptose, een ijzerafhankelijke vorm van celdood in chondrocyten.(75) Daarnaast blijkt vitamine K2, onafhankelijk van GPX4, de activiteit te remmen van enzymen die verantwoordelijk zijn voor de afbraak van de extracellulaire matrix van het kraakbeen.

Of deze beschermende effecten ook bij mensen optreden, moet nog worden bevestigd. Momenteel onderzoekt het Boston Medical Center het effect van verschillende vormen en doseringen vitamine K, waaronder 300 microgram MK-7 per dag, op de progressie van knie-osteoartritis.(76)

Nachtelijke beenkrampen
Recent onderzoek wijst erop dat vitamine K2 ook effectief kan zijn bij het verminderen van nachtelijke beenkrampen bij ouderen. In een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie daalde de frequentie van krampen na 8 weken suppletie met 180 mcg MK-7 per dag significant van gemiddeld 2,60 naar 0,96 keer per week, terwijl deze in de placebogroep toenam. Ook de intensiteit en duur van de krampen nam sterker af in de vitamine K2-groep. Het werkingsmechanisme is nog niet opgehelderd, maar in-vitro-onderzoek suggereert dat vitamine K de calciumkanalen in spiercellen kan beïnvloeden, waardoor intracellulair calcium afneemt en spiercontracties verminderen. Verder onderzoek is nodig om deze hypothese klinisch te bevestigen.(77) 

Covid-19 en post-covid
Bij covid-19-patiënten is sprake van verhoogde ontsteking en stollingsactiviteit. Een verlaagde K2-status is geassocieerd met een ernstiger verloop van de ziekte.(78)Vitamine K2 lijkt een rol te spelen in de bescherming van elastische vezels tegen calcificatie en afbraak in longen en bloedvaten, mede via activering van matrix-Gla-proteïne. Via activatie van proteïne S remt vitamine K2 bloedstolselvorming en ontsteking, onder meer via vermindering van prostaglandine E2 en ontstekingsbevorderende cytokinen. Een Nederlandse studie bij covid-19-patiënten toonde aan dat suppletie met 999 microgram MK-7 per dag veilig was en leidde tot verlaging van dp-ucMGP en PIVKA-II, markers van vitamine K-tekort.(79) Grotere onderzoeken met een hogere dosering zijn nodig om te beoordelen of vitamine K2 de klinische resultaten bij covid-19 kan verbeteren. De combinatie van 240 mcg MK-7 met 50 mcg (2000 IE) vitamine D3 vermindert klachten van post-covid.(80) 

* Zie verklarende woordenlijst

Matrix-Gla-proteïne (MGP) moet om volledig actief te worden twee stappen doorlopen: carboxylering en een vitamine K-afhankelijke fosforylering.(4,19) Uit een overzicht van 28 studies blijkt dat vooral dp-ucMGP (gedefosforyleerd-ongecarboxyleerd), en niet ucMGP, de volledig inactieve vorm is. Deze inactieve vorm kan geen calcium binden en komt daardoor in de bloedsomloop terecht.(81) Dp-ucMGP wordt daarom gezien als een gevoelige marker voor de vitamine K2-status en de mate van vasculaire calcificatie.(19,82) Een lage inname van vitamine K hangt samen met hogere dp-ucMGP-spiegels en ernstigere vasculaire calcificatie, zowel bij gezonde volwassenen als bij mensen met nierziekte, diabetes of hartfalen.(83–86)

Het effect van hogere doseringen vitamine K2 op circulerend dp-ucMGP is onderzocht in meerdere klinische studies. De resultaten, samengevat in tabel 1, laten zien dat suppletie met vitamine K2 (MK-7) leidt tot een duidelijke, dosisafhankelijke daling van zowel dp-ucMGP als ondergecarboxyleerd osteocalcine (ucOC). Een daling van dp-ucMGP wijst op een verbeterde vitamine K-status en daarmee op een sterkere bescherming tegen vaatverkalking, wat vooral relevant is voor risicogroepen zoals patiënten met nierfalen of cardiovasculaire aandoeningen. De afname van ucOC geeft aan dat ook de carboxylering van osteocalcine verbetert, wat de inbouw van calcium in botten ondersteunt en bijdraagt aan een betere botkwaliteit. Deze bevindingen ondersteunen het gebruik van hogere doseringen MK-7, met name bij risicogroepen zoals ouderen, nierpatiënten en mensen met verhoogd cardiovasculair risico. Belangrijk is dat deze effecten optreden zonder nadelige invloed op de bloedstolling.  

