Vitamine D en vitamine K2

samen belangrijk voor gezondheid botten en bloedvaten




29-aug-2018

Inleiding

Alles hangt met alles samen en dat geldt zeker voor de werking van (essentiële) nutriënten in het lichaam. Zo hebben vitamine D en vitamine K elkaar nodig om goed te functioneren. De gezondheidseffecten van deze vetoplosbare vitamines komen het beste tot hun recht als beide in optimale concentraties in het lichaam aanwezig zijn. Vooralsnog is er met name wetenschappelijk bewijs voor een synergetisch effect op botkwaliteit en elasticiteit van de bloedvaten. De meerwaarde van een goede voorziening van zowel vitamine D als vitamine K (met name vitamine K2) voor de preventie en behandeling van osteoporose en hart- en vaatziekten is waargenomen in diverse humane studies.

Met elkaar verweven gezondheidseffecten

Vitamine D en vitamine K (met name vitamine K2) spelen beide een essentiële rol in de calciumstofwisseling. Vitamine D bevordert de intestinale absorptie van calcium, remt de renale excretie van calcium en stimuleert de synthese van de vitamine K-afhankelijke eiwitten osteocalcine (bot GLA-proteïne) en matrix GLA-proteïne (MGP).(1,2) Osteocalcine en MGP, die (wat betreft de calciumstofwisseling) alleen functioneren als ze geactiveerd (gecarboxyleerd) zijn door vitamine K, zorgen ervoor dat calcium in de botten wordt opgeslagen in de vorm van hydroxyapatietkristallen (osteocalcine) en niet in zachte weefsels zoals de vaatwand, nieren en gewrichten (MGP).

Vitamine K(2) bevordert tevens de vorming, uitrijping en activiteit van botvormende osteoblasten, beschermt tegen apoptose (geprogrammeerde celdood) van osteoblasten en remt de differentiatie van botafbrekende osteoclasten.(3) Vitamine D is bovendien belangrijk voor spierfunctie en spierkracht; mechanische belasting maakt botten sterker en draagt bij aan het voorkomen en remmen van osteoporose. In het vaatstelsel beschermt vitamine D tegen endotheeldisfunctie, bloeddrukverhoging, plaquevorming en trombose en is vitamine K2 vermoedelijk ook gunstig voor de bloedlipidenspiegels (daling totaalcholesterol, stijging HDL-cholesterol).(4-6) Daarnaast remmen vitamine D en K2 beide oxidatieve stress en laaggradige ontsteking, belangrijke factoren bij de ontwikkeling van osteoporose en hart- en vaatziekten.(1,2,5)

Samen dragen vitamine D en vitamine K2 sterk bij aan een goede botkwaliteit, kleinere kans op fracturen, betere elasticiteit van de bloedvaten en minder aderverkalking. Veel volwassenen (en kinderen) hebben een (gecombineerde) verlaagde vitamine D- en vitamine K(2)-status.(7,8) Wetenschappers hebben vastgesteld dat osteoporose en hart- en vaatziekten vaak samen voorkomen (comorbiditeit) en dat ouderen met osteoporose meer kans hebben op hart- en vaatziekten en vice versa.(9-11)

Osteoporose en botfracturen

Verschillende observationele studies met ouderen doen vermoeden dat met name de combinatie van een goede vitamine D- en vitamine K-status gunstig is voor de botmineraaldichtheid en de kans op een botbreuk verkleint.(1,12,13) In een patiënt-controlestudie (2408 vrouwen en mannen, 65-79 jaar) van NOREPOS (Norwegian Epidemiologic Osteoporosis Studies) was de kans op een heupfractuur 50% hoger bij de combinatie van een lage vitamine K1- en 25-hydroxyvitamine D-serumspiegel, vergeleken met een hoge vitamine K1- en 25-hydroxyvitamine D-serumspiegel.(13) De kans op een heupfractuur was niet toegenomen bij een verlaagde serumspiegel van één vitamine. De onderzoekers kozen voor het meten van de vitamine K1-serumspiegel (en niet voor vitamine K2 dat het meeste effect heeft op de botstofwisseling) omdat westerse voeding hoofdzakelijk vitamine K1 bevat en een lage inname van vitamine K1 met de voeding ook is geassocieerd met een grotere kans op een heupfractuur.(13)

