Quercetine

Quercetine, een vetoplosbaar (citroen)­ geel pigment, is een plantaardige stof die behoort tot de flavonolen, een subgroep van bioflavonoïden. Quercetine is een van de belangrijkste en best onderzochte bioflavonoïden en een veelbelovende, veelzijdige fytonutriënt voor de preventie en behandeling van uiteenlopende aandoeningen, waaronder hypertensie, atherosclerose, infectieziekten, diabetes(complicaties), astma, PCOS (polycysteus-ovariumsyndroom), kanker, inflammatoire darmziekten en de ziekte van Alzheimer.(1-4) De hoeveelheid quercetine die nodig is voor significante gezondheidseffecten is naar schatting 10 tot 60 keer hoger dan de hoeveelheid die in voeding aanwezig is.(2) Bij het streven naar een bepaald gezondheidseffect van quercetine is aanvullende suppletie meestal onvermijdelijk.(4)

Quercetine is te vinden in uiteenlopende (plantaardige) voedingsmiddelen zoals appels, bessen, bramen, uien, thee, knoflook, bieslook, peper, koriander, venkel, koolsoorten, kappertjes, cacao, sperziebonen, noten, citrusvruchten en tomaten.(1,2) In voeding is quercetine aanwezig in glycosidevorm (gebonden aan een suiker), bijvoorbeeld in de vorm van rutine (quercetine-3-rutinoside) of isoquercitrine (quercetine-3-glucoside). Door bewaren bij hogere temperatuur, koken en/of schillen gaat quercetine deels verloren. De inname van quercetine uit voeding verschilt per land en bedraagt circa 5 tot 80 mg per dag met uitschieters tot 250-500 mg per dag.(1-3) Met een voedingssupplement kan de inname van quercetine aanzienlijk worden verhoogd. Ondanks de krachtige en veelzijdige gezondheidseffecten van quercetine is - mede door de lage biologische beschikbaarheid en tegenvallende onderzoeksresultaten - naar verhouding weinig onderzoek met quercetine gedaan bij mensen. Door de ontwikkeling van quercetinesupplementen met sterk verbeterde biologische beschikbaarheid (waaronder quercetine in de vorm van fytosomen, liposomen, micro- of nanodeeltjes) kan hier snel verandering in komen.(5) Zo wordt fytosomale quercetine, een homogeen mengsel van quercetinedeeltjes en fosfolipiden, 20 keer beter opgenomen dan pure quercetine (op basis van gewicht).(5,6)

Antioxidant en vrije-radicalenvanger
Quercetine is een van de belangrijkste antioxidanten in voeding en heeft als zodanig invloed op het verouderingsproces en vermoedelijk ook op het ontstaan en verloop van uiteenlopende (chronische) aandoeningen zoals diabetes mellitus (en complicaties), hart- en vaatziekten, kanker, verminderde vruchtbaarheid en neurodegeneratieve ziekten.(1,2) Wetenschappers hebben vastgesteld dat quercetine zorgt voor het inactiveren/wegvangen van reactieve zuurstof-/stikstofdeeltjes (waaronder het hydroxylradicaal en peroxynitriet), lipidenperoxidatie remt en zorgt voor opregulatie van Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2). Via binding aan AREs (antioxidant response elements) zorgt Nrf2 voor verhoging van de synthese van glutathion en antioxidantenzymen zoals catalase, glutathionreductase, HO-1 (heemoxygenase-1), glutathion-S-transferase, TrxR (thioredoxinereductase) en SOD (superoxidedismutase).(2,4,7,8) Door ijzerchelatie voorkomt quercetine ijzergeïnduceerde oxidatieve stress; quercetine cheleert ook zware metalen zoals lood en cadmium.

Ontstekingsremmende en immunomodulerende activiteit
Quercetine heeft naast een sterke (algemene) ontstekingsremmende activiteit ook invloed op ontstekingen gerelateerd aan allergie of auto-immuniteit.(1,2,9-13)

Quercetine remt (chronische) ontstekingen mede door:(2,4,12,14-16)

• Verlaging van oxidatieve stress;
• Neerregulatie MAPK (mitogenactivated protein kinases) en NF-κB (nuclear factor kappa-B) signaalroutes met afname van de synthese van pro-inflammatoire mediatoren (waaronder TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IFN-γ) en de expressie van COX-2 (cyclooxygenase-2) en iNOS (inducible nitric oxide synthase);
• Remming activering NLRP3 (NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3) inflammasoom, een belangrijke component van de aangeboren immuniteit;(202)
• Opregulatie van AMPK (adenosine monophosphate-activated protein kinase) en SIRT1 (silent information regulator-1) signaalroutes. Beide signaalroutes reguleren diverse metabole en fysiologische processen, waaronder energiestofwisseling en ontstekingen.
• Neerregulatie TLR4 (toll-like receptor 4) signaalroute, betrokken bij acute en chronische ontstekingen, geïnduceerd door bacteriële endotoxines of endogene moleculen die zijn ontstaan door weefselschade;
• Remming van overexpressie van PDE4 (phosphodiesterase type 4), dat een rol speelt bij onder meer astma, COPD, inflammatoire darmziekten en psoriasis.

Quercetine remt allergie mede door:(2,12,1721)

• Stabiliseren mestcellen en eosinofiele granulocyten met remming afgifte histamine, IgE en pro-inflammatoire cytokines (zoals TNF-α, IL-1β, IL-4, IL-6, IL-8);
• Remming synthese pro-inflammatoire prostaglandines en leukotriënen door neerregulatie van COX-2- en LOXenzymen (12/15-lipoxygenase);
• Verbetering Th1/Th2-balans (T-helpercellen type 1 en 2);
• Verhoging antioxidanteiwit thioredoxin (Trx).

Quercetine remt auto-immuniteit mede door:(10-12,22,23)

• Stabiliseren mestcellen en neerregulatie LOX-enzymen;
• Inhibitie IL-12-signalering en remming differentiatie antigeenspecifieke Th1cellen (diermodel multiple sclerose);
• Verbetering Th17/Treg-balans (balans tussen T-helpercellen type 17 en regulatoire T-cellen), verlaging proinflammatoire IL-17A en verhoging anti-inflammatoire HO-1 (diermodel reumatoïde artritis);
• Stimulering differentiatie dendritische cellen tot tDC (tolerogene dendritische cellen), van belang voor immuuntolerantie, beëindiging van een ontsteking en de preventie en controle van auto-immuniteit en afstoting na transplantatie.

Pijnstillende activiteit
Dierstudies hebben aangetoond dat quercetine pijnstillende effecten heeft, onder meer bij:(2,24-32)

• Ontstekingspijn;
• Chronisch bekkenpijnsyndroom (CPPS, chronic pelvic pain syndrome) door chronische prostatitis;
• Interstitiële cystitis (blaaspijnsyndroom);
• Pijn bij kanker;
• CIPN (chemotherapie-geïnduceerde perifere neuropathie) door paclitaxel, oxaliplatine;
• Perifere neuropathie na zenuwtrauma;
• Diabetische neuropathie;
• Spierpijn na (te) intensieve inspanning;
• Prikkelbaredarmsyndroom (PDS).

Bescherming hart en bloedvaten
Uit preklinische studies is gebleken dat quercetine een gunstige invloed heeft op hart en bloedvaten door de volgende effecten:

• Antihypertensieve werking: het tegengaan van een verhoogde bloeddruk is een belangrijk (bewezen) gezondheidseffect van quercetine.(1,2) Verlaging van oxidatieve stress, ontstekingsremming, verbetering van endotheelafhankelijke vaatverwijding en regulatie van RAAS (renine angiotensine-aldosteronsysteem) zijn belangrijke mechanismen waarmee quercetine de bloeddruk verlaagt.(1,2,33) Daarnaast beïnvloedt quercetine vermoedelijk de bloeddruk via het autonome zenuwstelsel (verhoging van de gevoeligheid van de parasympathische component van de baroreflex) en verhoging van de natriumuitscheiding via de nieren, onafhankelijk van RAAS.(33,34) In verschillende diermodellen voor hypertensie is de (dosisafhankelijke) bloeddrukverlagende werking van quercetine aangetoond.(1) Dieronderzoek suggereert dat quercetine, dat tijdens de zwangerschap gebruikt mag worden, kan bijdragen aan de preventie en behandeling van zwangerschapshypertensie en pre eclampsie.(35,36)
• Remming atherosclerose: quercetine remt atherosclerose onder meer door verbetering van de endotheelfunctie (mede door remming van celveroudering), ontstekingsremming, verbetering van bloedlipidenspiegels, remming van LDL -oxidatie (mede door opregulatie van het enzym paraoxonase -1 in de lever), tegengaan van binding van leukocyten aan endotheelcellen, vermindering van schuimcelvorming door macrofagen en remming van proliferatie van vasculaire gladde spiercellen.(2,37 -39) Ook gaat quercetine de afzetting van calcium in de vaatwand tegen.(40) De inname van quercetine is invers geassocieerd met sterfte door kransvatziekte.(41,42)
• Anti -trombotische activiteit: quercetine remt plaatjesaggregatie (en trombusvorming) en stabiliseert atherosclerotische afzettingen (plaques) in de vaatwand door remming van - door (geoxideerd) LDL-cholesterol gestimuleerde - expressie van MMP -1 (vascular endothelium -derived matrix metalloproteinase -1).(41,43) Het scheuren van een plaque speelt een cruciale rol bij het optreden van een acuut hartinfarct.
• Cardioprotectieve werking: quercetine beschermt het hart tegen (ischemie -reperfusie)schade en disfunctie door oxidatieve stress, ontsteking en apoptose in diermodellen voor acuut hartinfarct.(1,44 -46) Quercetine beschermt het hart tegen beschadiging door toxische stoffen/medicijnen zoals doxorubicine en remt de ontwikkeling van cardiomyopathie door diabetes, auto -immuun -myocarditis en duchenne -spierdystrofie (dierstudies).(46 -48)