Tabel 1. Effect van vitamine K2 (MK-7) op dp-ucMGP en ucOC in klinische studies.

Vitamine K2-supplementen zijn beschikbaar in verschillende toedieningsvormen waaronder softgels en capsules. Om een goede opname te waarborgen, dient het supplement ingenomen te worden tijdens een vetbevattende maaltijd. 

Algemene preventie (onderhoudsdosering): 45-180 mcg/dag 

Dosering bij therapeutisch gebruik: 180-720 mcg/dag

• Arteriosclerose*/atherosclerose of cardiovasculair risico: minimaal 180 mcg/dag, bij voorkeur 360-720 mcg/dag 
• Osteoporose of verhoogd fractuurrisico: 180-360 mcg/dag
• Heling na botbreuk: 180 mcg/dag
• Post-covid: 180-360 mcg/dag
• Chronische nieraandoening: 360 mcg/dag
• In combinatie met vitamine D3 en eventueel calcium, magnesium en silicium ter ondersteuning van de bot- en tandgezondheid

Menaquinon-7 (MK-7) is een krachtige vorm van vitamine K2 die van nature in natto voorkomt en op verschillende manieren vervaardigd kan worden voor toepassing in supplementen. Onderzoek laat zien dat MK-7 de meest effectieve vorm van vitamine K is om de vitamine K-status in het lichaam te verbeteren. In vergelijking met vitamine K1 en andere K2-vormen (zoals MK-4, MK-6 en MK-9) heeft MK-7 een aanzienlijk langere halfwaardetijd en een hogere biologische beschikbaarheid.
Vitamine K2 is een gevoelige verbinding die gemakkelijk degradeert onder invloed van licht, zuurstof, warmte en vocht. Met name blootstelling aan licht kan leiden tot afbraak van de werkzame stof. Daarom is het voor leveranciers belangrijk om de stabiliteit van vitamine K2 in hun supplementen te controleren, zodat het gehalte ook na langere tijd gewaarborgd blijft.
Contact met mineralen, zoals calcium en magnesium, versnelt de afbraak verder. Bij combinatiepreparaten met hoge mineraalgehalten is het daarom essentieel om gebruik te maken van een geëncapsuleerde vorm van vitamine K2. Deze beschermlaag voorkomt directe interactie met de mineralen en beperkt verlies van activiteit gedurende de houdbaarheid.

Vitamine K2 heeft een uitstekende veiligheid, ook bij hogere doseringen. Hoewel vitamine K een vetoplosbare vitamine is, treedt er geen stapeling op, in tegenstelling tot vitamine A en D. Dit komt doordat vitamine K snel wordt gemetaboliseerd en slechts in beperkte mate in de lever wordt opgeslagen. Bij gezonde personen geeft suppletie met MK-7 tot 1000 microgram per dag geen extra activering van de bloedstolling en heeft geen effect op stollingsparameters.(90) Een hoge dosering vitamine K2 kan milde gastro-intestinale klachten tot gevolg hebben. 

Vitamine K2 niet gebruiken in combinatie met coumarinederivaten, omdat vitamine K2 deze medicatie kan tegenwerken (zie interacties). 