In een Japanse patiënt-controlestudie was het optreden van een heupfractuur significant geassocieerd met een (sterk) verlaagde vitamine D-status en vitamine K-status, onafhankelijk van de algehele voedingstoestand.(14) Negentig procent van de patiënten met een heupfractuur had een vitamine D-tekort (bloedspiegel <10 ng/ml), tegenover 61% resp. 7% in de controlegroep.(14)

Interventiestudies naar het effect van gelijktijdige suppletie met vitamine D en vitamine K op botkwaliteit en fractuurrisico richten zich vooral op (gezonde) postmenopauzale vrouwen, de belangrijkste risicogroep voor osteoporose. Met name klinische studies met een studieduur van minimaal 2 jaar laten zien dat alleen gecombineerde suppletie met vitamine D en K (K1 of K2) achteruitgang van de botmineraaldichtheid remt dan wel de botmineraaldichtheid verbetert, en niet suppletie met alleen vitamine K of vitamine D.(1,13,15)

In een Nederlandse klinische studie met 181 gezonde postmenopauzale vrouwen (50-60 jaar) met een verhoogde kans op osteoporose werden de effecten van suppletie met vitamine D (320 ie/dag) en mineralen (calcium 500 mg/dag, magnesium 150 mg/dag, zink 10 mg/dag) vergeleken met de effecten van de combinatie van vitamine D (320 ie/dag), mineralen en vitamine K1 (1000 mcg/dag) of placebo.(15) Na drie jaar bleek dat de combinatie van vitamine D en mineralen nauwelijks beschermde tegen botverlies, vergeleken met placebo. Suppletie met vitamine K1, vitamine D en mineralen resulteerde echter wel in significant minder botverlies in het dijbeen.(15) 

Bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose kan gecombineerde suppletie met vitamine D en vitamine K(2) leiden tot verbetering van de botmineraaldichtheid, terwijl suppletie met alleen vitamine D of vitamine K2 weinig effect heeft.(1,16,17) In een Koreaanse studie werden 78 postmenopauzale vrouwen (vanaf 60 jaar) ingedeeld in een vitamine K2 groep (suppletie met 45 mg/dag MK-4, 400 ie/dag vitamine D en 630 mg/dag calcium) of controlegroep (suppletie met vitamine D en calcium).(17) Na 6 maanden bleek de botmineraaldichtheid in de lumbale wervelkolom in de vitamine K2-groep significant te zijn toegenomen, vergeleken met de controlegroep, was het percentage ongecarboxyleerde osteocalcine significant gedaald en het totale osteocalcinegehalte (niet-significant) toegenomen.(17)

Het is overigens mogelijk dat de combinatie van vitamine D en vitamine K bij uitstek zorgt voor sterkere botten die minder snel breken, ook als de botmineraaldichtheid niet significant verbetert (meerdere factoren bepalen de botsterkte).(1,18) Bij 440 postmenopauzale vrouwen met osteopenie en een goede vitamine D- en calciumstatus leidde suppletie met vitamine K1 (5 mg/dag) gedurende 2 jaar tot ruime halvering van de kans op een botbreuk, vergeleken met placebo, zonder significante invloed op leeftijdsgerelateerde afname van de botmineraaldichtheid (onderrug, heup).(18) Meer onderzoek naar de effecten van gecombineerde vitamine K- en vitamine D-suppletie bij andere risicogroepen voor osteoporose, bijvoorbeeld mensen met diabetes, is nodig. Dieronderzoek doet vermoeden dat gecombineerde suppletie met vitamine K2 en vitamine D3 diabetes-geassocieerde osteoporose kan remmen.(19)

Kinderen en adolescenten in de groei hebben naast voldoende calcium en vitamine D ook voldoende vitamine K2 (en gezonde voeding en voldoende beweging) nodig voor het bereiken van een optimale piekbotmassa en goede botkwaliteit op korte en lange termijn.(20) Meer dan een kwart van de kinderen en jongvolwassenen krijgt te maken met een (veelal lage-energie) botbreuk. Dit kan mede het gevolg zijn van een te lage inname van, voor de botopbouw, essentiële voedingsstoffen zoals vitamine D en vitamine K. Kinderen en adolescenten hebben een veel hogere bloedspiegel van inactief osteocalcine dan volwassenen, indicatie voor een hogere vitamine K-behoefte.(21) Dieronderzoek suggereert dat een goede voorziening van vitamine K(2), calcium en vitamine D tijdens de groeifase leidt tot een minder snelle afname van de botmineraaldichtheid op latere leeftijd, vergeleken met een goede voorziening van alleen calcium en vitamine D.(22) Suppletie met vitamine K2 (zoals MK-7) heeft bij kinderen (en volwassenen) significant meer effect op de botstofwisseling dan vitamine K1.(20,21,23)

