Vitamine A

Vitamine A is een overkoepelende term voor stoffen zoals retinol, retinal, retinoïnezuur, retinylester en provitamine A (carotenoïden). In tegenstelling tot hormonen, die door het lichaam zelf worden aangemaakt, moet vitamine A uit externe bronnen worden verkregen. Voedingsmiddelen bevatten ofwel provitamine A, zoals carotenoïden uit plantaardige bronnen (alfa- en bètacaroteen, bèta-cryptoxanthine), of voorgevormde vitamine A (retinol), dat alleen in dierlijke producten wordt gevonden. Carotenoïden geven kleur aan planten en dieren, bieden bescherming tegen uv-licht en werken als antioxidanten. Ze fungeren ook als voorlopers van plantenhormonen.

Het lichaam kan provitamine A omzetten in twee actieve vitamine A-metabolieten, namelijk retinal en retinoïnezuur. Niet alle carotenoïden in voedsel worden echter omgezet in vitamine A. Lycopeen, luteïne en zeaxanthine bijvoorbeeld, worden niet als provitamine A beschouwd omdat ze deze omzetting niet ondergaan.(1) In supplementen komt vitamine A in verschillende vormen voor, onder andere als retinylpalmitaat.(2,3)

De eerste bekende observatie van het bestaan van vitamine A werd gedaan door de Russische wetenschapper Nicolai Lunin in 1881. Uit zijn experimenten met muizen concludeerde hij dat een in kleine hoeveelheden aanwezige stof in melk noodzakelijk was voor een normale ontwikkeling en het leven. De bekendste experimenten werden echter pas veel later uitgevoerd door de Britse arts en biochemicus Frederic Gowland Hopkins in 1912. Hij rapporteerde dat ratten stopten met groeien wanneer melk uit hun dieet werd verwijderd. Deze groeifactor werd in 1918 bekend als 'vetoplosbare A' en kreeg in 1920 de naam 'vitamine A'.(4) In de jaren dertig ontdekten Karrer en Khun dat bètacaroteen een voorloper was van vitamine A. Voor hun werk ontvingen zij de Nobelprijs voor Scheikunde.

In de bloedsomloop zijn verschillende vormen van vitamine A te vinden, afhankelijk van of iemand nuchter is of net heeft gegeten. Deze vormen omvatten onder andere retinylesters in chylomicronen*, retinol gebonden aan retinolbindende proteïne (RBP4), en retinoïnezuur gebonden aan albumine. Ongeveer twee derde van het geabsorbeerde retinol wordt via de lymfe afgegeven aan het bloed in veresterde* vorm, zoals retinylpalmitaat en andere retinylesters, die zich in chylomicronen bevinden. De overige een derde wordt waarschijnlijk als vrij retinol direct in de portale circulatie* afgegeven. Retinol is onoplosbaar in water en wordt in de enterocyt gebonden door cellulair retinolbindende proteïne II (CRBPII), een van de zes bekende retinolbindende proteïnen. Men denkt dat CRBPII het grootste deel van het retinol in darmcellen bindt. Wanneer het lichaam geen retinol nodig heeft, wordt het opnieuw veresterd en opgeslagen in levercellen als retinylesters. De lever fungeert als de belangrijkste opslagplaats voor vitamine A, waar ongeveer 70% van de totale lichaamsvoorraad zich bevindt. Wanneer het lichaam retinol nodig heeft, wordt aangenomen dat retinylesters in levercellen worden gehydrolyseerd, waarna retinol aan een retinolbindende proteïne (RBP) wordt gebonden. Dit retinol-RBP-complex kan vervolgens de bloedsomloop binnengaan en zich binden aan transthyretine, een eiwit dat ook in de lever wordt gesynthetiseerd. De binding van retinol-RBP aan transthyretine voorkomt dat het complex via de nieren wordt uitgescheiden. In nuchtere toestand wordt gesuggereerd dat het merendeel van de retinoïden in de bloedsomloop (95%) in de vorm van retinol-RBP voorkomt.(5)

* Zie verklarende woordenlijst

Retinoïnezuur, een van de actieve vitamine A-metabolieten, wordt geproduceerd uit retinol via twee oxidatieve stappen. Eerst wordt retinol geoxideerd tot retinal, dat vervolgens verder wordt geoxideerd tot retinoïnezuur. De oxidatie van retinal tot retinoïnezuur is onomkeerbaar. Overmatig retinoïnezuur wordt afgebroken door verschillende cytochroom P450 (CYP)-enzymen, wat resulteert in meer wateroplosbare geoxideerde en geconjugeerde retinoïdevormen, die gemakkelijker kunnen worden uitgescheiden. Daarentegen kan retinal wel terug worden omgezet in retinol. Deze efficiënte recycling van retinal naar retinol voorkomt verlies van retinal via de onomkeerbare route naar retinoïnezuur en draagt bij aan het behoud van de retinolvoorraden.(6)

Regulatie immuunsysteem
Vitamine A speelt een belangrijke rol in het immuunsysteem. Het versterkt het afweersysteem door de integriteit van epitheelweefsels te behouden. Daarnaast verhoogt vitamine A het aantal en de activiteit van aangeboren immuuncellen en bevordert het de synthese van immunoglobulinen.(6) In het lichaam wordt vitamine A omgezet in retinoïnezuur, een actieve metaboliet die als belangrijke regulator fungeert en de activiteit van zowel aangeboren als adaptieve immuuncellen kan beïnvloeden.(7) Het bevordert functionele CD4+ T-cellen*, die cruciaal zijn voor de controle en eliminatie van infecties.(8) Bovendien ondersteunt vitamine A een goed functionerend immuunsysteem door bij te dragen aan de balans tussen Th1- en Th2-cellen*.(53) In een aantal studies is aangetoond dat vitamine A een rol speelt bij de regulatie van interleukine (IL)-10-secretie. IL-10 wordt geproduceerd door Th2-cellen en remt de synthese van pro-inflammatoire Th1-type cytokinen, waaronder interferon (IFN)-γ en IL-2, in zowel T-cellen als naturalkiller (NK)-cellen*. Dit mechanisme is belangrijk bij het beperken van ontstekingsreacties op sommige pathogenen.(6)

Ogen
Voldoende inname van vitamine A is essentieel voor een goed gezichtsvermogen. Vitamine A is niet alleen belangrijk voor het vermogen om het zicht aan te passen aan een donkere omgeving. Het speelt ook een rol in het behoud van de structuur en vochtbalans van het hoornvlies via de productie van traanvocht. Een tekort aan vitamine A kan leiden tot een verminderd vermogen om het zicht aan te passen in het donker, evenals tot vroege leeftijdsgerelateerde maculadegeneratie. Dit komt doordat bij een vitamine A-tekort het visuele pigment rhodopsine minder wordt gevormd. Voor de vorming van rhodopsine zijn het eiwit opsine en vitamine A noodzakelijk. Daarnaast kan een mogelijk verstoord transport van essentiële voedingsstoffen, zoals vitamine A, door de abnormale extracellulaire matrix en het Bruch-membraancomplex* in het retinale pigmentepitheel een rol spelen. Een vitamine A-tekort leidt tot disfunctie van de lichtgevoelige staafjes en kan uiteindelijk de dood van de fotoreceptoren veroorzaken.(9)