• Vitamine K2 vermindert de werking van de antistollingsmedicijnen fenprocoumon en acenocoumarol (coumarinederivaten oftewel vitamine K-antagonisten). Het combineren hiervan is sterk af te raden. Dit geldt ook voor lage doseringen (onder de 45 microgram).
• Combineren van vitamine K2 met directe orale anticoagulantia (DOAC’s, zoals apixaban, rivaroxaban, edoxaban, dabigatran), clopidogrel of salicylaten is in het algemeen toegestaan, omdat vitamine K de werking van deze middelen niet beïnvloedt (anders dan bij coumarinederivaten).
• Corticosteroïden, (langdurig [>10 dagen]) antibioticagebruik, anti-epileptica (fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine), galzuurbindende harsen (cholestyramine, colestipol), orlistat, laxeermiddelen, kinine, kinidine, dactinomycine, sucralfaat, leuprolide en salicylaten kunnen de vitamine K-status verlagen. Inname van extra vitamine K2 kan gewenst zijn. 
• Vitamine E in een dosis hoger dan 800 ie per dag verhoogt de vitamine K-behoefte. 
• De transportcapaciteit van lipoproteïnen voor vitamine K kan een directe invloed hebben op de klinische effectiviteit van vitamine K-suppletie. Een recent onderzoek suggereert dat een verminderde transportcapaciteit en opname van MK-7 in uremisch HDL* bij uremie een verklaring kan zijn voor het feit dat veel klinische onderzoeken bij patiënten met chronische nierziekte geen significant voordeel van MK-7-suppletie op het gebied van vasculaire calcificatie hebben aangetoond.(91)

Adequate inname (AI): de geschatte hoeveelheid van een voedingsstof die, op basis van onderzoek of waargenomen innames bij gezonde populaties, waarschijnlijk voldoende is om de fysiologische functies in stand te houden en tekorten te voorkomen. De AI wordt gebruikt wanneer er onvoldoende gegevens zijn om een gemiddelde behoefte of aanbevolen dagelijkse hoeveelheid vast te stellen.

Arteriosclerose: een verzamelterm voor de verharding en verlies van elasticiteit van de arteriële vaatwand, die optreedt bij veroudering of pathologische processen. Het omvat verschillende vormen, waaronder atherosclerose, mediacalcificatie (verkalking van de media van arteriën) en arteriolosclerose (verdikking van kleine arteriën of arteriolen).

Atherosclerose: een chronisch ontstekingsproces van de arteriële vaatwand waarbij vetten, cholesterol, ontstekingscellen en bindweefsel zich ophopen in de intima van middelgrote en grote arteriën. Dit leidt tot de vorming van atherosclerotische plaques die het lumen vernauwen, de bloedstroom belemmeren en kunnen scheuren, met risico op trombose of infarct.

Autofagie: lysosomale katabole afbraak van celrestanten, macromoleculen en organellen die zijn beschadigd dan wel hun functie hebben verloren. In cellen die zich nauwelijks delen is autofagie het primaire mechanisme waarmee beschadigingen worden opgeruimd en verdere aftakeling van het weefsel wordt voorkomen.

Halfwaardetijd: de tijd waarna van een oorspronkelijke hoeveelheid stof nog de helft over is. De halfwaardetijd van MK-4 is 1 uur, van fylloquinon 1,5-7,5 uur en van MK-7 maar liefst 56 uur.

Lipoproteïnereceptoren: gespecialiseerde eiwitten in de celmembraan die verantwoordelijk zijn voor het herkennen, binden en opnemen van lipoproteïnen uit het bloed. 

Nuclear factor-kappa-B: familie van transcriptie-eiwitcomplexen die DNA-transcriptie, cytokineproductie en celoverleving reguleren.

Proteïne S: een vitamine K-afhankelijk eiwit dat in het bloed circuleert en als cofactor fungeert voor het geactiveerde proteïne C. Dit proteïne C, dat eveneens vitamine K-afhankelijk is, inactiveert samen met proteïne S de stollingsfactoren Va en VIIIa en voorkomt zo trombose.

Senescentie: een toestand waarin cellen permanent stoppen met delen als reactie op stress of schade, maar metabool actief blijven. Deze verouderde cellen dragen bij aan weefselveroudering en ontsteking doordat ze signaalstoffen uitscheiden die hun omgeving beïnvloeden.