Gezondheidseffecten maag-darmkanaal
Er zijn sterke aanwijzingen uit preklinische studies dat quercetine de darmbarrièrefunctie ondersteunt en ‘lekkende darm’ (door defecte tight junctions) en (darm)­ ontsteking tegengaat. Quercetine zorgt voor versterking van tight junctions (verhoogde expressie tight -junctioneiwitten zoals zona occludens -2, occludine, en claudine -4, mede door regulatie van proteïnekinases), verhoging van de mucusproductie door enterocyten en slijmbekercellen (gobletcellen), antimicrobiële effecten tegen (ontstekingsbevorderende) voedselpathogenen en regulatie van de mucosale immuniteit (ontstekingsremming, immunomodulatie).(49 -53) Quercetine beïnvloedt het intestinale microbioom en uit dierstudies is gebleken dat quercetine (ontstekingsbevorderende) intestinale dysbiose tegengaat, geassocieerd met overgewicht/obesitas of chronische inflammatoire darmzieken, gepaard gaande met verhoging van de microbiële diversiteit.(2,8,52,54 -57) Intestinale hyperpermeabiliteit (‘lekkende darm’) speelt onder meer een belangrijke rol bij het ontstaan en de progressie van chronische immuunziekten (chronische ontstekingsziekten zoals chronische inflammatoire darmziekten, allergieën zoals astma, auto -immuunziekten zoals reuma, coeliakie en diabetes type 1) en metabole aandoeningen (obesitas, metabool syndroom, diabetes type 2, niet -alcoholische leververvetting, niet alcoholische steatohepatitis).(13,49,58)

Antimicrobiële activiteit
Virussen
Er is veel preklinisch onderzoek gedaan naar de antimicrobiële (met name antivirale) activiteit van quercetine en achterliggende werkingsmechanismen.(1,221) Zo is bijvoorbeeld vastgesteld dat quercetine het hepatitis C-virus beschadigt, waardoor de kans op celinfectie afneemt.(59) Virussen zoals het hepatitis B- en C-virus, humaan papillomavirus, adenovirus, HIV-1 (human immunodeficiency virus 1) en influenzavirus induceren HSP (heat shock proteins, waaronder HSP40 en HSP70) in de gastheercel zodat ze zich snel kunnen vermeerderen. In een in-vitrostudie met hepatitis C-virus is aangetoond dat quercetine de expressie van HSP remt, en mede daardoor virusreplicatie en vorming van infectieuze virusdeeltjes vermindert.(60)

Het ebolavirus produceert het eiwit VP24, dat de synthese van interferon type I in geïnfecteerde cellen onderdrukt, waardoor het virus zich sneller kan vermeerderen en het immuunsysteem niet adequaat reageert op de infectie. Quercetine herstelt de interferon I-synthese door het blokkeren van het virale VP24.(61) Preventieve quercetinesuppletie beschermde in dieronderzoek tegen ebolabesmetting, mede door het voorkomen van celinfectie.(62)

Voorts remt quercetine de replicatie van virussen (zoals hepatitis C-virus en denguevirus type 2) door het blokkeren van de activiteit van een belangrijk viraal enzym, non-structural protein 3 (Nsp3).(1,63) Bij humane coronavirussen, waaronder SARSCoV-2 (veroorzaker van covid-19), SARSCoV (Severe Acute Respiratory SyndromeCoronavirus) en MERS-CoV (Middle-East Respiratory Syndrome-Coronavirus), spelen 16 niet-structurele eiwitten (waaronder Nsp3) een sleutelrol bij de virusreplicatie, alsmede bij het onderdrukken van de aangeboren immuniteit van de gastheer.(64) Uit in-vitrostudies is gebleken dat SARS-CoV en MERS-CoV gevoelig zijn voor quercetine.(65-67) Quercetine remt celinfectie door SARS-CoV en remt in reeds geïnfecteerde cellen de activiteit van het virale enzym 3CLpro (3C-like protease), dat verantwoordelijk is voor het loskoppelen van de 16 Nsp’s uit het virale polyproteïne.(65-66) Bij infectie met MERS-CoV blokkeert quercetine eveneens de enzymatische activiteit van viraal 3CLpro.(67) Wetenschappers vermoeden dat quercetine ook werkzaam is tegen SARS-CoV-2, de veroorzaker van covid-19 (corona-virus disease 2019), mede door remming van celinfectie en inhibitie van viraal 3CLpro (ofwel Mpro, Main protease).(68-70)

Een artikel over verkoudheids- en griepvirussen vermeldt dat quercetine celinfectie en virale replicatie remt (in vitro) en zorgt voor afname van virale belasting, longontsteking en hyperreactiviteit van de luchtwegen (in vivo).(71) In een diermodel voor COPD remde quercetine ziekteprogressie door rhinovirusinfectie.(72) Tot slot is quercetine een zinkionofoor.(73) Dit betekent dat cellen zink, dat een brede antivirale werking heeft, beter opnemen.

Onder meer de volgende virussen zijn gevoelig voor quercetine:(1,58-61,63,65-71,74-78)

• Verkoudheids- en griepvirussen zoals rhinovirus, influenza A-virus, parainfluenzavirus, RSV (respiratoir syncytieel virus) en adenovirus;
• Coronavirussen SARS-CoV, MERS-CoV, mogelijk SARS-CoV-2;
• Hepatitis C-virus, hepatitis B-virus;
• Denguevirus type 2; ebolavirus;
• Epstein-barrvirus;
• Herpes-simplexvirus type 1 en 2;
• Chikungunyavirus, zikavirus, poliovirus.

Bacteriën, schimmels en parasieten
Quercetine remt de vorming van bacteriële biofilms en/of heeft sterke bacteriostatische activiteit tegen diverse soorten bacteriën, waaronder Salmonella enterica Typhimuricum, Pseudomonas aeruginosa, Helicobacter pylori, Staphylococcus aureus, Porphyromonas gingivalis, Yersinia enterocolitica, Campylobacter jejuni, Streptococcus mutans, Enterococcus faecalis, Bacillus subtilis, Listeria monocytogenes en Escherichia coli.(1,78-80) Daarnaast remt quercetine de groei van schimmels zoals Candida albicans, Cryptococcus neoformans en Aspergillus niger en parasieten zoals Toxoplasma (gondii), Babesia, Trypanosoma (brucei), Leishmania (donovani), Plasmodium (falciparum) en Theileria.(1)

Tegengaan diabetes(complicaties)
Quercetine is een veelbelovende (en veilige) fytonutriënt voor de aanvullende behandeling van diabetes mellitus type 2, dat wordt gekenmerkt door hyperglykemie door insulineresistentie, al dan niet in combinatie met een te lage insulinesynthese en -afgifte door de alvleesklier.(81-83) In een systematische review en meta-analyse van 13 dierstudies is vastgesteld dat quercetine de nuchtere en postprandiale bloedglucosespiegel significant en dosisafhankelijk verlaagt in doseringen (omgerekend naar de mens) vanaf 49 mg/kg/dag.(83) Dit zijn hogere doses dan gebruikelijk, maar quercetine kan goed in een lagere dosis worden gecombineerd met andere bloedglucoseverlagende middelen.

Quercetine heeft antihyperglykemische effecten, onder meer door:(2,81,82,84,85)

• Afname insulineresistentie, mede door verhoging van de SIRT1 -expressie.
• Betere insulinesynthese en -afgifte; quercetine gaat disfunctie van β-cellen in de pancreas (door oxidatieve stress en ontsteking) tegen met toename van β -celproliferatie en verhoging van synthese en afgifte van insuline.
• Toename insuline -onafhankelijke glucose -opname in lever en spierweefsel door activering AMPK (adenosine monophosphate ­activated protein kinase), dat een sleutelrol heeft in de energiehomeostase en zorgt voor opregulatie van GLUT-4 (glucose transporter -4); daarnaast toename insuline -afhankelijke glucose -opname door verhoging van het aantal insulinereceptoren. De skeletspieren en lever zijn de belangrijkste regulatoren van de perifere glucosehomeostase.
• Afname glycogeenfosforylase - en toename glycogeensynthase -activiteit in de lever, waardoor de balans tussen glycogeenafbraak en -aanmaak verschuift naar meer opslag van glucose in de vorm van glycogeen.
• Afname intestinale glucose -absorptie door remming α -glucosidases (koolhydraatsplitsende enzymen) en inhibitie van de glucosetransporters GLUT-2 (glucose transporter -2) en SGLT1 (sodium -dependent glucose transporter -1).

Daarnaast suggereren dierstudies dat quercetine helpt bij het tegengaan van de volgende diabetescomplicaties: versnelde atherosclerose, hypertensie, verminderde vruchtbaarheid, versnelde botontkalking, myopathie, neuropathie, cardiomyopathie, nefropathie, niet alcoholische leververvetting, vertraagde wondheling, cataract, retinopathie en encefalopathie.(81,86 -95) Dit is mede te wijten aan verlaging van oxidatieve stress, ontstekingsremming, remming van apoptose, verbetering van de insulinegevoeligheid, bloedglucosespiegel, bloedlipidenspiegels en vetstofwisseling, en remming van de synthese van sorbitol, ADMA (asymmetrical dimethylarginine) en AGE’s (advanced glycation end products).(81,86,96,97) In een humane pilotstudie zorgde quercetine (160 mg/dag) voor een klinisch relevante daling van de plasmaspiegel van MGO (methylglyoxal), een belangrijke precursor van AGE’s.(98 -100)

De inname van quercetine uit voeding is invers geassocieerd met de prevalentie van diabetes type 2 in de Chinese bevolking; dit suggereert dat een hogere quercetine -inname leidt tot verlaging van de kans op diabetes type 2.(101) Het aantal humane studies naar het effect van quercetine op diabetes(complicaties) is beperkt. Meer onderzoek is wenselijk, zeker met de komst van quercetinesupplementen met sterk verbeterde opname.

Neuroprotectieve activiteit
Suppletie met quercetine (in goed opneembare vorm) beïnvloedt mogelijk het ontstaan en verloop van de ziekte van Alzheimer.(2,102 -105) In een recente systematische review van preklinische studies zijn 14 dierstudies naar de therapeutische effectiviteit van quercetine bij alzheimer beschreven.(104) De onderzoekers hebben vastgesteld dat quercetine overtuigende en consistente neuroprotectieve effecten heeft in vijf diermodellen voor de ziekte van Alzheimer en zorgt voor remming van cognitieve (en psychische) achteruitgang.