Huid en slijmvliezen
De actieve metaboliet retinoïnezuur is een belangrijke factor in de ontwikkeling van verschillende weefsels en organen door celdifferentiatie te bevorderen en apoptose te reguleren.(10) Vitamine A is essentieel voor de integriteit van epitheelweefsels in het hele lichaam en ondersteunt daarmee de gezondheid van de huid en slijmvliezen, zoals die in de darmen en longen. Uit onderzoek naar het effect van het smeren van 45.000 mcg vitamine A per dag gedurende één maand op de normale huid, is gebleken dat de keratinisatie (verhoorning) werd verminderd. De auteurs wilden aantonen dat vitamine A een belangrijke rol speelt in het reguleren van de huidvernieuwing en het verminderen van verhoorning, wat kan bijdragen aan het verbeteren van huidaandoeningen zoals acne en andere keratinisatiestoornissen.(11) Daarnaast lijkt een lage vitamine A-status bij pasgeborenen bij te dragen aan een verhoogd risico op bronchopulmonale dysplasie, een chronische longziekte die wordt gekenmerkt door necrose van het bronchiale slijmvlies en een toename van slijmafscheidende cellen.(12)

IJzermetabolisme
Vitamine A speelt een belangrijke rol in de beschikbaarheid van ijzer uit lichaamsvoorraden, wat essentieel is voor het behoud van een gezond ijzergehalte in het bloed. Een adequate vitamine A-status is cruciaal voor de ontwikkeling en differentiatie van bloedcellen in het beenmerg (erythropoëse) en kan indirect bijdragen aan een betere ijzerstatus in het lichaam. Uit onderzoek blijkt dat het gelijktijdig innemen van ijzer- en vitamine A-supplementen effectiever is in het voorkomen van ijzertekort en in de behandeling van anemie. Dit wijst op een synergistische werking tussen vitamine A en ijzer.(13) Daarnaast verhoogt vitamine A-suppletie het hemoglobinegehalte in het bloed en vermindert hiermee de prevalentie van bloedarmoede.(14)

Insulineproductie
Vitamine A speelt een rol in de glucosehuishouding en insulinegevoeligheid, zoals blijkt uit verschillende dierstudies. Vitamine A is onder meer essentieel voor het in stand houden van de bètacellen en alfacellen in de eilandjes van Langerhans, en de insulinesecretie bij volwassen muizen. Bij (obese) ratten verbeterde het toevoegen van vitamine A aan hun dieet de glucosetolerantie en de insulinewaarden. Vitamine A heeft vermoedelijk via diverse mechanismen invloed op de glucosehomeostase. Er zijn aanwijzingen dat een vitamine A-tekort tijdens de zwangerschap geassocieerd is met zwangerschapsdiabetes.(15,16)

Schildklierfunctie
Een tekort aan vitamine A beïnvloedt de schildklierfunctie door de opname van jodium in de schildklier te verminderen, schildklierhypertrofie te veroorzaken en de koppeling van joodtyrosineresiduen* bij de vorming van de schildklierhormonen T4 (thyroxine) en T3 (tri-jodothyronine) te verminderen. Bij vitamine A-deficiëntie wordt er tevens een verstoring in de synthese van thyreoglobuline* (TG) waargenomen, wat een cruciale precursor is voor de productie van T3 en T4 in de schildklier. Uit onderzoek is gebleken dat een dieet met weinig vitamine A en jodium meer hypothyreoïdie veroorzaakt in vergelijking met een dieet dat alleen weinig jodium bevat.(17-19)

* Zie verklarende woordenlijst

Vooral lever bevat veel vitamine A, maar het is ook aanwezig in andere dierlijke producten zoals vlees, melk, melkproducten en vis (zie tabel 1). Carotenoïden, de plantaardige vormen van vitamine A, zijn te vinden in verschillende groenten zoals wortelen, boerenkool, spinazie en andijvie (zie tabel 2). Daarnaast wordt vitamine A toegevoegd aan margarine, halvarine en bak- en braadproducten. Om aan de dagelijkse behoefte aan vitamine A (800 mcg bij mannen en 680 mcg bij vrouwen) te voldoen, moeten grote hoeveelheden van deze voedingsmiddelen worden geconsumeerd. Het eten van lever maakt het gemakkelijk om het dagelijkse doel te behalen, terwijl andere voedingsmiddelen zoals vlees, boter, eieren en melk slechts een klein deel (<20%) van de benodigde hoeveelheid vitamine A leveren.(20) De meeste mensen eten echter niet veel lever, en vrouwen nog minder. Uit een Duitse voedselconsumptiepeiling bleek dat mannen en vrouwen respectievelijk slechts 25% en 30% van hun vitamine A-inname uit bètacaroteen halen.(20)

Tabel 1: Retinolgehalte in voeding.(28)

Tabel 2: Bètacaroteengehalte in voeding.(28) 

Absorptie
De mate van absorptie van vitamine A speelt met name bij carotenoïden een belangrijke rol en is afhankelijk van hoe het voedingsmiddel wordt aangeboden. Carotenoïden uit wortelsap worden bijvoorbeeld veel beter opgenomen dan uit rauwe wortelen. Het eten van vet bij de maaltijd verhoogt de absorptie van carotenoïden aanzienlijk, met 30 tot 60%. Daarnaast kan de maag-pH-waarde de opname van carotenoïden sterk beïnvloeden. Bij een pH-waarde van 6 (bijvoorbeeld door gebruik van een protonpompremmer) is de absorptie de helft minder dan in een zuurder maagmilieu met een pH-waarde van 2.(20) Van voorgevormde vitamine A (retinol) uit dierlijke producten is bekend dat de opname veel hoger ligt, namelijk tussen de 70% en 90%, in vergelijking met plantaardige provitamine A (carotenoïden), waarvan de opname slechts tussen de 9% en 22% ligt. Voor een goede opname is vet noodzakelijk. Daarom is het advies om voedingssupplementen met voorgevormde vitamine A of provitamine A bij een maaltijd met vet in te nemen. Diëten met een laag vetgehalte (minder dan 5-10 g/dag) of aandoeningen zoals pancreas- en leverziekten en frequente gastro-enteritis die de vertering of absorptie van vetten verstoren, kunnen de absorptie van vitamine A verminderen.(2,3) Van lactobacillen is aangetoond dat ze de oplosbaarheid van vitamine A verbeteren, waardoor de absorptie ervan toeneemt. Dit suggereert dat het optimaliseren van het darmmicrobioom met probiotica kan helpen om de vitamine A-status te verbeteren bij een dysbiose (een onevenwichtige darmflora).(21)

De absorptie van voorgevormde vitamine A-esters uit voedingssupplementen bedraagt 70-90%, terwijl die van bètacaroteen varieert van 8,7% tot 65%.(22,23) Bij een ernstig vitamine A-tekort heeft suppletie met retinol daarom de voorkeur boven bètacaroteen.