Disbalans vitamine D en K onwenselijk

Nog afgezien dat het beter voor de botten is om vitamine K(2) te suppleren naast calcium en/of vitamine D, is het onwenselijk om uitsluitend te suppleren met hoge doses calcium (en vitamine D). Diverse humane klinische studies suggereren dat calciumsuppletie, al dan niet in combinatie met vitamine D, leidt tot een grotere kans op hart- en vaatziekten (met name hartinfarct), nierstenen en mogelijk andere aandoeningen die zijn gerelateerd aan een (relatief) vitamine K-tekort.(24-26,38) Gelijktijdige suppletie met vitamine K2 had ongewenste kalkafzetting in de bloed-vaten (die daardoor minder elastisch worden) en mogelijk nierstenen kunnen voorkomen.(20,26)

Ter discussie staat ook of het goed is langdurig te suppleren met een hoge dosis calcium (bijvoorbeeld 1000 mg/dag). In combinatie met vitamine D, vitamine K2 en andere synergisten (waaronder magnesium en zink) is het mogelijk beter om de calciuminname te beperken tot 800 tot 1000 mg per dag uit voeding en supplementen.(27,28) Mensen die vitamine K-antagonisten (zoals warfarine) gebruiken, dienen terughoudend te zijn met de inname van hoge doses vitamine D en calcium, omdat hiermee versnelde aderverkalking, geïnduceerd door het vitamine K-tekort, kan worden versterkt.(1)

Vitamine K1 en K2
Vitamine K (Koagulation) is essentieel voor de bloedstolling (hemostase). Er zijn twee soorten vitamine K; vitamine K1 (fylloquinon/fytonadion) en vitamine K2 (menaquinon). In Nederland is de inname van vitamine K1 (vooral aanwezig in plantaardige voedingsmiddelen zoals groenten, fruit, plantaardige oliën) meestal voldoende voor de synthese van functionele (‘geactiveerde’) vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren in de lever (waaronder protrombine en factor VII, IX en X). Het is een misvatting te denken dat gebruik van een vitamine K-supplement zou kunnen leiden tot een verhoogde stollingsneiging of trombose. De stollingseiwitten zijn in de regel al volledig geactiveerd door vitamine K uit voeding; daarbij komen geactiveerde stollingsfactoren pas in actie als de stollingscascade in gang wordt gezet door bijvoorbeeld weefselbeschadiging. Stollingsfactoren, die niet op voorhand door vitamine K zijn gecarboxyleerd, zijn onwerkzaam op het moment dat ze nodig zijn.

Vitamine K2 wordt door bacteriën (waaronder melkzuurbacteriën) geproduceerd. De vitamine K2-status is bij vrijwel alle Nederlanders niet-optimaal omdat onze voeding (gefermenteerde zuivel, vis, lever, kaas, eieren) minder vitamine K2 bevat dan we nodig hebben voor het normaal functioneren van overige vitamine K-afhankelijke eiwitten zoals osteocalcine en MGP.(2,3) Inmiddels zijn er zeker 18 vitamine K-afhankelijke eiwitten bekend.(29) Vitamine K2 (zoals MK-7, menaquinone-7) is biologisch actiever dan vitamine K1 en heeft een veel langere halfwaardetijd in het lichaam. Vitamine K2 bereikt vitamine K-afhankelijk eiwitten buiten de lever gemakkelijker dan vitamine K1 (dat na inname grotendeels in de lever achterblijft). Bacteriën in de dikke darm produceren een beetje vitamine K2, maar dit wordt waarschijnlijk slecht opgenomen. Een te lage vitamine K(2)-status leidt tot een groter percentage ongecarboxyleerde (inactieve) osteocalcine en MGP; dit is in verband gebracht met een grotere kans op osteopenie, osteoporose en hart- en vaatziekten.(1) Ook zijn er aanwijzingen dat een vitamine K(2)-tekort de kans verhoogt op osteoartritis, metabool syndroom, diabetes type 2, nierstenen, nierfalen en kanker.(2,3,5,30) Omdat het lichaam weinig vitamine K op kan slaan, is het belangrijk dagelijks voldoende vitamine K (K1, K2) in te nemen.