Uremisch HDL: HDL-cholesterol dat door ophoping van uremische toxines en oxidatieve stress bij chronische nierziekte verandert in een disfunctioneel lipoproteïne en hierdoor juist bijdraagt aan ontsteking en atherosclerose. 

1. Schurgers LJ et al. Differential lipoprotein transport pathways of K-vitamins in healthy subjects. Biochim Biophys Acta. 2002;1570:27–32.
2. Bügel S et al. Effect of phylloquinone supplementation on biochemical markers of vitamin K status and bone turnover in postmenopausal women. Br J Nutr. 2007;97:373–80.
3. Tan J et al. Revisiting the interconnection between lipids and vitamin K metabolism: insights from recent research and potential therapeutic implications: a review. Nutr Metab (Lond). 2024;21:6.
4. Schurgers LJ et al. Post‐translational modifications regulate matrix Gla protein function: importance for inhibition of vascular smooth muscle cell calcification. J Thromb Haemost. 2007;5:2503–11.
5. Sato T et al. Comparison of menaquinone-4 and menaquinone-7 bioavailability in healthy women. Nutr J. 2012;11:93.
6. Du F et al. The study of bioavailability and endogenous circadian rhythm of menaquinone-7, a form of vitamin K 2, in healthy subjects. Br J Nutr. 2023;130:1885–97.
7. Turck D et al. Dietary reference values for vitamin K. EFSA J. 2017;15(5).
8. Mladěnka P et al. Vitamin K – sources, physiological role, kinetics, deficiency, detection, therapeutic use, and toxicity. Nutr Rev. 2022;80:677–98.
9. Debaux JV et al. Establishment of the variation of Vvtamin K status according to Vkorc1 point mutations using rat models. Nutrients. 2019;11:2076.
10. KNMP. General background text Pharmacogenetics – VKORC1. https://www.knmp.nl/sites/default/files/2023-11/VKORC1_English.pdf.
11. Mishima E et al. A non-canonical vitamin K cycle is a potent ferroptosis suppressor. Nature. 2022;608:778–83.
12. Ward NP et al. Long-sought mediator of vitamin K recycling discovered. Nature. 2022;608:673–4.
13. Akbulut AC et al. Vitamin K2 needs an RDI separate from Vitamin K1. Nutrients. 2020;12:1852.
14. Nimptsch K et al. Dietary intake of vitamin K and risk of prostate cancer in the Heidelberg cohort of the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC-Heidelberg). Am J Clin Nutr. 2008;87:985–92.
15. Gast GC et al. A high menaquinone intake reduces the incidence of coronary heart disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2009;19:504–10.
16. Ponziani FR et al. Subclinical atherosclerosis is linked to small intestinal bacterial overgrowth via vitamin K2-dependent mechanisms. World J Gastroenterol. 2017;23:1241–9.
17. Gierula M et al. Anticoagulant protein S—New insights on interactions and functions. J Thromb Haemost. 2020;18:2801–11.
18. Alshehri FS et al. The natural anticoagulant protein S; hemostatic functions and deficiency. Platelets. 2024;35:2337907.
19. Schurgers LJ et al. The circulating inactive form of matrix Gla protein is a surrogate marker for vascular calcification in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:568–75.
20. Ferland G. Vitamin K and the nervous system: an overview of its actions. Adv Nutr. 2012;3:204–12.
21. Xiao H et al. Role of emerging vitamin K dependent proteins: Growth arrest specific protein 6, Gla rich protein and periostin (Review). Int J Mol Med. 2020;47(3):2.
22. Xv F et al. Research progress on the anticancer effects of vitamin K2. Oncol Lett. 2018;15:8926–34.
23. Pan MH et al. Inhibition of TNF-α, IL-1α, and IL-1β by pretreatment of human monocyte-derived macrophages with menaquinone-7 and cell activation with TLR agonists in vitro. J Med Food. 2016;19:663–9.
24. Saputra WD et al. Menaquinone-4 suppresses lipopolysaccharide-induced inflammation in MG6 mouse microglia-derived cells by inhibiting the NF-κB signaling pathway. Int J Mol Sci. 2019;20:2317.