Bètacaroteen wordt door het bètacaroteen monooxygenase type 1-enzym (BCMO1-enzym) in verschillende weefsels omgezet in retinol, vooral in de darmen en de lever. De mate van omzetting hangt af van verschillende factoren zoals voedselsamenstelling, genetica, leeftijd, geslacht, voedingsstatus, spijsverteringsstoornissen en ziektes, die direct of indirect de BCMO1-activiteit beïnvloeden.(24) Kinderen die bijvoorbeeld meer dierlijk voedsel eten, kunnen hogere concentraties bètacaroteen in het bloed hebben. Dit hoeft dan niet te wijten te zijn aan het eten van veel fruit en/of groente, maar kan mogelijk verklaard worden door een voldoende vitamine A-voorraad in het lichaam, waardoor minder bètacaroteen wordt omgezet in retinol. Het darmepitheel heeft een regulerende functie voor de omzetting van bètacaroteen naar retinol. Wanneer voldoende retinol beschikbaar is, vindt deze omzetting niet plaats.(24-26) Kinderen die veel plantaardig voedsel eten (en relatief weinig voorgevormd vitamine A binnenkrijgen uit dierlijke bronnen), zullen daarentegen veel bètacaroteen omzetten in vitamine A of retinol, wat resulteert in lage bètacaroteenconcentraties. Uit recent onderzoek blijkt dat het aanvullen van een vitamine A-tekort met provitamine A niet noodzakelijkerwijs leidt tot een stijging van het plasma-retinol. Dit wijst erop dat meer onderzoek nodig is om de omzetting van bètacaroteen in retinol bij mensen beter te begrijpen.(27) De omzetting van bètacaroteen naar retinol verschilt per voedingsmiddel en de vorm waarin het aangeboden wordt. De bekende bètacaroteen-conversieverhoudingen variëren tussen 4:1 (sappen en verrijkte non-alcoholische dranken) en 26:1 (verse spinazie). Bij verse spinazie is 26 mcg bètacaroteen nodig voor 1 mcg retinol.(20)

Omrekenen van provitamine A naar vitamine A
Bij voedingssupplementen wordt de hoeveelheid vitamine A aangegeven in mcg retinolequivalenten (RE). Het is een maat voor de biologische activiteit van vitamine A. Eén mcg-RE is gelijk aan 1 mcg retinol. De vitamine A-activiteit van provitamine A is lager vanwege de lagere absorptie en de omzetting naar retinol.

Het omrekenen van RE naar andere vormen van vitamine A of eenheden gaat als volgt:
1 mcg-RE = 1 mcg retinol = 6 mcg bètacaroteen = 12 mcg overige provitamine A-carotenoïden 1 mcg-RE= 0,3 internationale eenheden (ie) vitamine A-activiteit.

Sommige instituten, zoals het Amerikaans Institute of Medicine (IOM), hanteren de eenheid mcg-RAE (retinolactiviteit-equivalenten). Hierbij wordt een andere conversiefactor gehanteerd voor provitamine A en wordt er tevens rekening gehouden met de bron van provitamine A (uit supplementen of voedingsmiddelen).(60)

De gemiddelde behoefte voor volwassenen is afgeleid van een leverconcentratie van 20 mcg retinol per gram lever. Bij deze concentratie worden geen ziekteverschijnselen door een tekort aan vitamine A gezien. Deze concentratie is ook voldoende om aan de vitamine A-behoefte te voldoen tijdens korte stressperioden, zoals bij een infectie, of wanneer mensen ongeveer vier maanden geen vitamine A innemen. Verschillende instanties die voedingsnormen vaststellen, gebruiken deze leverconcentratie als referentiepunt om de gemiddelde behoefte voor vitamine A te bepalen.(29)

Omdat een te hoge vitamine A-status nadelige gezondheidseffecten kan hebben, heeft de EFSA een veilige bovengrens vastgesteld voor verschillende leeftijden (zie tabel 3).(24) Deze veilige bovengrenzen (ook wel Tolerable Upper Intake Levels of UL’s genoemd) zijn vastgesteld voor de inname van vitamine A uit alle bronnen, inclusief verrijkte voedingsmiddelen en voedingssupplementen. Deze UL’s geven de veilige bovengrenzen voor chronische (langdurige) inname en hoeven niet te gelden voor kortdurende therapeutische toepassingen.

Tabel 3: Aanbevolen dagelijkse innames vitamine A en aanvaardbare bovengrenzen retinol per leeftijdsgroep.(24,29)

Behoefte en veiligheid vitamine A tijdens zwangerschap
Tijdens de zwangerschap en bij het geven van borstvoeding is de behoefte aan vitamine A verhoogd vanwege zijn essentiële rol in de groei en differentiatie van verschillende cellen en weefsels, vooral in de longen van de ongeboren vrucht. De aanbevolen dagelijkse hoeveelheid is tijdens de zwangerschap 70 mcg hoger, met 750 mcg tijdens zwangerschap vergeleken met 680 mcg voor vrouwen >18 jaar. Voor vrouwen die borstvoeding geven, ligt de dagelijkse minimale behoefte zelfs 60% hoger, met een aanbevolen dagelijkse inname van 1100 mcg gedurende de eerste 6 maanden van het leven van de baby.(29)

Er wordt gewaarschuwd voor de potentieel schadelijke effecten van een teveel aan vitamine A tijdens de zwangerschap, met name vanwege het teratogene effect op de ongeboren vrucht. Daarom wordt geadviseerd om leverproducten te vermijden vanwege hun hoge vitamine A-gehalte. Zwangere vrouwen zijn mogelijk vatbaarder voor een vitamine A-tekort tijdens perioden waarin er een tekort is aan voedingsmiddelen die rijk zijn aan vitamine A, of als gevolg van infecties. Vitamine A speelt een rol in de functie van pancreascellen. Bij een tekort ontstaan er problemen met de insulineproductie wat mede zwangerschapsdiabetes kan veroorzaken.(30) Uit een onderzoek onder 83 vrouwen in de vijftiende week van hun zwangerschap kwam naar voren dat de mediane inname uit voeding op 671 mcg per dag ligt; dit is onder de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid.(31)

Het kan nuttig zijn voor zwangere vrouwen om een vitaminepreparaat te nemen, dat specifiek is samengesteld voor deze periode, met een veilige dosering voorgevormde vitamine A, al dan niet aangevuld met bètacaroteen. De aanvaardbare bovengrens van 3000 mcg-RE retinol per dag geldt eveneens tijdens de zwangerschap.