Hart- en vaatziekten

Een goede vitamine D- en vitamine K-status is gunstig voor de elasticiteit van de bloedvaten en remt kalkafzetting in de vaatwand.(1,5,31,32) Verdikking (door plaquevorming) en verharding (door kalkafzetting) van de bloedvaten (atherosclerose/arteriosclerose) leidt tot stijvere bloedvaten, verhoging van de bloeddruk en een grotere belasting van het hart en is een sterke risicofactor voor (sterfte door) hart- en vaatziekten.(5,31) Er is uitvoerig wetenschappelijk bewijs uit preklinische en klinische studies dat vitamine D en vitamine K (vooral vitamine K2) ieder voor zich beschermen tegen hart- en vaatziekten.(1,4,5,31-33) Het aantal studies waarin het gecombineerde effect van vitamine D en K2 op hart en bloedvaten is onderzocht, is echter nog beperkt.(1,33) 

In Tsjechisch bevolkingsonderzoek met 1023 volwassenen (25-75 jaar, gemiddeld 55,2 jaar) is vastgesteld dat arteriële stijfheid (aorta pulse wave velocity) het grootst is bij degenen die naast de laagste vitamine K-status (hoogste bloedspiegel dp-ucMGP, gedefosforyleerd ongecarboxyleerd MGP) ook de laagste vitamine D-status (laagste 25-hydroxyvitamine D-spiegel) hebben.(1,29) De onderzoekers concludeerden dat een gecombineerd tekort aan vitamine D en K elkaar versterkt in het bevorderen van arteriële stijfheid.(29)

In een Nederlandse prospectieve cohortstudie (402 volwassenen, 55-65 jaar) is een additief effect waargenomen op de bloeddruk van een gecombineerde verlaagde vitamine D- en K-status.(34) Een verlaagde vitamine D-status (25-hydroxyvitamine D-spiegel < 50 nmol/l), gecombineerd met een verlaagde vitamine K-status (dp-ucMGP ≥ 323 pmol/l), was geassocieerd met een hogere systolische (+4,8 mmHg) en diastolische bloeddruk (+3,1 mmHg) en een grotere kans op hypertensie aan het einde van de follow-up periode van ruim 6 jaar, vergeleken met een betere vitamine D- en K-status.(34)

In de reeds beschreven (onder het kopje osteoporose en botfracturen) Nederlandse interventiestudie met 181 postmenopauzale vrouwen is bij 108 van de vrouwen ook gekeken naar de effecten op de bloedvaten van suppletie met vitamine D (320 ie/dag) en mineralen, respectievelijk suppletie met vitamine K1 (1000 mcg/dag), vitamine D en mineralen of placebo.(35) In de vitamine D-groep en placebogroep was de elasticiteit van de halsslagader na 3 jaar significant afgenomen, terwijl de elastische eigenschappen van de halsslagader in de vitamine D/K1-groep hetzelfde waren gebleven. De onderzoekers vermoeden dat de combinatie van vitamine D en K1 leeftijdsgerelateerde toename van arteriële stijfheid remt.(35)

Een drie jaar durende Amerikaanse studie met 388 gezonde ouderen (60-80 jaar) liet zien dat aanvullende suppletie met een multi (met vitamine K1, 500 mcg/dag), calcium (600 mg/dag) en vitamine D (400 ie/dag), progressie van aderverkalking in de kransslagaders remde met 6%, vergeleken met suppletie met een multi (zonder vitamine K1), calcium en vitamine D.(36)

Er zijn aanwijzingen dat gecombineerde suppletie met vitamine D en K bij gezonde volwassenen vooral leeftijdsgerelateerde toename van arteriële stijfheid remt, terwijl de interventie bij hoogrisicogroepen voor versnelde aderverkalking (hypertensie, diabetes mellitus, hart- en vaatziekten, nierfalen) ook arteriosclerose/atherosclerose sterk kan tegengaan.(1,31) Bij 42 patiënten met chronische nierziekte vertraagde suppletie met vitamine K2 (90 mcg/dag MK-7) en vitamine D (10 mcg/dag) gedurende 9 maanden toename van de wanddikte (intima-mediadikte) van de kransslagader, biomarker voor atherosclerose/arteriosclerose, vergeleken met suppletie met alleen vitamine D.(1)