25. Hadipour E et al. Vitamin K2 protects PC12 cells against Aβ (1-42) and H 2 O 2 -induced apoptosis via p38 MAP kinase pathway. Nutr Neurosci. 2020;23:343–52.
26. Kołakowski A et al. Influence of vitamin K2 on lipid precursors of inflammation and fatty acids pathway activities in HepG2 cells. Eur J Cell Biol. 2021;100:151188.
27. Orticello M et al. Amyloidogenic and neuroinflammatory molecular pathways are contrasted using menaquinone 4 (MK4) and reduced menaquinone 7 (MK7R) in association with increased DNA methylation in SK-N-BE neuroblastoma cell line. Cells. 2023;13:58.
28. Wang Y et al. Vitamin K2 (MK-7) attenuates LPS-induced acute lung injury via inhibiting inflammation, apoptosis, and ferroptosis. PLoS One. 2023;18:e0294763.
29. Hashim MH et al. Exploring the link between vitamin K and depression: a systematic review. Medicina (Kaunas). 2025;61(5).
30. Vervoort LM et al. The potent antioxidant activity of the vitamin K cycle in microsomal lipid peroxidation. Biochem Pharmacol. 1997;54:871–6.
31. Popescu A et al. Vitamin K2 holds promise for Alzheimer’s prevention and treatment. Nutrients. 2021;13(7).
32. Platonova K et al. Dietary calcium and vitamin K are associated with osteoporotic fracture risk in middle-aged and elderly Japanese women, but not men: the Murakami Cohort Study. Br J Nutr. 2021;125:319–28.
33. Guo J et al. Vitamin K intake levels are associated with bone health in people aged over 50 years: a NHANES-based survey. Front Med (Lausanne). 2024;11.
34. Knapen MH et al. Three-year low-dose menaquinone-7 supplementation helps decrease bone loss in healthy postmenopausal women. Osteoporos Int. 2013;24:2499–507.
35. Rønn SH et al. Vitamin K2 (menaquinone-7) prevents age-related deterioration of trabecular bone microarchitecture at the tibia in postmenopausal women. Eur J Endocrinol. 2016;175:541–9.
36. Zhou M et al. Efficacy and safety of vitamin K2 for postmenopausal women with osteoporosis at a long-term follow-up: meta-analysis and systematic review. J Bone Miner Metab. 2022;40:763–72.
37. Salma K et al. Effect of vitamin K on bone mineral density and fracture risk in adults: systematic review and meta-analysis. Biomedicines. 2022;10:1048.
38. Ma M et al. Efficacy of vitamin K2 in the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Front Public Health. 2022;10.
39. Van Summeren MJ et al. Vitamin K status is associated with childhood bone mineral content. Br J Nutr. 2008;100:852–8.
40. Van Summeren MJ et al. The effect of menaquinone-7 (vitamin K 2 ) supplementation on osteocalcin carboxylation in healthy prepubertal children. Br J Nutr. 2009;102:1171–8.
41. Wu WJ et al. A comparatively study of menaquinone-7 isolated from Cheonggukjang with vitamin K1 and menaquinone-4 on osteoblastic cells differentiation and mineralization. Food Chem Toxicol. 2019;131:110540.
42. Geleijnse JM et al. Dietary intake of menaquinone is associated with a reduced risk of coronary heart disease: the Rotterdam Study. J Nutr. 2004;134:3100–5.
43. Haugsgjerd TR et al. Association of dietary vitamin K and risk of coronary heart disease in middle-age adults: the Hordaland Health Study Cohort. BMJ Open. 2020;10:e035953.
44. Chen HG et al. Association of vitamin K with cardiovascular events and all-cause mortality: a systematic review and meta-analysis. Eur J Nutr. 2019;58:2191–205.
45. Knapen MH et al. Menaquinone-7 supplementation improves arterial stiffness in healthy postmenopausal women. A double-blind randomised clinical trial. Thromb Haemost. 2015;113:1135–44.
46. Vermeer C et al. Effect of Menaquinone-7 (vitamin K2) on vascular elasticity in healthy subjects: results from a one-year study. Vasc Dis Ther. 2020;5(1).