Vitamine A is een in vet oplosbare vitamine die voor 70% wordt opgeslagen in de lever, en daarnaast in andere organen en cellen. Het lichaam kan ongeveer vier maanden putten uit deze voorraad bij tekorten.(30,33,34) Uit een Voedselconsumptiepeiling van het RIVM (2019 -2021) blijkt dat de gemiddelde inname van retinol uit voedingsmiddelen in Nederland gemiddeld 724 mcg per dag bedraagt. Voor mannen tussen de 1-79 jaar ligt dit gemiddelde op 808 mcg en voor vrouwen in dezelfde leeftijdsgroep op 640 mcg.(35,49) Voor kinderen tussen de 1-17 jaar ligt dit gemiddelde op 546 mcg per dag.(35)

Bij kinderen van 14-17 jaar en volwassenen werden te lage innames (van microgrammen onder de ADH) vitamine A uit voeding en voedingssupplementen waargenomen. De prevalentie van een te lage inname was onder adolescenten het hoogst, van hen had circa 50% een te lage vitamine A-inname. Onder volwassenen varieerde de prevalentie van te lage innames tussen 15% en 34%, waarbij het percentage het hoogst was in jongere leeftijdsgroepen. Kinderen, vooral tussen de 1 en 3 jaar, die veel smeerleverworst eten, kunnen echter juist te veel vitamine A innemen.(29,35) De peiling wijst ook uit dat zorgprofessionals vaak niet alert zijn op mogelijke tekorten, wat kan leiden tot het niet relateren van klachten aan een te lage vitamine A-inname. Bovendien worden klachten zoals nachtblindheid of een droge huid vaak niet als reden gezien om medische hulp te zoeken. Klachten door een vitamine A-tekort ontstaan pas na langere tijd en kunnen ernstig zijn. Een tekort aan vitamine A kan ontstaan door ontoereikende voeding of door problemen met de opname ervan. Specifieke risicogroepen lopen een verhoogd risico op een tekort aan vitamine A.(30,36) Het is essentieel om aandacht te besteden aan de monitoring van vitamine A-inname om tekorten te voorkomen en tijdig te identificeren.

Meten van de vitamine A-status
De retinolconcentratie in het lichaam wordt beïnvloed door verschillende factoren, zoals infectie, ontsteking, voedingsstatus en recente voedingsinname. Een veelgebruikte methode om de vitamine A-status te beoordelen, is het bepalen van de serumretinolconcentratie. De streefwaarde voor serumretinol ligt tussen de 1,0 en 3,3 µmol/l, hoewel de referentiewaarden per diagnostisch laboratorium kunnen verschillen.(32,62) Een serumretinolwaarde onder het afkappunt van 0,70 µmol/l duidt op een vitamine A-deficiëntie, terwijl waarden onder 0,35 µmol/l wijzen op een ernstige vitamine A-deficiëntie, ongeacht de leeftijd.(24,29) De serumretinolconcentratie zal echter pas afwijkend zijn wanneer de lichaamsvoorraden erg laag (of erg hoog) zijn. Hierbij is met name de levervoorraad van belang. De normale serumspiegels van bètacaroteen variëren tussen 0,3 en 1,9 µmol/l.

Tabel 4: Symptomen van een vitamine A-tekort.(46)

Plantaardig dieet
Het overstappen naar een meer plantaardig dieet, vaak ingegeven door milieubewustzijn, kan leiden tot een verlaagde inname van vitamine A, vooral wanneer dierlijke producten volledig worden vervangen door plantaardige voeding.(36) Om een tekort aan vitamine A te voorkomen, kunnen supplementen worden gebruikt, mogelijk samen met vitamine B2, B12, calcium, ijzer (vooral bij meisjes en vrouwen in de vruchtbare leeftijd), jodium en visvetzuren.

Premature baby's
Voor premature baby's is het belangrijk op te merken dat ze bij de geboorte vaak een lage voorraad vitamine A in de lever hebben, en dat hun plasmaconcentratie van retinol vaak laag blijft gedurende het eerste levensjaar.(37,38) Een tekort aan vitamine A kan bij hen het risico op oogaandoeningen en chronische longziekten verhogen.(39,40) In landen met hoge inkomens is een klinisch vitamine A-tekort zeldzaam bij aterme zuigelingen en treedt het alleen op bij kinderen met malabsorptiestoornissen.(37,41,42)
Cystische fibrose Bij cystische fibrose, waarbij tot 90% van de patiënten pancreasinsufficiëntie heeft en daardoor moeite met vetabsorptie, neemt het risico op vitamine A-tekort toe.(43) Onderzoek in Australië en Nederland heeft aangetoond dat 2-13% van de kinderen en adolescenten met cystische fibrose een tekort heeft aan vitamine A.(43) Behandeling omvat vaak levenslange suppletie met vitamine A, aangepast aan de leeftijd (dagelijkse doses variërend van 300 tot 500 mcg-RAE per dag) naast andere in vet oplosbare vitaminen en pancreasenzymen.

Terugkerende darmontstekingen
Bij terugkerende darmontstekingen, zoals de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa, heeft ongeveer een kwart van de kinderen en ook volwassenen een verhoogd risico op een vitamine A-tekort.(44,45) Dit risico is met name significant bij volwassenen die al meerdere jaren aan de aandoening lijden.

Andere risicogroepen (30)

• mazelen
• obesitas
• pancreasinsufficiëntie

Botgezondheid
Receptoren voor retinoïnezuur zijn aangetoond in zowel osteoblasten (betrokken bij de vorming van botweefsel) als osteoclasten (betrokken bij de afbraak van botweefsel). Uit onderzoek blijkt dat een teveel aan retinol de vorming van osteoclasten en de activiteit van volwassen osteoclasten kan stimuleren, en de collageenvorming en de synthese en groei van osteoblasten kan remmen. Bovendien zijn er aanwijzingen dat voorgevormde vitamine A de calciumabsorptie onder invloed van vitamine D kan belemmeren. Verschillende studies hebben een relatie tussen vitamine A en D aangetoond, waarbij wordt gesuggereerd dat een hoge inname van vitamine A de werking van vitamine D vermindert.