Conclusie

Op basis van nieuwe wetenschappelijke inzichten is het belangrijk voor (onder meer) gezonde botten en bloedvaten om te streven naar een goede voorziening van zowel vitamine D als vitamine K (bij voorkeur vitamine K2), zeker bij een hoge calciuminname. Het is goed denkbaar dat de combinatie van een goede vitamine D- en vitamine K-status ook meerwaarde heeft bij andere aandoeningen waar de afzonderlijke vitamines een gunstige invloed op hebben, zoals osteoartritis, metabool syndroom en diabetes. Dit is nog niet onderzocht.

Referenties

1. van Ballegooijen AJ et al. The synergistic interplay between vitamins D and K for bone and cardiovascular health: a narrative review. Int J Endocrinol. 2017;2017:7454376.
2. Kidd PM. Vitamins D and K as pleiotropic nutrients: clinical importance to the skeletal and cardiovascular systems and preliminary evidence for synergy. Altern Med Rev. 2010;15(3):199-222.
3. Akbari S et al. Vitamin K and bone metabolism: a review of the latest evidence in preclinical studies. Biomed Res Int. 2018;2018:4629383.
4. Muscogiuri G et al. Vitamin D and cardiovascular disease: From atherosclerosis to myocardial infarction and stroke. Int J Cardiol. 2017;230:577-584.
5. Mozos I et al. Crosstalk between vitamins A, B12, D, K, C, and E status and arterial stiffness. Dis Markers. 2017;2017:8784971. 6. Geleijnse JM et al. Dietary intake of menaquinone is associated with a reduced risk of coronary heart disease: the Rotterdam study. J Nutr. 2004;134(11):3100-3105.
7. Theuwissen E et al. Vitamin K status in healthy volunteers. Food Funct. 2014;5:229-234.
8. Holick MF et al. Vitamin D deficiency: a worldwide problem with health consequences. Am J Clin Nutr. 2008;87(suppl):1080S–1086S.
9. Veronese N et al. Relationship between low bone mineral density and fractures with incident cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. J Bone Miner Res. 2017;32(5):1126-1135.
10. Sennerby U et al. Cardiovascular diseases and risk of hip fracture. JAMA. 2009;302(15):1666–73.
11. Lampropoulos CE et al. Osteoporosis - a risk factor for cardiovascular disease? Nat Rev Rheumatol. 2012;8(10):587-98.
12. Torbergsen AC et al. Vitamin K1 and 25(OH)D are independently and synergistically associated with a risk for hip fracture in an elderly population: a case control study. Clin Nutr. 2015;34:101-106.
13. Finnes TE et al. A combination of low serum concentrations of vitamins K1 and D is associated with increased risk of hip fractures in elderly Norwegians: a NOREPOS study. Osteoporos Int. 2016;27:1645–1652.
14. Nakano T et al. High prevalence of hypovitaminosis D and K in patients with hip fracture. Asia Pac J Clin Nutr 2011;20 (1):56-61.
15. Braam LA et al. Vitamin K1 supplementation retards bone loss in postmenopausal women between 50 and 60 years of age. Calcif Tissue Int. 2003;73(1):21-6.
16. Ushiroyama T et al. Effect of continuous combined therapy with vitamin K(2) and vitamin D(3) on bone mineral density and coagulofibrinolysis function in postmenopausal women. Maturitas 2002;41:211-21.
17. Je SH et al. Vitamin K supplement along with vitamin D and calcium reduced serum concentration of undercarboxylated osteocalcin while increasing bone mineral density in Korean postmenopausal women over sixty-years-old. J Korean Med Sci. 2011;26:1093-1098.
18. Cheung AM et al. Vitamin K supplementation in postmenopausal women with osteopenia (ECKO trial): a randomized controlled trial. PLoS Med. 2008;5:e196.
19. Poon CW et al. In vitro vitamin K2 and 1α,25-dihydroxyvitaminD3 combination enhances osteoblasts anabolism of diabetic mice. Eur J Pharmacol. 2015;767;30-40.