Belangrijke neuroprotectieve mechanismen zijn verlaging van oxidatieve stress (mede door opregulatie van de Nrf2 -ARE -signaalroute), remming van neuro -inflammatie (neerregulatie microglia en astrocyten, neerregulatie NF -κB en afname pro -inflammatoire mediatoren waaronder TNF -α, IL -6, IL -1β, COX -2, NOS 2, iNOS), remming acetylcholinesterase, ijzerchelatie, activering SIRT1 (heeft onder meer een gunstige invloed op de energiestofwisseling en neurogenese), verbetering mitochondriale functie (toename ATP -productie, afname vrije -radicalenproductie, remming mitochondriale apoptose) en afname van (neurotoxische) β-amyloïdeplaques en neurofibrillaire tangles in de hersenen.(1,2,102,104,106,107) Een dierstudie suggereert dat preventieve, langdurige quercetinesuppletie kan bijdragen aan uitstel van ziekteverschijnselen van de ziekte van Alzheimer.(103)

Tevens zijn neuroprotectieve effecten van quercetine, waaronder remming van neuro -inflammatie, in preklinische studies aangetoond bij cognitieve achteruitgang, cerebrovasculaire ischemie, hersenletsel, ruggenmergletsel, ziekte van Parkinson, multiple sclerose, glaucoom, psychose, depressie en neurodegeneratie door zware metalen (lood, cadmium).(8,10,102,105,108 -112)

Antikankeractiviteit
Er zijn sterke aanwijzingen dat bioflavonoïden (waaronder quercetine) de kans op kanker verlagen (bij een lage weefselconcentratie) en kankerprogressie remmen (in hogere weefselconcentratie).(113-115) Uit de vele preklinische studies kan worden geconcludeerd dat quercetine een veelbelovende fytonutriënt is voor de preventie en aanvullende behandeling van diverse vormen van (humane) kanker waaronder leukemie, osteosarcoom, mesothelioom, melanoom en mond-, keel-, maag-, lever-, pancreas-, schildklier-, nier-, colorectale, blaas-, long-, prostaat-, borst-, endometrium-, ovarium- en cervixkanker.(1,2,4,113,116-118)

Quercetine heeft sterke antikankeractiviteit door:(1,2,4,114,116-121)

• Verlaging oxidatieve stress, preventie oxidatieve DNA-schade en -mutaties (synergie met glutathion), reparatie DNA-schade;
• Ontstekingsremming, mede door remming NF-κB en COX-2;
• Remming tumorinitiatie, mede door remming van enzymen die carcinogenen activeren, inactivering van oncogenen en activering van tumorsuppressorgenen (waaronder p53);
• Remming proliferatie kankercellen, mede via regulatie van het cyclineafhankelijke kinasecomplex;
• Induceren (intrinsieke en extrinsieke) apoptose, necrose en autofagie-geïnduceerde celdood in kankercellen;
• Remming invasie, migratie/metastase en angiogenese, mede door remming MMP’s (matrix-metalloproteïnases) en VEGF (vascular endothelial growth factor);
• Synergetische werking in combinatie met reguliere cytostatica (zie interacties). Werkingsmechanismen van quercetine zijn uitvoerig beschreven in diverse wetenschappelijke publicaties.(114-123) Uit humane klinische studies zal moeten blijken of aanvullende suppletie met (goed opneembare) quercetine zinvol is bij kanker.

Diverse effecten

• Quercetine remt xanthine oxidoreductase dat actief is in de vorm van xanthine oxidase en xanthine dehydrogenase.(124-126) Enzymremming is ook bij mensen aangetoond. Quercetine kan ischemie-reperfusieschade (onder meer in hart, hersenen, nieren, darmen, longen en lever) mede beperken door remming van xanthine oxidoreductase.(126) Quercetine verlaagt de urinezuurspiegel significant (humane studie) door remming van xanthine oxidoreductase, dat betrokken is bij de afbraak van xanthine in urinezuur, en verlicht acute jicht (dierstudies).(25,124,127,128) Remming van xanthine oxidoreductase is vermoedelijk ook gunstig bij chronische ontstekingsziekten (waaronder inflammatoire darmziekten), hypertensie, atherosclerose, metabool syndroom, diabetes mellitus en chronisch hartfalen.(126)
• Quercetine remt botweefselverlies in een diermodel voor postmenopauzale osteoporose.(129)
• Quercetine stimuleert de mitochondriale biogenese in verschillende weefsels, waaronder spieren, lever en hersenen, mede door opregulatie van PGC-1α (peroxisome proliferator activated receptor gamma coactivator 1-alpha) en Nrf2.(1,2,130-133) Mitochondriale dysfunctie speelt een belangrijke rol bij (cel)veroudering en is kenmerkend voor (alle) chronische aandoeningen waaronder neurodegeneratieve ziekten, hart - en vaatziekten, metabool syndroom, diabetes, auto immuunziekten, kanker en chronische infecties.(134)
• Quercetine gaat overgewicht en obesitas tegen. Preklinische studies geven duidelijk aan dat quercetine overgewicht en obesitas tegengaat.(2,135,136) De resultaten in humane studies vallen echter tegen, blijkt uit een meta analyse.(136) Mogelijk is een quercetinesupplement met sterk verbeterde opname of een combinatie van quercetine en resveratrol wel effectief (zie interacties).
• Quercetine remt fibrose (bindweefselvorming) zoals nierfibrose en glomerulosclerose (dierstudies), leverfibrose (dierstudies), idiopathische longfibrose (dierstudie), hartfibrose na hartinfarct (humane studie), fibrose in de oogkas (Graves’ orbitopathie) bij de ziekte van Graves (in-vitrostudie), fibrose bij tracheale stenose (luchtpijpvernauwing door bijvoorbeeld trauma, bestraling of intubatie) en huidfibrose door bestraling (dierstudies).(137 -145)

Tabel 1: Voorgestelde indicaties voor quercetinesuppletie

Hypertensie
Hypertensie is een risicofactor voor onder meer kransvatziekte, beroerte en hartfalen; verlaging van de bloeddruk met meer dan 10 mmHg is geassocieerd met daling van de kans op hartinfarct, beroerte en hart ­falen met respectievelijk 20 -25%, 35 -40% en 50%.(34,158). Er is voldoende wetenschappelijk bewijs om quercetine in te zetten voor de (aanvullende) behandeling van hypertensie.(34) Humane studies laten zien dat suppletie met quercetine zorgt voor significante verlaging van de systolische en diastolische bloeddruk, vooral in doseringen vanaf 500 mg per dag.(2,34,42,159,160) In een recente systematische review en meta-analyse zijn 17 humane placebogecontroleerde studies naar het effect van quercetinesuppletie op cardiovasculaire risicofactoren zoals hoge bloeddruk kritisch bekeken.(34) De proefpersonen waren gezonde volwassenen, volwassenen die rookten of volwassenen met overgewicht/ obesitas, diabetes type 2, hypertensie en/ of PCOS. Alles bij elkaar genomen leidde quercetinesuppletie (100 -1000 mg/dag) tot significante afname van de systolische en diastolische bloeddruk met respec tievelijk gemiddeld -3,34 mmHg en -2,91 mmHg.(34) De conclusie van een eerdere meta -analyse van 7 humane studies was dat suppletie met quercetine pas in een dosis vanaf 500 mg/dag leidt tot significante bloedddrukverlaging (systolisch -4,45 mmHg, diastolisch -2,98 mmHg).(42) In een klinische studie met proefpersonen met hypertensie stadium I zorgde suppletie met quercetine (730 mg/dag gedurende 28 dagen) voor afname van de systolische en diastolische bloeddruk met respectievelijk -7 mmHg en -5 mmHg.(34,42) Het bloeddrukverlagende effect van quercetine kan worden waargenomen bij een dosis vanaf 100 mg per dag. Quercetine verlaagt overigens de bloeddruk niet bij mensen met een normale bloeddruk. Aanvullende suppletie met quercetine gedurende een jaar leidde bij proefpersonen met essentiële hypertensie en jicht tot normalisering van de bloeddruk, verbetering van de purinestofwisseling, een betere nierfunctie en afname van diastolische dysfunctie van de linkerhartkamer (betere vulling van het hart).(161)

Dyslipidemie
In een systematische review en meta analyse van 16 (humane) klinische studies is geconcludeerd dat quercetinesuppletie zorgt voor significante verlaging van de totaalcholesterol - , LDL -cholesterol - en CRP -spiegel (C -reactive protein) bij risicogroepen voor hart - en vaatziekten (metabool syndroom, obesitas, overgewicht, hypercholesterolemie).(135) In de eerdergenoemde systematische review en meta analyse (onder het kopje hypertensie) was quercetinesuppletie (100 -1000 mg/dag) geassocieerd met significante afname van de triglyceridenspiegel (gemiddeld -0,38 mmol/l) en toename van de HDL -cholesterolspiegel (gemiddeld +0,08 mmol/l) bij een studieduur van minimaal 8 weken.(34) Toename van de HDL -spiegel met 0,025 mmol/l is geassocieerd met een 2 -3% afname van de kans op het ontwikkelen van hart - en vaatziekten.(162)

Trombosepreventie
Suppletie met quercetine in gebruikelijke doseringen zorgt voor significante remming van de bloedplaatjesaggregatie, suggereert een humane pilotstudie.(163) Een eenmalige dosis van 150 mg quercetine (glycoside) had een even groot effect op de plaatjesaggregatie als een dosis van 300 mg, gemeten 30 en 120 minuten na inname. De onderzoekers vermoeden dat bij een dosis van 150 mg quercetine het maximale plaatjesremmende effect reeds is bereikt. Het is mogelijk dat quercetine al een fysiologisch relevante plaatjesaggregatieremmer is in hoeveelheden die in voeding voorkomen.