Een cross-sectionele studie* onder 232 gezonde vrouwen in de menopauze concludeerde dat hogere retinolniveaus, in combinatie met een vitamine D-tekort, een significante extra risicofactor zijn voor osteoporose. In het betreffende artikel wordt aanbevolen om voor een goede botgezondheid een juiste verhouding tussen retinol en vitamine D aan te houden, hoewel de exacte verhouding niet wordt beschreven.(48) Dit advies wordt ondersteund door de review van Conaway et al., waarin studies worden besproken die juist een positief effect van voorgevormde vitamine A op de botgezondheid suggereren.(49) Deze onderzoeken geven aanwijzingen dat, naast een adequate inname van vitamine A, ook gestreefd moet worden naar een optimale vitamine D-status om osteoporose tegen te gaan.(48)

Ontstekingen en infecties
Door ontstekingen en infecties kan de gemiddelde plasma-/serumretinolconcentratie tot wel 25% lager worden, onafhankelijk van de inname van vitamine A.(24) Bij ontstekingen zijn de cytokinen c-reactief proteïne (CRP), tumornecrosefactor-alfa (TNF-α) en interleukine 6 (IL-6) verhoogd. In een systematische review van Gholizadeh et al. is onderzocht of vitamine A-suppletie (in de vorm van retinol) invloed had op deze biomarkers. In de analyse werden 13 studies opgenomen voor CRP en TNF-α, en 9 studies voor IL-6. Er was een significant gunstig effect van vitamine A op TNF-α in studies die retinylpalmitaat gebruikten in een dosering van 3.000 en 15.000 mcg per dag, gedurende de interventieperiode van tussen de 15 en 44 weken bij zwangere en zogende vrouwen en mensen met hepatitis B. In een subgroepanalyse werd daarnaast een significant resultaat gevonden op een verlaging van IL-6 bij een dosering van 15.000 mcg per dag.(50) Verschillende studies in deze systematische review tonen een relatie aan tussen biomarkers voor ontstekingen en vitamine A. De doseringen in veel van deze studies zijn veel hoger dan de toegestane dagelijkse hoeveelheid in Nederland en liggen boven de veilige bovengrens voor langdurig gebruik zoals vastgesteld door de EFSA.

De onderzoeksgroep van Sirisinha et al. signaleerde dat kinderen met luchtweginfecties en diarree door proteïne-calorie-ondervoeding een laag immunoglobuline A (IgA)-gehalte hadden en ook vaak een bepaalde mate van vitamine A-tekort. Ze concludeerden dat vitamine A nodig is voor transport en/of secretie van IgA door het slijmvlies. Ze schrijven dat studies hebben aangetoond dat retinoïnezuur een essentiële rol speelt in de mucosale homeostase via lymfoïde cellen (ILC's*).(51) Daarnaast vonden zij dat de samenstelling van de darmmicrobiota varieert met de vitamine A-status.(21,51) Bij mensen met chronische darmontstekingen zijn de IgA-niveaus verlaagd door een microbiële dysbiose, waardoor suppletie of een dieet met vitamine A wordt aanbevolen voor het reguleren van de IgA-productie in de darm.(52)

De toevoeging van vitamine A aan de behandeling met hydroxychloroquine bij covid-19-patiënten zorgde volgens een studie uit Iran voor significante verbeteringen in symptomen zoals koorts, lichaamspijn, zwakte en vermoeidheid, evenals in het aantal witte bloedcellen en de CRP-niveaus na 10 dagen behandeling. De groep die vitamine A kreeg werd vergeleken met een groep die alleen een hydroxychloroquine-behandeling ontving, met in totaal 182 deelnemers in de studie. De dagelijkse dosering was 7.500 mcg-RAE oraal vitamine A.(53)

Een systematische review over het gebruik van vitamine A als aanvullende therapie voor longontsteking bij kinderen toonde aan dat extra toediening van vitamine A resulteerde in een snellere vermindering van symptomen zoals koorts, hoesten, kortademigheid en zuurstoftekort-geïnduceerde blauwverkleuring. De doseringen en de behandelduur varieerden sterk tussen de studies. Ook werd een verkorting van de duur van ziekenhuisopnames waargenomen. Deze studie vond echter geen significant effect op de sterfte door longontsteking bij kinderen, ondanks de inclusie van in totaal 3496 patiënten.(7)

Auto-immuunziekten
In een systematische review van Harirchian et al. is gekeken of er een relatie is tussen uitkomstmaten die gerelateerd zijn aan auto-immuun- en ontstekingsziekten zoals multiple sclerose en reumatoïde artritis, en suppletie met vitamine A. In de zes geïncludeerde studies werd retinylpalmitaat in een dosering van 7.500 mcg gegeven gedurende 4-6 maanden. De onderzoekers concluderen dat vitamine A-suppletie effect heeft op de genexpressie en het serumniveau van cytokinen en mogelijk de klinische symptomen van auto-immuunziekten bij patiënten kan verbeteren. Aanvullend onderzoek is echter noodzakelijk.(54)

Hypothyreoïdie
In een gerandomiseerde dubbelblinde studie met twee parallelle groepen, bestaande uit 86 hypothyreoïdiepatiënten in de leeftijd van 20-65 jaar, kreeg de interventiegroep (n=43) dagelijks een zinksupplement met 30 mg zink in de gluconaatvorm, een tablet magnesiumoxide met 250 mg elementair magnesium per dag, en een vitamine A-capsule met 7.500 mcg retinol tweemaal per week gedurende 10 weken. De controlegroep (n=43) ontving een placebo. De studie evalueerde verschillende uitkomstmaten, waaronder schildklierhormonen (vrij en totaal T4 [FT4 en TT4], vrij T3 [FT3]), schildklierstimulerend hormoon (TSH), oxidatieve markers (malondialdehyde [MDA] en totale antioxidantcapaciteit [TAC]), evenals serum-high sensitive (hs)-CRP en antropometrische indices (lengte en gewicht), aan het begin en aan het einde van het onderzoek. Aan het einde van de 10 weken vertoonde de interventiegroep een significante toename van het serum-FT4, gecombineerd met een lager gewicht en daardoor ook een lagere BMI, en lagere niveaus van serum-hs-CRP. In tegenstelling tot de interventiegroep vertoonde de placebogroep een verlaging van de serum-TAC en een verhoging van hs-CRP (p<0,05), zonder significante veranderingen in de schildklierhormonen. De resultaten suggereren dat suppletie met zink, magnesium en vitamine A gunstige effecten kan hebben bij hypothyreoïdiepatiënten, met name door het verbeteren van schildklierhormoonwaarden en het verminderen van ontstekingsmarkers en oxidatieve stress.(55)

Risico op een beroerte
Atherosclerose verhoogt het risico op een beroerte. Onderzoek heeft laten zien dat mensen met coronaire hartziekte of atherosclerose significant lagere plasmaretinolconcentraties hebben vergeleken met een controlegroep. Om het effect van suppletie met vitamine A op de ontwikkeling van atherosclerose te onderzoeken, werd een 12 weken durend gerandomiseerd onderzoek uitgevoerd bij patiënten die in de afgelopen drie dagen een ischemische beroerte hadden gehad. Er werden 120 patiënten gerandomiseerd over vier behandelgroepen: suppletie met alleen vitamine A, suppletie met alleen vitamine D, een combinatie van vitamine A en D, en een placebogroep. De uitkomstmaten waren de vitamine A- en D-status, het IL-1β*-serumniveau, en de score op de National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS)*. De patiënten in de vitamine A-groep kregen 15.000 mcg vitamine A per week, terwijl de patiënten in de vitamine D-groep 50.000 IE vitamine D3 per week kregen. De combinatiegroep ontving zowel 15.000 mcg vitamine A als 50.000 IE vitamine D per week. In deze combinatiegroep werden significante veranderingen gezien in zowel de serumspiegels van vitamine A en D als in het IL-1β-serumniveau. Ook werd in deze groep de grootste verbetering van de NIHSS-score waargenomen. Opmerkelijk was dat in zowel de vitamine D-groep als de placebogroep een lichte daling van het serumvitamine A-niveau werd gezien, terwijl de combinatie van vitamine A en D de hoogste stijging in serumvitamine A veroorzaakte. Dit suggereert dat vitamine A en D samenwerken, mogelijk via nucleaire receptoren.(56)