47. Naiyarakseree N et al. Effect of menaquinone-7 supplementation on arterial stiffness in chronic hemodialysis patients: a multicenter randomized controlled trial. Nutrients. 2023;15:2422.
48. Li T et al. Vitamin K supplementation and vascular calcification: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Front Nutr. 2023;10:1115069.
49. De Vries F et al. Effects of one-year menaquinone-7 supplementation on vascular stiffness and blood pressure in post-menopausal women. Nutrients. 2025;17(5).
50. Vossen L et al. Menaquinone-7 slows down progression of coronary artery calcification. a randomized, placebo-controlled trial. J Hypertens. 2025;43(Suppl 1):e18.
51. Luo W et al. Associations between vitamin K and systemic immune and inflammation biomarkers: a population-based study from the NHANES (2007–2020). Front Nutr. 2025;12.
52. Varsamis N et al. The associations of dietary vitamin k intake and circulating vitamin 25(OH)D with serum lipoprotein levels: the vitamin deficiency matters. Horm Metab Res. 2023;55:196–204.
53. Tarkesh F et al. Beneficial health effects of Menaquinone-7 on body composition, glycemic indices, lipid profile, and endocrine markers in polycystic ovary syndrome patients. Food Sci Nutr. 2020;8:5612–21.
54. Pollock NK et al. Menaquinone‐7 supplementation improves lipid profile in obese African‐American children: a randomized controlled trial. The FASEB Journal. 2016;30(S1).
55. Haroon S et al. Randomized controlled clinical trial of the effect of treatment with vitamin K2 on vascular calcification in hemodialysis patients (Trevasc-HDK). Kidney Int Rep. 2023;8:1741–51.
56. Eelderink C et al. Effect of vitamin K supplementation on serum calcification propensity and arterial stiffness in vitamin K-deficient kidney transplant recipients: A double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. Am J Transplant. 2023;23:520–30.
57. Li Y et al. Effect of vitamin K2 on type 2 diabetes mellitus: A review. Diabetes Res Clin Pract. 2018;136:39–51.
58. Choi HJ et al. Vitamin K2 supplementation improves insulin sensitivity via osteocalcin metabolism: a placebo-controlled trial. Diabetes Care. 2011;34:e147.
59. Ho HJ et al. Beneficial effects of vitamin K status on glycemic regulation and diabetes mellitus: a mini-review. Nutrients. 2020;12:2485.
60. Helmy MY et al. The association of vitamin K2 level with the glycaemic status in type 2 diabetic patients: a case-control study. Indian J Endocrinol Metab. 2022;26:87–92.
61. Zhang Y et al. Vitamin K2 supplementation improves impaired glycemic homeostasis and insulin sensitivity for type 2 diabetes through gut microbiome and fecal metabolites. BMC Med. 2023;21:174.
62. Chatterjee K et al. Neuroprotective effect of Vitamin K2 against gut dysbiosis associated cognitive decline. Physiol Behav. 2023;269:114252.
63. Karamzad N et al. A systematic review on the mechanisms of vitamin K effects on the complications of diabetes and pre-diabetes. Biofactors. 2020;46:21–37.
64. Sakak RF et al. Glycemic control improvement in individuals with type 2 diabetes with vitamin K2 supplementation: a randomized controlled trial. Eur J Nutr. 2021;60:2495–506.
65. Nikpayam O et al. Effect of menaquinone-7 (MK-7) supplementation on anthropometric measurements, glycemic indices, and lipid profiles: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2025;177:106970.
66. Mehta DS et al. A novel potential role of vitamin K2-7 in relieving peripheral neuropathy. J Pharmacol Pharmacother. 2018;9:180–5.
67. Booth SL et al. Association of vitamin K with cognitive decline and neuropathology in community-dwelling older persons. Alzheimers Dement (N Y). 2022;8:e12255.
68. Zheng T et al. Low Vitamin K intake impairs cognition, neurogenesis, and elevates neuroinflammation in C57BL/6 mice. J Nutr. 2025;155:1119–26.