Chronische prostatitis - chronisch bekkenpijnsyndroom (CP-CPPS)
In een humane placebogecontroleerde studie is het effect van quercetinesuppletie (tweemaal daags 500 mg gedurende 4 weken) onderzocht bij 30 mannen met chronisch bekkenpijnsyndroom (CPPS, chronic pelvic pain syndrome), geassocieerd met chronische prostatitis (CP).(164) Quercetinesuppletie leidde tot sterk significante verbetering van CPPS, gemeten met NIH-CPSI (National Institutes of Health Chronic Prostatitis Symptoms Index), vergeleken met placebo. In de quercetinegroep was bij 67% van de proefpersonen sprake van waarneembare (ten minste 25%) verbetering van symptomen, terwijl dit maar bij 20% van de proefpersonen in de placebogroep het geval was. Suppletie met een quercetinesupplement met verbeterde opneembaarheid (door toevoeging van bromelaïne en papaïne) leidde bij 82% van de proefpersonen tot merkbare verbetering van de symptomen.(164) In een diermodel voor CP-CPPS ging verbetering van symptomen door quercetinesuppletie gepaard met afname van pro-inflammatoire cytokines (IL-1β, IL-2, IL-6, IL-17A, MCP1, TNF-α), verhoging van de antioxidantcapaciteit en neerregulatie van (pro-inflammatoire) NF-κB- en MAPKsignaalroutes.(165)

Hepatitis C
In een pilotstudie met 34 proefpersonen met onbehandelde chronische hepatitis C en milde leverdisfunctie is gekeken naar de veiligheid van quercetinesuppletie en de effecten op de virale belasting en leverfunctie.(166) Suppletie met quercetine (250 tot 5000 mg per dag gedurende 4 weken) veroorzaakte geen significante bijwerkingen (zoals levertoxiciteit), werd goed verdragen en zorgde bij 8 deelnemers voor een klinisch relevante verlaging van de virale belasting. Proefpersonen met daling van de virale belasting hadden een lagere quercetineplasmaspiegel vergeleken met andere proefpersonen in dezelfde dosisgroep. Dit kan betekenen dat quercetine bij hen beter vanuit het bloed in de lever werd opgenomen of dat meer bioactieve quercetinemetabolieten werden gevormd.(166)

Bovenste-luchtweginfecties
In een placebogecontroleerde humane studie met 1002 proefpersonen (18-85 jaar) is vastgesteld dat preventieve inname van quercetine (1000 mg/dag gedurende 12 weken) zorgt voor afname van de kans op bovenste-luchtweginfecties (-36%) en afname van het aantal ziektedagen (-31%) bij mensen vanaf 40 jaar met een goede lichamelijke gezondheid.(167) Waarom juist deze groep baat had bij preventieve quercetinesuppletie, konden de onderzoekers niet verklaren.

Astma
Quercetine heeft anti-allergische effecten en er zijn aanwijzingen uit bevolkingsonderzoek en patiënt-controlestudies dat een hoge inname van quercetine uit voeding de kans op astma verlaagt.(17) Een supplement met quercetine kan dienen als aanvullende behandeling van mild tot gematigd astma (GINA-classificatie 1 en 2) en allergische rinitis. In een pilotstudie kregen 30 patiënten met mild tot gematigd astma (en rinitis) gedurende 30 dagen naast de standaardbehandeling ook (fytosomale) quercetine (20 personen namen tweemaal daags 250 mg quercetine plus fytosoom [totaal 500 mg quercetine-fytosoom, waarvan 200 mg quercetine] in, 10 personen 250 mg quercetine plus fytosoom [met 100 mg quercetine] per dag), terwijl 28 controles alleen de standaardbehandeling kregen (corticosteroïden of bèta2-agonisten, anticholinergica).(168) Na 30 dagen bleek dat aanvullende suppletie met quercetine-fytosoom (met name de dosis van 500 mg/dag [met 200 mg quercetine]) tot significante afname leidde van de frequentie en ernst van astma-aanvallen, verbetering van de longfunctie (verhoging PEF - peak expiratory flow - en minder wisselingen van PEF), afname van rinitis en minder gebruik van neusdruppels, inhalator en noodmedicatie. In de quercetinegroep was sprake van significante daling van oxidatieve stress (vrije radicalen in bloedplasma), vergeleken met de controlegroep. Suppletie met quercetine-fytosoom was zeer veilig en werd uitstekend verdragen.

Interstitiële cystitis
Quercetine verlicht mogelijk interstitiële cystitis (blaaspijnsyndroom). In een humane pilotstudie met 22 volwassenen (gemiddeld 53 jaar) met interstitiële cystitis leidde quercetinesuppletie (tweemaal daags 500 mg gedurende 4 weken) tot significante afname van de klachten, vergeleken met de uitgangssituatie.(27)

Polycysteus-ovariumsyndroom (PCOS)
Naar schatting 2 -20% van de vrouwen in de vruchtbare leeftijd heeft last van PCOS. Bij deze endocriene aandoening groeien cysten in de eierstokken. PCOS gaat vaak gepaard met overgewicht, hirsutisme (ongewenste haargroei door te veel testosteron), insulineresistentie (metabool syndroom, diabetes type 2), dyslipidemie, hypertensie en kransvatziekte. Oxidatieve stress en ontsteking spelen een belangrijke rol in het ziekteproces. In een systematische review van vijf dierstudies en drie humane studies is gekeken naar de invloed van quercetine op PCOS en daarmee samenhangende aandoeningen.(169) Quercetine heeft een gunstige invloed op de eierstokken (verbetering anatomie/histologie en vorming van follikels en corpus luteum), vergelijkbaar met metformine, en verbetert de hormoonbalans (verlaging bloedspiegels testosteron en LH (luteïniserend hormoon), verhoging bloedspiegels oestradiol en progesteron). Daarbij kan hirsutisme afnemen.

Suppletie met quercetine heeft een bescheiden invloed op gewichtstoename en overgewicht door PCOS, maar zorgt wel voor significante verbetering van de bloedlipidenspiegels (afname triglyceriden -, totaalcholesterol -, LDL - en VLDL -spiegels, toename HDL -spiegel) en afname van insulineresistentie (mede door ontstekingsremming, verhoging van adiponectine en verlaging van testosteron, LH en resistine). Ontstekingsremming is mede te verklaren door verhoging van antioxidantenzymen, remming van NF κB- en TLR4-signaalroutes en verlaging van pro -inflammatoire cytokines (TNF -α, IL -1β, IL -6). De dosis quercetine in humane studies bedroeg 1000 mg per dag.

Reumatoïde artritis
In een placebogecontroleerde studie met 50 vrouwen met reumatoïde artritis leidde aanvullende suppletie met quercetine (500 mg/dag gedurende 8 weken) tot significante verbetering van ochtendstijfheid en pijn (ochtend, na activiteit), afname van het aantal gevoelige gewrichten, verbetering van het lichamelijke functioneren, gemeten met HAQ (Health Assessment Questionnaire) en afname van de ziekteactiviteit, gemeten met DAS -28 (Disease Activity Score 28).(9) Tevens daalde de plasmaspiegel van TNF -α, een belangrijke ontstekingsmediator bij reumatoïde artritis, significant.

Duur- en krachttraining
Quercetine ondersteunt het immuunsysteem en zorgt voor minder (spier)klachten en sneller herstel na intensieve training. Langdurig en intensief sporten verlaagt de weerstand en verhoogt de kans op (luchtweg)infecties. Tijdens de winter gebruikten goed getrainde volwassenen quercetine (gedurende 5 weken 1000 mg/ dag, te beginnen 3 weken voorafgaande aan 3 dagen intensief sporten) of placebo. Quercetinesuppletie resulteerde in significante afname van bovenste -luchtweginfecties, vergeleken met placebo, vermoedelijk met name door de antimicrobiële activiteit van quercetine.(170) Onderzoek laat zien dat de combinatie van quercetine, EGCG (epigallocatechinegallaat) en langeketen omega 3 -vetzuren (DHA, EPA) waarschijnlijk beter werkt tegen inspanningsgeïnduceerde ontsteking, oxidatieve stress en weerstandsverlaging dan suppletie met alleen quercetine.(170) Quercetine heeft vermoedelijk een bescheiden invloed op het lichamelijke en psychische uithoudingsvermogen.(170) Inname van quercetine (1000 mg), een paar uur voorafgaande aan krachttraining, kan de neuromusculaire functie verbeteren.(171)

Suppletie met zeer goed opneembare (fytosomale) quercetine (tweemaal daags 250 mg gedurende 2 weken) zorgde bij amateur -triatleten (30 -40 jaar) tot een beter trainingsresultaat (10% sneller), afname van spierpijn, minder kramp en gelokaliseerde pijn en een sneller herstel na afloop van de training, vergeleken met de controlegroep.(6) Dit was mede het gevolg van afname van oxidatieve stress door quercetinesuppletie.

Bij doses vanaf 150 mg quercetine per dag stijgt de quercetineplasmaspiegel significant en zijn biologische effecten waarneembaar. In de meeste klinische studies is quercetine gesuppleerd in doses tot 1000 mg/dag. Deze doses zijn veilig, ook bij langdurig gebruik, en hebben geen significante bijwerkingen.(2,4,34,42,114,172) Doses van 1500 mg/dag (gedurende 84 dagen) en 5000 mg/dag (gedurende 4 weken) hadden ook geen negatieve bijwerkingen en werden goed verdragen.(173,174)

Bij gebruik van een quercetinesupplement met sterk verbeterde opname, zoals quercetine -fytosoom, kan worden volstaan met een lagere dosis. In 2010 zijn quercetinesupplementen toegevoegd aan de GRAS (generally recognized as safe) lijst van de Amerikaanse FDA (Food and Drug Administration).(172) Het is belangrijk quercetine minimaal 4 weken te suppleren.(2)

• Gebruik van digoxine of fluorchinolon-antibiotica(1)
• IJzergebreksanemie, ernstig ijzertekort