De systematische review van Tripathi et al. uit 2023 over vitaminen ter preventie van een beroerte omvatte 25 studies waarin vitamine A-suppletie werd onderzocht.(57) Deze review stelde opmerkelijke verbanden vast tussen vitamine A, vitamine B-complex, vitamine B6, foliumzuur, vitamine C en vitamine D bij de preventie van een beroerte. Daarnaast heeft een meta-analyse van Farashi et al. aangetoond dat er een associatie bestaat tussen een tekort aan vitamine A en een verhoogd risico op een beroerte.(58)

* Zie verklarende woordenlijst

Vanwege het risico op levertoxiciteit, kans op teratogeniteit en mogelijk negatieve gevolgen voor de botgezondheid heeft de EFSA de Tolerable Upper Intake level (UL) voor retinol vastgesteld op 3000 mcg-RE per dag. In klinisch onderzoek worden vaak hogere doseringen - maar kortdurend - gebruikt. Een langdurige overschrijding van de UL kan leiden tot leverschade, hypercalciëmie, verstoorde botremodellering, botafwijkingen, verminderde botmineraaldichtheid en verhoogd risico op botbreuken.(24,29,59)
Een overmatige inname van retinol kan de incidentie van ademhalingsproblemen en infecties verhogen. Daarom is het belangrijk om kinderen die risico lopen op vitamine A-tekort nauwkeurig te identificeren voordat zij supplementen krijgen, om zo vitamine A-toxiciteit als gevolg van overmatige suppletie te voorkomen.(25)

Symptomen van acute vitamine A (retinol)-toxiciteit zijn:

• hoofdpijn
• wazig zien
• duizeligheid
• misselijkheid
• braken
• vermoeidheid

Acute toxiciteit van vitamine A komt zelden voor. Eigenlijk alleen wanneer een korte periode een uitzonderlijk hoge dosering van 100.000 mcg retinol uit supplementen wordt geslikt of medicatie in de vorm van isotretinoïne wordt gebruikt.(25) Symptomen van toxiciteit treden voornamelijk op bij een teveel aan vitamine A uit dierlijke producten of supplementen, niet bij carotenoïden (provitamine A) uit groente en fruit. Supplementen met doseringen van meer dan 20 mg bètacaroteen per dag kunnen echter het risico op longkanker verhogen bij mannelijke zware rokers.(24)

De EFSA adviseert rokers om voedingssupplementen met bètacaroteen te vermijden. Voor andere doelgroepen is er geen veilige bovengrens (UL) voor bètacaroteen vastgesteld. Voor zwangere vrouwen geldt, net als voor niet-zwangeren, een veilige bovengrens van 3000 mcg retinol per dag omdat overmatige inname van vitamine A de kans op aangeboren afwijkingen bij de baby verhoogt.(24) Daarnaast was voorheen het advies om postmenopauzale vrouwen niet meer dan 1500 mcg voorgevormde vitamine A per dag te laten innemen, vanwege een waargenomen associatie met een verhoogd risico op heupfracturen in twee prospectieve observationele onderzoeken bij hogere innameniveaus. De EFSA merkte echter onzekerheden op over de oorzaak van dit verband, en vond de beschikbare gegevens onvoldoende om een lagere veilige bovengrens van 1500 mcg voor deze specifieke groep vast te stellen.(24)

In Nederland en België is wettelijk bepaald dat voedingssupplementen maximaal 1200 mcg vitamine A (als retinol) per dagdosering mogen bevatten.(29)

• Suppletie van vitamine A naast maagzuurremmers bevordert de genezing van maagzweren.
• Suppletie met vitamine A kan gunstig zijn bij chemotherapie (opheffen verlaagde vitamine A-status, verminderen bijwerkingen en/of verhoging effectiviteit cytostatica), maar kan in een aantal gevallen ook resulteren in een negatieve interactie. Dit dient per geval door een ervaren arts uitgezocht te worden.
• Cholestyramine, colestipol en orlistat verlagen de opname van vitamine A. Gebruik van een multi met vitamine A of een apart vitamine A-supplement is aan te raden.
• Langdurig gebruik van corticosteroïden kan de vitamine A-status verlagen. Vitamine A-suppletie kan de effectiviteit van corticosteroïden verhogen. Monitoring van de spiegels van vitamine A en retinolbindende proteïne (RBP) is gewenst.
• Statines kunnen de vitamine A-spiegel verhogen. Wees terughoudend met vitamine A-suppletie.
• Medroxyprogesteron (prikpil) en orale anticonceptie kunnen de vitamine A-spiegel verhogen en de opname van carotenoïden verlagen. Wees terughoudend met vitamine A-suppletie; suppletie met carotenoïden kan gewenst zijn.
• Neomycine verlaagt de opname van vitamine A; bij gebruik van een hoge dosis neomycine gedurende 2 dagen of langer is aanvullende suppletie met vitamine A en/of bètacaroteen gewenst.
• Wees terughoudend met vitamine A-suppletie bij gebruik van retinoïden of tetracycline-antibiotica.
• Vitamine A en zink hebben synergetische antioxidatieve activiteit.
• Vitamine A kan de absorptie van ijzer uit voeding en voedingssupplementen verbeteren bij een laag ijzergehalte en lage serumretinolconcentratie. Andersom kan ijzertekort het vitamine A-metabolisme verstoren.
• Mogelijk kunnen hoge doseringen van voorgevormde vitamine A de calciumabsorptie onder invloed van vitamine D belemmeren.

Bruch-membraancomplex: dunne laag in het oog, gelegen tussen het netvlies en het choroïd (vaatvlies). Het speelt een belangrijke rol in het doorgeven van voedingsstoffen en afvalstoffen tussen het netvlies en de bloedvaten.

CD4+ T-cellen: of T-helpercellen, zijn witte bloedcellen die het immuunsysteem helpen andere cellen te activeren om infecties te bestrijden. Ze herkennen ziekteverwekkers en coördineren de immuunreactie. Deze cellen worden CD4-positief genoemd omdat ze een speciaal eiwit, CD4, op hun oppervlak hebben. Dit eiwit helpt hen om antigenen te herkennen die gepresenteerd worden door andere immuuncellen.

Chylomicronen: kleine deeltjes die in de dunne darm worden gevormd en dienen voor het transport van vetten en vetoplosbare vitaminen vanuit de darm via de lymfe naar de bloedcirculatie.