20. Karpiński M et al. Roles of vitamins D and K, nutrition, and lifestyle in low-energy bone fractures in children and young adults. J Am Coll Nutr. 2017;36(5):399-412.
21. van Summeren MJ et al. Pronounced elevation of undercarboxylated osteocalcin in healthy children. Pediatr Res. 2007;61:366-370.
22. Hirano J et al. Effects of vitamin K2, vitamin D, and calcium on the bone metabolism of rats in the growth phase. J Orthop Sci. 2002;7:364-369.
23. van Summeren MJ et al. The effect of menaquinone-7 (vitamin K2) supplementation on osteocalcin carboxylation in healthy prepubertal children. Br J Nutr. 2009;102:1171-1178.
24. Bolland MJ et al. Effect of calcium supplements on risk of myocardial infarction and cardiovascular events: meta-analysis. BMJ. 2010;341:c3691.
25. Bolland MJ et al. Calcium supplements with or without vitamin D and risk of cardiovascular events: reanalysis of the Women’s Health Initiative limited access dataset and meta-analysis. BMJ 2011;342:d2040.
26. Khan A et al. Calcium oxalate nephrolithiasis and expression of matrix GLA protein in the kidneys. World J Urol. 2014;32(1):123-30.
27. van den Berg P et al. First quantification of calcium intake from calcium-dense dairy products in Dutch fracture patients (the Delft Cohort Study). Nutrients 2014;6:2404-2418.
28. Warensjö E et al. Dietary calcium intake and risk of fracture and osteoporosis: Prospective longitudinal cohort study. BMJ 2011;342:d1473.
29. Mayer O Jr et al. Synergistic effect of low K and D vitamin status on arterial stiffness in a general population. J Nutr Biochem. 2017;46:83-89.
30. Schwalfenberg GK. Vitamins K1 and K2: the emerging group of vitamins required for human health. J Nutr Metab. 2017;2017:6254836.
31. Ballegooijen van AJ et al. The role of vitamin K status in cardiovascular health: evidence from observational and clinical studies. Curr Nutr Rep. 2017;6(3):197-205.
32. Tsugawa N. Cardivascular diseases and fat soluble vitamins: vitamin D and vitamin K. J Nutr Sci Vitaminol. 2015;61:S170-S172.
33. Geleijnse JM et al. Dietary intake of menaquinone is associated with a reduced risk of coronary heart disease: the Rotterdam Study. J Nutr. 2004;134(11):3100-5.
34. van Ballegooijen AJ et al. Joint association of low vitamin D and vitamin K status with blood pressure and hypertension. Hypertension. 2017;69(6):1165-1172.
35. Braam LA et al. Beneficial effects of vitamins D and K on the elastic properties of the vessel wall in postmenopausal women: a follow-up study. Thromb Haemost. 2004;91:373-380.
36. Shea MK et al. Vitamin K supplementation and progression of coronary artery calcium in older men and women. Am J Clin Nutr. 2009;89:1799-1807.
37. Sato T et al. Comparison of menaquinone-4 and menaquinone-7 bioavailability in healthy women. Nutr J. 2012;11:93.
38. Wallace RB et al. Urinary tract stone occurrence in the Women’s Health Initiative (WHI) randomized clinical trial of calcium and vitamin D supplements. Am J Clin Nutr. 2011;94:270–277.

Copyright © 2014 Stichting OrthoKennis. Alle rechten voorbehouden. Op alle teksten, afbeeldingen, foto's, figuren, tabellen en overige informatie op deze website berust het kopijrecht/auteursrecht. Niets van deze website mag zonder toestemming van stichting OrthoKennis worden overgenomen of gekopieerd. Deze informatie mag wel worden bekeken op een scherm, gedownload worden of geprint worden, mits dit geschied voor persoonlijk, informatief en niet-commercieel gebruik, mits de informatie niet gewijzigd wordt, mits de volgende copyright-tekst in elke copy aanwezig is: “Copyright © Stichting OrthoKennis”, mits copyright, handelsmerk en andere van toepassing zijnde teksten niet worden verwijderd en mits de informatie niet wordt gebruikt in een ander werk of publicatie in welk medium dan ook.