• Quercetine kan de bloeddruk en bloedglucosespiegel verlagen. Mensen die bloeddrukverlagers of antidiabetica gebruiken, dienen hiermee rekening te houden.
• Er zijn sterke aanwijzingen dat quercetine de enzymen CYP3A4, CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9 en CYP2E3 remt. Quercetine kan de bloedspiegel van medicijnen verhogen die door deze enzymen worden afgebroken.(1,2,119,175,220) Wees voorzichtig met quercetinesuppletie bij medicijngebruik; in overleg kan de medicijndosis mogelijk aangepast worden.
• Quercetine kan de bloedspiegel van medicijnen beïnvloeden (verhogen, verlagen), die substraat zijn van de P-glycoproteïne effluxpomp (P-gp).(1,2) Medicijnen waarvan de opname wordt beïnvloed door P-gp kunnen beter niet in combinatie met quercetine worden gebruikt, of laat in overleg de medicijndosis aanpassen.
• Quercetine kan de bloedplaatjesaggregatie remmen.(43) Mensen die antistollingsmedicijnen gebruiken, dienen hiermee rekening te houden. In een humane studie had fytosomale quercetine (500 mg quercetine-fytosoom met 200 mg quercetine per dag) echter geen significante interactie met antistollingsmedicijnen (acetylsalicylzuur, ticlopidine, clopidogrel, warfarine, dabigatran).(176)
• Quercetine (een zinkionofoor) verhoogt de cellulaire opname van zink.(73)
• Vitamine C en glutathion recyclen geoxideerde (mogelijk toxische) quercetinemetabolieten. Zorg bij quercetinesuppletie ook voor voldoende inname van vitamine C en de glutathionprecursor N-acetylcysteïne.(2) Vitamine C kan tevens de intestinale opname van quercetine verhogen en de antivirale activiteit van quercetine versterken.(78,177)
• Quercetine kan - met oxidatieve stress geassocieerde - verlaging van de intestinale calciumabsorptie normaliseren, onder meer bij veroudering, (chronische) darmontsteking, coeliakie, PDS (prikkelbaredarmsyndroom) en diabetes mellitus.(2,178)
• Quercetine heeft synergetische antikankeractiviteit in combinatie met catechines in groene thee en reguliere kankermedicijnen zoals doxorubicine (borstkanker), paclitaxel (ovariumkanker, prostaatkanker), cisplatine (ovariumkanker, larynxcarcinoom, osteosarcoom, mesothelioom) (in-vitro- en dierstudies).(119,179-182)
• Quercetine beschermt tegen alcoholgeïnduceerde oxidatieve beschadiging van levercellen door opregulatie van HO-1 (heemoxygenase-1).(183)
• Suppletie met quercetine en langeketen omega 3-vetzuren (uit vis) beschermt significant beter tegen neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Parkinson dan suppletie met alleen visolie of quercetine (dierstudies).(184,185)
• Vitamine E verbetert de opname van quercetine in de hersenen via de bloed-hersenbarrière (dierstudie).(1,186)
• Quercetine verhoogt de biologische beschikbaarheid van curcumine en resveratrol.(187)
• Quercetine heeft synergetische antimicrobiële activiteit in combinatie met sulfamethoxazol (Staphylococcus aureus), tetracycline (multiresistente Escherichia coli) en amfotericine B (Candida-species, Cryptococcus neoformans), terwijl quercetine bijwerkingen van deze medicijnen vermindert (dierstudies).(188-190)
• Quercetine en meropenem hebben (in vitro) synergetische bactericide activiteit tegen carbapenem-resistente Escherichia coli en Klebsiella pneumoniae. (191)
• Quercetine en resveratrol hebben synergetische activiteit bij het verlagen van de vetmassa en tegengaan van metabool syndroom en obesitas, mede door verlaging van oxidatieve stress, ontstekingsremming, toename van de insulinegevoeligheid, afname van leververvetting en intestinale dysbiose (dierstudies).(192-196)
• Quercetine beschermt tegen cardiotoxische effecten van anthracycline en doxorubicine (dierstudies).(46)
• Quercetine (500 mg/dag) cheleert ijzer en vermindert ijzerstapeling en leverdisfunctie bij mensen met -thalassemie major die regelmatig bloedtransfusies nodig hebben.(197,198) Bij ijzerstapeling in het darmweefsel is quercetine even effectief als deferoxamine (dierstudie).(199) Quercetine remt de intestinale absorptie van (non -heem)ijzer. Wees terughoudend met quercetinesuppletie bij een ijzertekort.
• De combinatie van quercetine en curcumine (driemaal daags 480 mg curcumine en 20 mg quercetine) verlaagde in een humane pilotstudie aantal ( -60%) en grootte ( -51%) van adenomen (ileum, rectum) bij familiaire adenomateuze polyposis (FAP).(200)
• Quercetine remt warfarine -geïnduceerde verkalking van de bloedvaten, onafhankelijk van (vitamine K2 -afhankelijk) matrix GLA -proteïne, door remming van (door warfarine geactiveerde) transglutaminase -2/β catenine signalering (in-vitrostudie, dierstudie).(201,202)
• Orale quercetinesuppletie remt stralingsgeïnduceerde huidfibrose, darmontsteking en hersenbeschadiging (dierstudies).(203 -205) Daarnaast verhoogt quercetine de effectiviteit van radiotherapie (in vitro, in vivo).(206)
• Quercetine beschermt mitochondriën (in onder meer hart, lever, nieren) tegen toxiciteit van bisfenol A (BPA).(207 -209)
• Quercetine beschermt tegen aflatoxine -geïnduceerde immunosuppressie, oxidatieve stress en leverschade (dierstudies).(166,210)
• Quercetine beschermt tegen toxiciteit van acrylamide en neurotoxiciteit van PCB’s (polychloorbifenylen; dierstudies).(211,212)
• In een humane (pilot)studie verlaagde quercetine (tweemaal daags 250 mg gedurende 4 weken) de kans op orale mucositis door chemotherapie, vergeleken met placebo.(213)
• Gelijktijdige inname van niacine (1 g) en quercetine (150 mg) vermindert de ‘niacineflush’ (humane pilotstudie).(214)
• Quercetine remt longfibrose, geïnduceerd door bleomycine (dierstudie).(215)
• Door chloroquine geïnduceerde oxidatieve stress en levertoxiciteit wordt tegengegaan door quercetine (dierstudie).(216)
• Alfaliponzuur en quercetine hebben een synergetische activiteit bij het beschermen van de hersenen tegen neurotoxiciteit van aluminiumchloride (dierstudie).(217)
• In een humane studie zorgde suppletie met quercetine, iedere 8 uur 500 mg gedurende 3 -5 dagen voorafgaande aan hartkatheterisatie, voor verlaging van de kans op contrastvloeistofgeïnduceerde nierbeschadiging en nefropathie (contrastnefropathie).(218)
• Quercetine beschermt tegen gentamycine -geïnduceerde ototoxiciteit (gehoorbeschadiging).(219)

1. Batiha GE et al. The pharmacological activity, biochemical properties, and pharmacokinetics of the major natural polyphenolic flavonoid: quercetin. Foods. 2020;23;9(3):374.

2. Ulusoy HG et al. A minireview of quercetin: from its metabolism to possible mechanisms of its biological activities. Crit Rev Food Sci Nutr. 2019:1-14.

3. Anand David AV et al. Overviews of biological importance of quercetin: a bioactive flavonoid. Pharmacogn Rev. 2016;10(20):84-89.

4. Russo M et al. The flavonoid quercetin in disease prevention and therapy: facts and fancies. Biochem Pharmacol. 2012;83(1):6-15.

5. Riva A et al. Improved oral absorption of quercetin from quercetin phytosome®, a new delivery system based on food grade lecithin. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2019;44(2):169-177.

6. Riva A et al. Quercetin phytosome® in triathlon athletes: a pilot registry study. Minerva Med. 2018;109:285-289.

7. Arredondo F et al. After cellular internalization, quercetin causes Nrf2 nuclear translocation, increases glutathione levels, and prevents neuronal death against an oxidative insult. Free Radic Biol Med. 2010;49(5):738-47.

8. Xu D et al. Antioxidant activities of quercetin and its complexes for medicinal application. Molecules 2019;24:1123.

9. Javadi F et al. The effect of quercetin on inflammatory factors and clinical symptoms in women with rheumatoid arthritis: a double-blind, randomized controlled trial. J Am Coll Nutr. 2017;36(1):9-15.

10. Muthian G et al. Quercetin, a flavonoid phytoestrogen, ameliorates experimental allergic encephalomyelitis by blocking IL-12 signaling through JAK-STAT pathway in T lymphocyte.

J Clin Immunol. 2004;24(5):542-52.

11. Yang Y et al. Quercetin attenuates collagen-induced arthritis by restoration of Th17/Treg balance and activation of heme oxygenase 1-mediated anti-inflammatory effect. Int Immunopharmacol. 2018;54:153-162.

12. Carullo G et al. Quercetin and derivatives: useful tools in inflammation and pain management. Future Med Chem. 2017;9(1):79-93.

13. Comalada M et al. In vivo quercitrin anti-inflammatory effect involves release of quercetin, which inhibits inflammation through down-regulation of the NF-kB pathway. Eur J Immunol. 2005;35:584-592.

14. Molteni M et al. The role of toll-like receptor 4 in infectious and noninfectious inflammation. Mediators Inflamm. 2016;2016:6978936.

15. Page CP et al. Phosphodiesterase inhibitors in the treatment of inflammatory diseases. Handb Exp Pharmacol. 2011;(204):391-414.

16. Mokry J et al. Immunological aspects of phosphodiesterase inhibition in the respiratory system.

Respir Physiol Neurobiol. 2013;187(1):11-7.

17. Mlcek J et al. Quercetin and its anti-allergic immune response. Molecules. 2016;21(5):E623.

18. Park HH et al. Flavonoids inhibit histamine release and expression of proinflammatory cytokines in mast cells. Arch Pharm Res. 2008;31(10):1303-1311.

19. Sakai-Kashiwabara M et al. Inhibitory action of quercetin on eosinophil activation in vitro. Evid Based Complement Alternat Med. 2013;2013:127105.

20. Ravikumar N et al.Immunomodulatory effect of Quercetin on dysregulated Th1/Th2 cytokine balance in mice with both type 1 diabetes and allergic asthma. JASP 2020;10(3):80-87.

21. Edo Y et al. Quercetin enhances the thioredoxin production of nasal epithelial cells in vitro and in vivo. Medicines. 2018;5:124.

22. Michalski J et al. Quercetin induces an immunoregulatory phenotype in maturing human dendritic cells. Immunobiology. 2020:151929.

23. Ochando J et al. Tolerogenic dendritic cells in organ transplantation. Transpl Int. 2020;33(2):113-127.

24. Valério DA et al. Quercetin reduces inflammatory pain: inhibition of oxidative stress and cytokine production. J Nat Prod. 2009;11:1975-1979.