Cross-sectionele studie: type observationeel onderzoek waarbij gegevens op één specifiek moment in de tijd worden verzameld bij een bepaalde populatie. Het doel is om de prevalentie van bepaalde kenmerken, zoals ziekten, gedragingen of risicofactoren, vast te stellen en mogelijke verbanden te onderzoeken.

IL-1β: interleukine 1-bèta, een eiwit (cytokine) dat een essentiële rol speelt in de immuunrespons op infecties en weefselschade. Overmatige productie en/of aanhoudende activatie van IL-1β kan leiden tot chronische ontsteking, en wordt in verband gebracht met ontstekingsziekten en auto-immuunaandoeningen, zoals reumatoïde artritis en atherosclerose.

ILC’s: groep van immuuncellen (lymfoïde cellen) die deel uitmaken van het aangeboren (innate) immuunsysteem. Ze spelen een belangrijke rol bij de vroege afweer tegen pathogenen, weefselherstel en onderhouden van de weefselhomeostase.

Joodtyrosineresiduen: tyrosine-eenheden (aminozuren) in een eiwit waaraan jodiumatomen zijn gebonden. Ze spelen een belangrijke rol bij de aanmaak van schildklierhormonen.

National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS): klinische beoordelingsschaal die wordt gebruikt om de ernst van een herseninfarct vast te stellen. De schaal bevat verschillende onderdelen waarbij elk onderdeel een bepaald aspect van het neurologisch functioneren evalueert.

Naturalkillercel: type witte bloedcel dat deel uitmaakt van het aangeboren immuunsysteem. NK-cellen herkennen en doden abnormale cellen, zoals virus-geïnfecteerde cellen en kankercellen, zonder dat ze eerst geactiveerd hoeven te worden door specifieke antigenen. NK-cellen werken snel en vormen een eerste verdedigingslinie in het lichaam.

Portale circulatie: onderdeel van de bloedsomloop waarbij bloed van het spijsverteringsstelsel via de poortader naar de lever stroomt voor verdere verwerking van voedingsstoffen en afvalstoffen.

Th1- en Th2-cellen: subtypen van CD4+ T-cellen die een belangrijke rol spelen in de immuunrespons. Th1-cellen zijn van belang bij een immuunrespons tegen intracellulaire pathogenen, zoals virussen en sommige bacteriën. Th2-cellen zijn betrokken bij de immuunrespons tegen extracellulaire pathogenen, zoals parasieten. Th2-cellen spelen ook een rol bij allergische reacties.

Thyreoglobuline: groot eiwit dat wordt geproduceerd door de schildklier en een belangrijke rol speelt in de vorming van schildklierhormonen. Het dient als een voorloper of opslagvorm voor de hormonen thyroxine (T4) en tri-jodothyronine (T3).

Veresterd: betekent dat een stof is gebonden aan een ander molecuul via een esterbinding. Dit is een chemische verbinding die ontstaat wanneer een zuur en een alcohol met elkaar reageren, waarbij een molecuul water wordt afgesplitst. Verestering gebeurt vaak om de stof beter te kunnen opslaan, transporteren of stabiliseren in het lichaam. Vitamine A wordt bijvoorbeeld vaak in veresterde vorm opgeslagen in het lichaam als retinylesters.

Xeroftalmie: abnormale droogheid van de oogbol en conjunctiva, die hierdoor niet meer glanzen en zo verhoornd kunnen raken (keratinisatie). De belangrijkste klachten zijn irritatie en branderigheid, soms wazig of fluctuerend zicht, pijn en jeuk.