69. Luo J et al. Dietary vitamin K intake is associated with decreased neurofilament light chain among middle-aged and older adults from the NHANES. Front Nutr. 2024;11:1396707.
70. Götze K et al. Plasma neurofilament light chain as prognostic marker of cognitive decline in neurodegenerative diseases, a clinical setting study. Alzheimers Res Ther. 2024;16:231.
71. Tarkesh F et al. Effect of vitamin K2 administration on depression status in patients with polycystic ovary syndrome: a randomized clinical trial. BMC Womens Health. 2022;22:315.
72. Neogi T et al. Low vitamin K status is associated with osteoarthritis in the hand and knee. Arthritis Rheum. 2006;54:1255–61.
73. Oka H et al. Association of low dietary vitamin K intake with radiographic knee osteoarthritis in the Japanese elderly population: dietary survey in a population-based cohort of the ROAD study. Journal of Orthopaedic Science. 2009;14:687–92.
74. El-Brashy AE et al. Potential role of vitamin K in radiological progression of early knee osteoarthritis patients. Egypt Rheumatol. 2016;38:217–23.
75. He Q et al. Vitamin K2 ameliorates osteoarthritis by suppressing ferroptosis and extracellular matrix degradation through activation GPX4’s dual functions. Biomedicine Pharmacother. 2024;175:116697.
76. ClinicalTrials.gov. The Role of Vitamin K on Knee Osteoarthritis Outcomes. https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06385275.
77. Tan J et al. Vitamin K2 in managing nocturnal leg cramps. JAMA Intern Med. 2024;184:1443.
78. Liu W et al. Low vitamin K status is a potential risk factor for COVID-19 infected patients: a systematic review and meta-analysis. Front Nutr. 2025;12.
79. Visser MP et al. Vitamin K2 supplementation in hospitalised COVID-19 patients: a randomised controlled trial. J Clin Med. 2024;13(12).
80. Atieh O et al. Vitamins K2 and D3 improve Long COVID, fungal translocation, and inflammation: randomized controlled trial. Nutrients. 2025;17(2).
81. Barrett H et al. Is matrix Gla protein associated with vascular calcification? a systematic review. Nutrients. 2018;10:415.
82. Roumeliotis S et al. Association of the inactive circulating matrix Gla protein with vitamin K intake, calcification, mortality, and cardiovascular disease: a review. Int J Mol Sci. 2019;20:628.
83. Dalmeijer GW et al. Circulating matrix Gla protein is associated with coronary artery calcification and vitamin K status in healthy women. J Nutr Biochem. 2013;24:624–8.
84. Boxma PY et al. Vitamin K intake and plasma desphospho-uncarboxylated matrix Gla-protein levels in kidney transplant recipients. PLoS One. 2012;7:e47991.
85. Caluwe R et al. Vitamin K2 supplementation in haemodialysis patients: a randomized dose-finding study. Nephrology Dialysis Transplantation. 2014;29:1385–90.
86. Ueland T et al. Circulating levels of non-phosphorylated undercarboxylated matrix Gla protein are associated with disease severity in patients with chronic heart failure. Clin Sci. 2011;121:119–27.
87. Dalmeijer GW et al. The effect of menaquinone-7 supplementation on circulating species of matrix Gla protein. Atherosclerosis. 2012;225:397–402.
88. Theuwissen E et al. Low-dose menaquinone-7 supplementation improved extra-hepatic vitamin K status, but had no effect on thrombin generation in healthy subjects. Br J Nutr. 2012;108:1652–7.
89. Westenfeld R et al. Effect of vitamin K2 supplementation on functional vitamin K deficiency in hemodialysis patients: a randomized trial. Am J Kidney Dis. 2012;59:186–95.
90. Ren R et al. Vitamin K2 (menaquinone-7) supplementation does not affect vitamin K-dependent coagulation factors activity in healthy individuals. Medicine. 2021;100:e26221.
91. Kaesler N et al. Altered vitamin K biodistribution and metabolism in experimental and human chronic kidney disease. Kidney Int. 2022;101:338–48.