25. Ruiz-Miyazawa KW et al. Quercetin inhibits gout arthritis in mice: induction of an opioid-dependent regulation of inflammasome. Inflammopharmacology. 2017 May 15.

26. Shoskes DA et al. Quercetin for chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. Urol Clin North Am. 2011;38(3):279-84.

27. Katske F et al. Treatment of interstitial cystitis with a quercetin supplement. Tech Urol. 2001;7(1):44-6.

28. Basu P et al. In vitro and in vivo effects of flavonoids on peripheral neuropathic pain. Molecules. 2020;25:1171.

29. Anjaneyulu M et al. Quercetin, a bioflavonoid, attenuates thermal hyperalgesia in a mouse model of diabetic neuropathic pain. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2003;27:1001-1005.

30. Eid HM et al. 2017. The antidiabetic potential of quercetin: underlying mechanisms. Curr Med Chem. 2017;24:355-364.

31. Borghi SM et al. Quercetin inhibits peripheral and spinal cord nociceptive mechanisms to reduce intense acute swimming-induced muscle pain in mice. PLoS One. 2016;11(9):e0162267.

32. Qin HY et al. Quercetin attenuates visceral hypersensitivity and 5-hydroxytryptamine availability in postinflammatory irritable bowel syndrome rats: role of enterochromaffin cells in the colon. J Med Food. 2019;22(7):663-671.

33. Marunaka Y et al. Actions of quercetin, a polyphenol, on blood pressure. Molecules 2017;22:209.

34. Huang H et al. Effect of quercetin supplementation on plasma lipid profiles, blood pressure, and glucose levels: a systematic review and meta-analysis. Nutr Rev. 2020:nuz071.

35. Ożarowski M et al. Pharmacological effect of quercetin in hypertension and its potential application in pregnancy-induced hypertension: review of in vitro, in vivo, and clinical studies. Evid Based Complement Alternat Med. 2018;2018:7421489.

36. Li Q et al. The bioflavonoid quercetin improves pathophysiology in a rat model of preeclampsia. Biomed Pharmacother. 2020;127:110122.

37. Jiang YH et al. Quercetin attenuates atherosclerosis via modulating oxidized LDL-induced endothelial cellular senescence. Front Pharmacol. 2020;11:512.

38. Garige M et al. Quercetin up-regulates paraoxonase 1 gene expression via sterol regulatory element binding protein 2 that translocates from the endoplasmic reticulum to the nucleus where it specifically interacts with sterol responsive element-like sequence in paraoxonase 1 promoter in HuH7 liver cells. Metabolism. 2010;59(9):1372-8.

39. Lara-Guzman OJ et al. Proatherogenic macrophage activities are targeted by the flavonoid quercetin. J Pharmacol Exp Ther. 2012;343(2):296-306.

40. Cui L et al. Quercetin attenuates vascular calcification by inhibiting oxidative stress and mitochondrial fission. Vascul Pharmacol. 2017;88:21-29.

41. Song L et al. Quercetin inhibits matrix metalloproteinase-1 expression in human vascular endothelial cells through extracellular signal-regulated kinase. Arch Biochem Biophys. 2001;391(1):72-8.

42. Serban MC et al. Effects of quercetin on blood pressure: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Heart Assoc. 2016;5(7):e002713.

43. Mosawy S. Effect of the flavonol quercetin on human platelet function: a review. Food and Public Health. 2015;5(1):1-9.

44. Li B et al. Protective mechanism of quercetin on acute myocardial infarction in rats. Genet Mol Res. 2016;15(1):15017117.

45. Prince PS et al. Pretreatment with quercetin ameliorates lipids, lipoproteins and marker enzymes of lipid metabolism in isoproterenol treated cardiotoxic male Wistar rats. Eur J Pharmacol. 2010;635:142-8.

46. Ferenczyova K et al. Potential implications of quercetin and its derivatives in cardioprotection. Int J Mol Sci. 2020;21(5):1585.

47. Ballmann C et al. Histological and biochemical outcomes of cardiac pathology in mdx mice with dietary quercetin enrichment. Exp Physiol. 2015;100(1):12-22.

48. Milenkovic M et al. Quercetin ameliorates experimental autoimmune myocarditis in rats. J Pharm Pharmaceut Sci. 2010;13:311-319.

49. Lee B et al. Tight junction in the intestinal epithelium: its association with diseases and regulation by phytochemicals. J Immunol Res. 2018;2018:2645465.

50. Damiano S et al. Quercetin increases MUC2 and MUC5AC gene expression and secretion in intestinal goblet cell-like LS174T via PLC/PKCα/ERK1-2 pathway. Front Physiol. 2018;9:357.

51. Suzuki T et al. Quercetin enhances intestinal barrier function through the assembly of zonula [corrected] occludens-2, occludin, and claudin-1 and the expression of claudin-4 in Caco-2 cells. J Nutr. 2009;139(5):965-74.

52. Lin R et al. Dietary quercetin increases colonic microbial diversity and attenuates colitis severity in Citrobacter rodentium-infected mice. Front Microbiol. 2019;10:1092.

53. Dicarlo M et al. Quercetin exposure suppresses the inflammatory pathway in intestinal organoids from Winnie mice. Int J Mol Sci. 2019;20:5771.

54. Kawabata K et al. Quercetin and related polyphenols: new insights and implications for their bioactivity and bioavailability. Food Funct. 2015;6(5):1399-417.

55. Firrman J et al. The effect of quercetin on genetic expression of the commensal gut microbes Bifidobacterium catenulatum, Enterococcus caccae and Ruminococcus gauvreauii.

Anaerobe. 2016;42:130-141.

56. Nie J et al. Quercetin reduces atherosclerotic lesions by altering the gut microbiota and reducing atherogenic lipid metabolites. J Appl Microbiol. 2019;127(6):1824-1834.

57. Etxeberria,U et al. Reshaping faecal gut microbiota composition by the intake of trans-resveratrol and quercetin in high-fat sucrose diet-fed rats. J Nutr Biochem. 2015;26:651-660.

58. Hufnagl K et al. Dysbiosis of the gut and lung microbiome has a role in asthma. Semin Immunopathol. 2020;42:75-93.

59. Rojas A et al. Effect of quercetin on hepatitis C virus life cycle: from viral to host targets. Sci Rep. 2016;6:31777.

60. Gonzalez O et al. The heat shock protein inhibitor quercetin attenuates hepatitis C virus production. Hepatology. 2009;50(6):1756-64.

61. Fanunza E et al. Quercetin blocks Ebola Virus infection by counteracting the VP24 interferon inhibitory function. Antimicrob Agents Chemother. 2020:AAC.00530-20.

62. Qiu X et al. Prophylactic efficacy of quercetin 3-β-O-d-glucoside against Ebola virus infection. Antimicrob Agents Chemother. 2016;60(9):5182-8.

63. Zandi K et al. Antiviral activity of four types of bioflavonoid against dengue virus type-2.

Virol J. 2011;8:560.

64. Qiu Y et al. Functional studies of the coronavirus nonstructural proteins. STEMedicine. 2020;1(2):e39.

65. Jo S et al. Inhibition of SARS-CoV 3CL protease by flavonoids. J Enzyme Inhib Med Chem. 2020;35(1):145-151.

66. Yi L et al. Small molecules blocking the entry of severe acute respiratory syndrome coronavirus into host cells. J Virol. 2004;78(20):11334-9.

67. Jo S et al. Characteristics of flavonoids as potent MERS‐CoV 3C‐like protease inhibitors. Chem Biol Drug Des. 2019;94:2023-2030.

68. Khan MF et al. Identification of dietary molecules as therapeutic agents to combat COVID-19 using molecular docking studies. https://www.researchsquare.com/article/rs-19560/v1

69. https://chemrxiv.org/articles/Targeting_SARS-CoV-2_Spike_Protein_of_COVID-19_with_Naturally_Occurring_Phytochemicals_An_in_Silco_Study_for_Drug_Development/12094203

70. Khaerunnisa S et al. Potential inhibitor of COVID-19 main protease (Mpro) from several medicinal plant compounds by molecular docking study. www.preprints.org/manuscript/202003.0226/v1

71. Kinker B et al. Quercetin: a promising treatment for the common cold. J Anc Dis Prev Rem. 2014;2:2.

72. Farazuddi M et al. Quercetin prevents rhinovirus-induced progression of lung disease in mice with COPD phenotype. PLoS ONE 2018;13(7):e0199612.

73. Dabbagh-Bazarbachi H et al. Zinc ionophore activity of quercetin and epigallocatechin-gallate: from Hepa 1-6 cells to a liposome model. J Agric Food Chem. 2014;62(32):8085-93.

74. Wu W et al. Quercetin as an antiviral agent inhibits influenza A virus (IAV) entry. Viruses 2016;8:6.

75. Lee M et al. Quercetin-induced apoptosis prevents EBV infection. Oncotarget. 2015;6(14):12603-24.

76. Lyu SY et al. Antiherpetic activities of flavonoids against herpes simplex virus type 1 (HSV-1) and type 2 (HSV-2) in vitro. Arch Pharm Res. 2005;28(11):1293-1301.

77. Wong G et al. Antiviral activity of quercetin-3-β-O-D-glucoside against Zika virus infection. Virol Sin. 2017;32(6):545-547.

78. Vrijsen R et al. Antiviral activity of flavones and potentiation by ascorbate. J gen virol. 1988;69:1749-1751.

79. Wang S et al. Bacteriostatic effect of quercetin as an antibiotic alternative in vivo and its antibacterial mechanism in vitro. J Food Prot. 2018;81:68-78.

80. Memariani H et al. An overview on anti-biofilm properties of quercetin against bacterial pathogens. World J Microbiol Biotechnol. 2019;35(9):143.

81. Shi GJ et al. In vitro and in vivo evidence that quercetin protects against diabetes and its complications: a systematic review of the literature. Biomed Pharmacother. 2019;109:1085-1099.

82. Eid HM et al. The molecular basis of the antidiabetic action of quercetin in cultured skeletal muscle cells and hepatocytes. Pharmacogn Mag. 2015;11(41):74-81.