1. National Institutes of Health. Dietary Supplement Fact Sheet. Vitamin A and Carotenoids. Geraadpleegd op 17 oktober 2024, van https://ods.od.nih.gov/factsheets/VitaminA-HealthProfessional/#disc
2. Maia SB et al. Vitamin A and pregnancy: a narrative review. Nutrients. 2019;11:681.
3. Voedingscentrum. Vitamine A. Geraadpleegd op 17 oktober 2024, van https://www.voedingscentrum.nl/encyclopedie/vitamine-a.aspx#blokwat-is-vitamine-a
4. Semba RD. On the “discovery” of vitamin a. Ann Nutr Metab. 2012;61:192-8.
5. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition, and Allergies (NDA). Scientific opinion on dietary reference values for vitamin A. EFSA J. 2015;13:4028.
6. Villamor E et al. Effects of vitamin A supplementation on immune responses and correlation with clinical outcomes. Clin Microbiol Rev. 2005;18:446-64.
7. Li R et al. Vitamin A in children's pneumonia for a COVID-19 perspective: a systematic review and meta-analysis of 15 trials. Medicine (Baltimore). 2022;101:e31289.
8. Penkert RR et al. Effect of vitamin A deficiency in dysregulating immune responses to influenza virus and increasing mortality rates after bacterial coinfections. J Infect Dis. 2021;223:1806-16.
9. Owsley C et al. Effect of short-term, high-dose retinol on dark adaptation in aging and early age-related maculopathy. Investig Ophthalmol Vis Sci. 2006;47:1310-8.
10. Blomhoff R et al. Overview of retinoid metabolism and function. J Neurobiol. 2006;66:606-30.
11. Riley PA. Vitamin A and the skin. Br Med J. 1969;3:117.
12. Timoneda J et al. Vitamin A deficiency and the lung. Nutrients. 2018;10:1132.
13. Michelazzo FB et al. The influence of vitamin A supplementation on iron status. Nutrients. 2013;5:4399-413.
14. Da Cunha MS et al. Effect of vitamin A supplementation on iron status in humans: A systematic review and meta-analysis. Crit Rev Food Sci Nutr. 2019;59:1767-81.
15. Qadeer A et al. Association of vitamin A with gestational diabetes and thyroid disorders in pregnancy and their influence on maternal, fetal, and neonatal outcomes. Ther Adv Reprod Health. 2024;18:26334941241271542.
16. Jeyakumar SM et al. Vitamin A improves hyperglycemia and glucose-intolerance through regulation of intracellular signaling pathways and glycogen synthesis in WNIN/GR-Ob obese rat model. Prev Nutr Food Sci. 2017;22:172-83.
17. Kawicka A et al. Metabolic disorders and nutritional status in autoimmune thyroid diseases. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2015;69:80-90.
18. Nabila A et al. Antioxidant defense system as a protector against oxidative stress induced by thyroid dysfunction. Der Pharmacia Lettre. 2016;8:113-8.
19. Zimmermann MB. Interactions of vitamin A and iodine deficiencies: effects on the pituitary-thyroid axis. Int J Vitam Nutr Res. 2007;77:236-40.
20. Strobel M et al. The importance of β-carotene as a source of vitamin A with special regard to pregnant and breastfeeding women. Eur J Nutr. 2007;46 (Suppl 1):1-20.
21. Seyoum Y et al. Faecal microbiota of schoolchildren is associated with nutritional status and markers of inflammation: a double-blinded cluster-randomized controlled trial using multi-micronutrient fortified rice. Nat Commun. 2024;15:1-12.
22. Tanumihardjo SA et al. Biomarkers of nutrition for development (BOND)-vitamin A review. J Nutr 2016;146:1816S-48S.
23. Haskell MJ. The challenge to reach nutritional adequacy for vitamin A: β-carotene bioavailability and conversion - evidence in humans. Am J Clin Nutr. 2012;96:1193S-1203S.
24. Turck D et al. Scientific opinion on the tolerable upper intake level for preformed vitamin A and β-carotene. EFSA J. 2024;22:1-132.
25. Collese TS et al. Which blood cutoff value should be used for vitamin A deficiency in children aged 3 – 10 years? A systematic review. Nutr Rev. 2021;79:777-87.
26. O’Connor C et al. Mechanisms of feedback regulation of vitamin A metabolism. Nutrients. 2022;14:1312.
27. Chen G et al. Vitamin A: too good to be bad? Front Pharmacol. 2023;14:1–13.
28. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM). Nederlands Voedingsstoffenbestand (NEVO). NEVO online versie 2023/8.0. Geraadpleegd op 4 november 2024, van https://www.rivm.nl/nederlands-voedingsstoffenbestand
29. Vennemann FB et al. Gezondheidseffecten van hoge en lage vitamine A-inname in Nederland: welke kennis is beschikbaar en wat ontbreekt. Technische rapportage. RIVM Rapport 2017-0173.
30. Patil S et al. Etiology, epidemiology, pathophysiology, signs and symptoms, evaluation, and treatment of vitamin A (retinol) deficiency. Cureus. 2023;15:e49011.
31. Voortman T et al. Validation of a semi-quantitative food-frequency questionnaire for Dutch pregnant women from the general population using the method or triads. Nutrients. 2020;12:1-12.
32. OLVG Lab BV. Overzicht bepalingen en referentiewaarden. Geraadpleegd op 4 november 2024, van https://olvglab.nl/voor-zorgverleners/bepalingen-en-referentiewaarden/referentiewaarden/
33. Lerner UH. Vitamin A – discovery, metabolism, receptor signaling and effects on bone mass and fracture susceptibility. Front Endocrinol (Lausanne). 2024;15:1298851.
34. Oliveira-Menegozzo JM et al. Vitamin A supplementation for postpartum women. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(10):CD005944.
35. Sanderman-Nawijn EL. Energy and nutrient intake in the Netherlands. Results of the Dutch National Food Consumption Survey 2019-2021. RIVM report 2024-0071.
36. Gezondheidsraad. Advies Gezonde eiwittransitie. Geraadpleegd op 11 november 2024, van https://www.gezondheidsraad.nl/onderwerpen/voeding/documenten/adviezen/2023/12/13/advies-gezonde-eiwittransitie
37. Schwartz E et al. Vitamin A supplementation for the prevention of bronchopulmonary dysplasia in preterm infants: an update. Nutr Clin Pract. 2017;32:346-53.
38. Darlow BA et al. Vitamin A supplementation to prevent mortality and short and long-term morbidity in very low birthweight infants. Cochrane database Syst Rev. 2007;(4):CD000501.
39. Rakshasbhuvankar AA, et al. Enteral vitamin A for reducing severity of bronchopulmonary dysplasia: a randomized trial. Pediatrics. 2021;147:e2020009985.
40. Sun H et al. Early vitamin A supplementation improves the outcome of retinopathy of prematurity in extremely preterm infants. Retina. 2020;40:1176-84.
41. Mactier H et al. Vitamin A and preterm infants: what we know, what we don’t know, and what we need to know. Arch Dis Child Feta Neonatal Ed. 2005;90:F103-8.
42. World Health Organization. Global prevalence of vitamin A deficiency in populations at risk 1995–2005: WHO Gobal Database on Vitamin A Deficiency. Geneva: World Health Organization; 2009.
43. Woestenenk JW et al. Vitamin A intake and serum retinol levels in children and adolescents with cystic fibrosis. Clin Nutr. 2016;35:654-9.
44. Fabisiak N et al. Fat-soluble vitamin deficiencies and inflammatory bowel disease: systematic review and meta-analysis. J Clin Gastroenterol 2017;51:878-89.
45. Rempel J et al. Micronutrient deficiencies and anemia in children with inflammatory bowel disease. Nutrients 2021;13:236.
46. Imdad A et al. Vitamin A supplementation for preventing morbidity and mortality in children from six months to five years of age. Cochrane Database Syst Rev. 2017;3:CD008524.
47. Margiana R et al. A systematic review of retinoic acid in the journey of spermatogonium to spermatozoa: from basic to clinical application. F1000Res. 2022;11:552.
48. Mata-Granados JM et al. Vitamin D insufficiency together with high serum levels of vitamin A increases the risk for osteoporosis in postmenopausal women. Arch Osteoporos. 2013;8:124.
49. Conaway HH et al. Vitamin A metabolism, action, and role in skeletal homeostasis. Endocr Rev. 2013;34:766-97.
50. Gholizadeh M et al. Influence of Vitamin A supplementation on inflammatory biomarkers in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Sci Rep. 2022;12:21384.
51. Sirisinha S. The pleiotropic role of vitamin A in regulating mucosal immunity. Asian Pac J Allergy Immunol. 2015;33:71-89.
52. Bos A et al. The role of retinoic acid in the production of immunoglobulin A. Mucosal Immunol. 2022;15:562-72.
53. Rohani M et al. Evaluation and comparison of vitamin A supplementation with standard therapies in the treatment of patients with COVID-19. East Mediterr Health. 2022;28:673-81.
54. Harirchian MH et al. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials to evaluating the trend of cytokines to vitamin A supplementation in autoimmune diseases. Clin Nutr. 2019;38:2038-44.
55. Rabbani E et al. Randomized study of the effects of zinc, vitamin A, and magnesium co-supplementation on thyroid function, oxidative stress, and hs-CRP in patients with hypothyroidism. Biol Trace Elem Res. 2021;199:4074-83.
56. Kadri A et al. Combination of vitamin A and D supplementation for ischemic stroke: effects on interleukin-1ß and clinical outcome. Med Glas. 2020;17:404-11.
57. Tripathi S et al. From A to E: uniting vitamins against stroke risk—a systematic review and network meta-analysis. Eur J Clin Invest. 2024;54:e14165.
58. Farashi S et al. Association of vitamin A and its organic compounds with stroke–a systematic review and meta-analysis. Nutr Neurosci. 2023;26:960-74.
59. Olson JM et al. Vitamin A Toxicity. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024.
60. Institute of Medicine (US) Panel on Micronutrients. Dietary reference intakes for vitamin A, vitamin K, arsenic, boron, chromium, copper, iodine, iron, manganese, molybdenum, nickel, silicon, vanadium, and zinc. Washington (DC): National Academies Press (US); 2001.
61. Nederlandse Vereniging voor klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde (NVKC). Algemeen overzicht referentiewaarden. Geraadpleegd op 4 november 2024, van https://oud.nvkc.nl/algemeen-overzicht-referentiewaarden