83. Bule M et al. Antidiabetic effect of quercetin: A systematic review and meta-analysis of animal studies. Food Chem Toxicol. 2019;125:494-502.

84. Liu K et al. Quercetin oppositely regulates insulin-mediated glucosedisposal in skeletal muscle under normal and inflammatory conditions: the dual roles of AMPK activation. Mol Nutr Food Res. 2016;60:551-565.

85. Torres-Villarreal D et al. Quercetin-3-O-glucoside improves glucose tolerance in rats and decreases intestinal sugar uptake in Caco-2 cells. Nat Prod Commun. 2017;12(11):1709-1712.

86. Khaki A et al. Beneficial effects of quercetin on sperm parameters in streptozotocin-induced diabetic male rats. Phytother Res. 2010;24(9):1285-91.

87. Liang W et al. Oral administration of quercetin inhibits bone loss in rat model of diabetic osteopenia. Eur J Pharmacol. 2011;670(1):317-24.

88. Saleh SA et al. Quercetin supplementation ameliorates myopathy associated with induced type 2 diabetes mellitus in rats. Med J Cairo Univ. 2018;86(5):2341-47.

89. Yang R et al. Quercetin relieved diabetic neuropathic pain by inhibiting upregulated P2X4 receptor in dorsal root ganglia. J Cell Physiol. 2019;234(3):2756-2764.

90. Anjaneyulu M et al. Quercetin, a bioflavonoid, attenuates thermal hyperalgesia in a mouse model of diabetic neuropathic pain. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2003;27(6):1001-5.

91. Castillo RL et al. Quercetin prevents diastolic dysfunction induced by a high-cholesterol diet: role of oxidative stress and bioenergetics in hyperglycemic rats. Oxid Med Cell Longev. 2018;2018:7239123.

92. Mahmoud MF et al. Quercetin protects against diabetes-induced exaggerated vasoconstriction in rats: effect on low grade inflammation. PLoS One. 2013;8(5):e63784.

93. Fu J et al. Quercetin promotes diabetic wound healing via switching macrophages from M1 to M2 polarization. J Surg Res. 2020;246:213-223.

94. Stefek M et al. Eye lens in aging and diabetes: effect of quercetin. Rejuvenation Res. 2011;14(5):525-34.

95. Hu T et al. Quercetin ameliorates diabetic encephalopathy through SIRT1/ER stress pathway in db/db mice. Aging (Albany NY). 2020;12(8):7015-7029.

96. Li X et al. Quercetin inhibits advanced glycation end product formation by trapping methylglyoxal and glyoxal. J Agric Food Chem. 2014;62(50):12152-8.

97. Hussein J et al. Quercetin ameliorates endothelial dysfunction and prevents elevation of asymmetrical dimethylarginine in experimental diabetes. Der Pharma Chemica. 2016;8(13):247-252.

98. Van den Eynde MD et al. Quercetin, but not epicatechin, decreases plasma concentrations of methylglyoxal in adults in a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial with pure flavonoids. J Nutr. 2018;148(12):1911-1916.

99. Hanssen NM et al. Higher plasma methylglyoxal levels are associated with incident cardiovascular disease in individuals with type 1 diabetes: a 12-year follow-up study. Diabetes. 2017;66(8):2278-83.

100. Hanssen NM et al.Higher plasma methylglyoxal levels are associated with incident cardiovascular disease and mortality in individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2018;41(8):1689-95.

101. Yao Z et al. Estimated daily quercetin intake and association with the prevalence of type 2 diabetes mellitus in Chinese adults. Eur J Nutr. 2019;58:819-830.

102. Khan H et al. Neuroprotective effects of quercetin in Alzheimer’s disease. Biomolecules 2020;10:59.

103. Paula PC et al. Preventive effect of quercetin in a triple transgenic Alzheimer’s disease mice model. Molecules 2019;24:2287.

104. Zhang XW et al. Quercetin in animal models of Alzheimer’s disease: a systematic review of preclinical studies. Int J Mol Sci. 2020;21:493.

105. Elumalai P et al. Role of quercetin benefits in neurodegeneration. Adv Neurobiol. 2016;12:229-45.

106. Gan L et al. Oxidative damage and the Nrf2-ARE pathway in neurodegenerative diseases. Biochem Biophys Acta. 2014;842:1208-1218.

107. Yu X et al. Effect of quercetin on PC12 Alzheimer's disease cell model induced by Aβ 25-35 and its mechanism based on Sirtuin1/Nrf2/HO-1 pathway. Biomed Res Int. 2020;2020:8210578.

108. Jakaria M et al. Potential therapeutic targets of quercetin and its derivatives: its role in the therapy of cognitive impairment. J Clin Med. 2019;8:1789.

109. Li X et al. Protective effects of quercetin on mitochondrial biogenesis in experimental traumatic brain injury via the Nrf2 signaling pathway. PLoS ONE 2016;11:e0164237.

110. El-Horany HE et al. Ameliorative effect of quercetin on neurochemical and behavioral deficits in rotenone rat model of Parkinson’s disease: Modulating autophagy (quercetin on experimental Parkinson’s disease). J Biochem Mol Toxicol. 2016;30:360-369.

111. Kanter M et al. Neuroprotective effect of quercetin against oxidative damage and neuronal apoptosis caused by cadmium in hippocampus. Toxicol Ind Health. 2016;32(3):541-50.

112. Holzmann I et al. Antidepressant-like effect of quercetin in bulbectomized mice and involvement of the antioxidant defenses, and the glutamatergic and oxidonitrergic pathways. Pharmacol Biochem Behav. 2015;136:55-63.

113. Romagnolo DF et al. Flavonoids and cancer prevention: a review of the evidence. J Nutr Gerontol Geriatr. 2012;31(3):206-38.

114. Vargas AJ et al. Hormesis and synergy: pathways and mechanisms of quercetin in cancer prevention and management. Nutr Rev. 2010;68(7):418-28.

115. Tang SM et al. Pharmacological basis and new insights of quercetin action in respect to its anti-cancer effects. Biomed Pharmacother. 2020;121:109604.

116. Rauf A et al. Anticancer potential of quercetin: a comprehensive review. Phytother Res. 2018;32:2109-2130.

117. Vadafar A et al. Quercetin and cancer: new insights into its therapeutic effects on ovarian cancer cells. Cell Biosci. 2020;10:32.

118. Darband SG et al. Quercetin: A functional dietary flavonoid with potential chemo-preventive properties in colorectal cancer. J Cell Physiol. 2018;233(9):6544-6560.

119. Kashyap D et al. Molecular mechanisms of action of quercetin in cancer: recent advances.

Tumour Biol. 2016;37(10):12927-12939.

120. Reyes-Farias M et al. The anti-cancer effect of quercetin: molecular implications in cancer metabolism. Int J Mol Sci. 2019;20:3177.

121. Rather RA et al. Quercetin as an innovative therapeutic tool for cancer chemoprevention: Molecular mechanisms and implications in human health. Cancer Med. 2019;Sep 30.

122. Khan F et al. Molecular targets underlying the anticancer effects of quercetin: an update. Nutrients. 2016;8:529.

123. Chirumbolo S. Quercetin in cancer prevention and therapy. Integr Cancer Ther. 2013;12(2):97-102.

124. Bindoli A et al. Inhibitory action of quercetin on xanthine oxidase and xanthine dehydrogenase activity. Pharmacol Res Commun 1985;17:831-839.

125. Chen Y et al. Simultaneous action of the flavonoid quercetin on cytochrome P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, N-acetyltransferase and xanthine oxidase activity in healthy volunteers. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2009;36(8):828-33.

126. Pacher P et al. Therapeutic effects of xanthine oxidase inhibitors: renaissance half a century after the discovery of allopurinol. Pharmacol Rev. 2006;58(1):87-114.

127. Huang J et al. Therapeutic properties of quercetin on monosodium urate crystal-induced inflammation in rat. J Pharm Pharmacol. 2012;64(8):1119-27.

128. Shi Y et al. Quercetin lowers plasma uric acid in pre-hyperuricaemic males: a randomised, double-blinded, placebo-controlled, cross-over trial. Br J Nutr. 2016;115(5):800-6.

129. Tsuji M et al. Dietary quercetin inhibits bone loss without effect on the uterus in ovariectomized mice. J Bone Miner Metab. 2009;27:673-681.

130. Li X et al. Quercetin induces mitochondrial biogenesis in experimental traumatic brain injury via the PGC-1α signaling pathway. Am J Transl Res. 2016;8(8):3558-66.

131. Rayamajhi N et al. Quercetin induces mitochondrial biogenesis through activation of HO-1 in HepG2 cells. Oxid Med Cell Longev. 2013;2013:154279.

132. Nieman DC et al. Quercetin’s influence on exercise performance and muscle mitochondrial biogenesis. Med Sci Sports Exerc. 2010;42(2):338-345.

133. Gureev AP et al. Regulation of mitochondrial biogenesis as a way for active longevity: interaction between the Nrf2 and PGC-1α signaling pathways. Front Genet. 2019;10:435.

134. Nicolson GL. Mitochondrial dysfunction and chronic disease: treatment with natural supplements. Integr Med (Encinitas). 2014;13(4):35-43.

135. Tabrizi R et al. The effects of quercetin supplementation on lipid profiles and inflammatory markers among patients with metabolic syndrome and related disorders: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Crit Rev Food Sci Nutr. 2019:1-14.

136. Huang H et al. Clinical effectiveness of quercetin supplementation in the management of weight loss: a pooled analysis of randomized controlled trials. Diabetes Metab Syndr Obes. 2019;12:553-563.

137. Ren J et al. Quercetin inhibits fibroblast activation and kidney fibrosis involving the suppression of mammalian target of rapamycin and β-catenin signaling. Sci Rep. 2016;6:23968.

138. Liu Y. Quercetin suppresses glomerulosclerosis and TGF‑β signaling in a rat model. Mol Med Rep. 2019;19(6):4589-4596.

139. Li X et al. The flavonoid quercetin ameliorates liver inflammation and fibrosis by regulating hepatic macrophages activation and polarization in Mice. Front Pharmacol. 2018;9:72.

140. Hohmann MS et al. Quercetin enhances ligand-induced apoptosis in senescent idiopathic pulmonary fibrosis fibroblasts and reduces lung fibrosis in vivo. Am J Respir Cell Mol Biol. 2019;60:28-40.

141. Rumaneh W et al. Effects of quercetin on cardiac fibrosis in patients with acute myocardial infarction and arterial hypertension. Galician Med J. 2017;24(2):E2017212.

142. Yoon JS et al. Antifibrotic effects of quercetin in primary orbital fibroblasts and orbital fat tissue cultures of Graves' orbitopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(9):5921-9.

143. Xiao Y et al. Anti-fibrosis activity of quercetin attenuates rabbit tracheal stenosis via the TGF-β/AKT/mTOR signaling pathway. Life Sci. 2020;250:117552.

144. Horton JA et al. Quercetin inhibits radiation-induced skin fibrosis. Radiat Res. 2013;180(2):205-15.

145. Kanter M. Protective effect of quercetin on liver damage induced by biliary obstruction

in rats. J Mol Histol. 2010;41:395-402.

146. Boots AW et al. Quercetin reduces markers of oxidative stress and inflammation in sarcoidosis. Clin Nutr. 2011;30(4):506-12.

147. Han MK et al. Randomised clinical trial to determine the safety of quercetin supplementation in patients with chronic obstructive pulmonary disease. BMJ Open Respir Res. 2020;7(1):e000392.

148. Casagrande R et al. In vitro evaluation of quercetin cutaneous absorption from topical formulations and its functional stability by antioxidant activity. Int J Pharm. 2007;328(2):183-90.

149. Polerà N et al. Quercetin and its Natural Sources in Wound Healing Management. Curr Med Chem. 2019;26(31):5825-5848.

150. Gopalakrishnan A et al. Quercetin accelerated cutaneous wound healing in rats by increasing levels of VEGF and TGF-β1. Indian J Exp Biol. 2016;54(3):187-95.

151. Chen H et al. Quercetin ameliorates imiquimod-induced psoriasis-like skin inflammation in mice via the NF-κB pathway. Int Immunopharmacol. 2017;48:110-117.

152. Karuppagounder V et al. Molecular targets of quercetin with anti-inflammatory properties in atopic dermatitis. Drug Discov Today. 2016;21(4):632-9.

153. Weng Z et al. Quercetin is more effective than cromolyn in blocking human mast cell cytokine release and inhibits contact dermatitis and photosensitivity in humans. PLoS One. 2012;7(3):e33805.

154. Maramaldi G et al. Soothing and anti-itch effect of quercetin phytosome in human subjects: a single-blind study. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2016;9:55-62.

155. Pingili RB et al. A systematic review on hepatoprotective activity of quercetin against various drugs and toxic agents: evidence from preclinical studies. Phytother Res. 2020;34(1):5-32.

156. Liu L et al. Quercetin alleviates high-fat diet-induced oxidized low-density lipoprotein accumulation in the liver: implication for autophagy regulation. Biomed Res Int. 2015;2015:607531.

157. Wu L et al. Quercetin pretreatment attenuates hepatic ischemia reperfusion-induced apoptosis and autophagy by inhibiting ERK/NF-κB pathway. Gastroenterol Res Pract. 2017;2017:9724217.

158. Antonakoudis G et al. Blood pressure control and cardiovascular risk reduction. Hippokratia. 2007;11:114-119.

159. Edwards RL et al. Quercetin reduces blood pressure in hypertensive subjects. J Nutr. 2007;137:2405-2411.

160. Egert S et al. Quercetin reduces systolic blood pressure and plasma oxidised low-density

lipoprotein concentrations in overweight subjects with a high-cardiovascular disease risk phenotype: a double-blinded, placebo-controlled cross-over study. Br J Nutr. 2009;102:1065-74.

161. Kondratiuk VE et al. Effect of quercetin on the echocardiographic parameters of left ventricular diastolic function in patients with gout and essential hypertension. Wiad Lek. 2018;71:1554-1559.

162. Mahdy Ali K et al. Cardiovascular disease risk reduction by raising HDL cholesterol - current therapies and future opportunities. Br J Pharmacol. 2012;167(6):1177-94.

163. Hubbard GP et al. Ingestion of quercetin inhibits platelet aggregation and essential components of the collagen-stimulated platelet activation pathway in humans. J Thromb Haemost. 2004;2(12):2138-45.

164. Shoskes DA et al. Quercetin in men with category III chronic prostatitis: a preliminary

prospective, double-blind, placebo-controlled trial. Urology 1999;54:960-3.

165. Meng LQ et al. Quercetin protects against chronic prostatitis in rat model through NF-κB and MAPK signaling pathways. Prostate. 2018;78(11):790-800.

166. El-Nekeety AA et al. Quercetin inhibits the cytotoxicity and oxidative stress in liver of rats fed aflatoxin-contaminated diet. Toxicol Rep. 2014;1:319-329.

167. Heinz SA et al. Quercetin supplementation and upper respiratory tract infection: a randomized community clinical trial. Pharmacol Res. 2010;62:237-42.

168. Cesarone MR et al. Supplementary prevention and management of asthma with quercetin phytosome: a pilot registry. Minerva Med. 2019;110(6):524-529.

169. Pourteymour Fard Tabrizi F et al. Quercetin and polycystic ovary syndrome, current evidence and future directions: a systematic review. J Ovarian Res. 2020;13(1):11.

170. Konrad M et al. Evaluation of quercetin as a countermeasure to exercise-induced physiological stress. In: Antioxidants in Sport Nutrition. Boca Raton (FL): CRC Press/Taylor & Francis; 2015.

171. Patrizio F et al. The acute effect of quercetin on muscle performance following a single resistance training session. Eur J Appl Physiol. 2018;118(5):1021-1031.

172. Andres S et al. Safety aspects of the use of quercetin as a dietary supplement. Mol. Nutr. Food Res. 2018;62:1700447.

173. Clifton PM. Effect of grape seed extract and quercetin on cardiovascular and endothelial parameters in high-risk subjects. J Biomed Biotechnol. 2004;2004:272-278.

174. Lu NT et al. A phase I dose escalation study demonstrates quercetin safety and explores potential for bioflavonoid antivirals in patients with chronic hepatitis C. Phytother Res. 2016;30(1):160-8.

175. Wang SY et al. Effect of quercetin on P-glycoprotein transport ability in Chinese healthy subjects. Eur J Clin Nutr. 2013;67(4):390-4.

176. Riva A et al. Interaction study between antiplatelet agents, anticoagulants, diabetic therapy and a novel delivery form of quercetin. Minerva Cardioangiol. 2019;67(1):79-83.

177. Knab AM et al. Influence of quercetin supplementation on disease risk factors in community-dwelling adults. J Am Diet Assoc. 2011;111(4):542-9.

178. Diaz de Barboza G et al. Oxidative stress, antioxidants and intestinal calcium absorption. World J Gastroenterol. 2017;23(16):2841-2853.

179. Du G et al. Dietary quercetin combining intratumoral doxorubicin injection synergistically induces rejection of established breast cancer in mice. Int Immunopharmacol. 2010;10:819-826.

180. Maciejczyk A et al. Quercetin inhibits proliferation and increases sensitivity of ovarian cancer cells to cisplatin and paclitaxel. Ginekol Pol. 2013;84(7):590-5.

181. Zhang X et al. Quercetin enhanced paclitaxel therapeutic effects towards PC-3 prostate cancer through ER stress induction and ROS production. Onco Targets Ther. 2020;13:513-523.

182. Demiroglu-Zergeroglu A et al. The investigation of effects of quercetin and its combination with cisplatin on malignant mesothelioma cells in vitro. J Biomed Biotechnol. 2010;2010:851589.

183. Liu S et al. Heme oxygenase-1 mediates the protective role of quercetin against ethanol-induced rat hepatocytes oxidative damage. Toxicol In Vitro. 2012;26:74-80.

184. Denny Joseph KM et al. Combined oral supplementation of fish oil and quercetin enhances neuroprotection in a chronic rotenone rat model: relevance to Parkinson's disease. Neurochem Res. 2015;40(5):894-905.

185. Denny Joseph KM et al. Enhanced neuroprotective effect of fish oil in combination with quercetin against 3-nitropropionic acid induced oxidative stress in rat brain. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2013;40:83-92.

186. Ferri P et al. Enhancement of flavonoid ability to cross the blood-brain barrier of rats by co-administration with alpha-tocopherol. Food Funct. 2015;6:394-400.

187. Lund KC eet al. Combination effects of quercetin, resveratrol and curcumin on in vitro intestinal absorption. J Rest Med. 2014;3:112-120.

188. Sahyon HA et al. Synergistic effect of quercetin in combination with sulfamethoxazole as new antibacterial agent: in vitro and in vivo study. Pharm Chem J. 2019;53:803-813.

189. Qu S et al. Mechanism of synergy between tetracycline and quercetin against antibiotic resistant Escherichia coli. Front Microbiol. 2019;10:2536.

190. Oliveira VM et al. Quercetin and rutin as potential agents antifungal against Cryptococcus spp. Brazil J Biol. 2016;76:1029-1034.

191. Pal A et al. Demonstration of bactericidal and synergistic activity of quercetin with meropenem among pathogenic carbapenem resistant Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae. Microb Pathog. 2020;143:104120.

192. Arias N et al. The combination of resveratrol and quercetin enhances the individual effects of these molecules on triacylglycerol metabolism in white adipose tissue. Eur J Nutr. 2016;55(1):341-8.

193. Zhao L et al. Combination treatment with quercetin and resveratrol attenuates high fat diet-induced obesity and associated inflammation in rats via the AMPKα1/SIRT1 signaling pathway. Exp Ther Med. 2017;14(6):5942-5948.

194. Arias N et al. Liver delipidating effect of a combination of resveratrol and quercetin in rats fed an obesogenic diet. J Physiol Biochem. 2015;71(3):569-76.

195. Zhao L et al. A combination of quercetin and resveratrol reduces obesity in high-fat diet-fed rats by modulation of gut microbiota. Food Funct. 2017;8(12):4644-4656.

196. Rubio-Ruiz ME et al. Resveratrol and quercetin administration improves antioxidant defenses and reduces fatty liver in metabolic syndrome rats. Molecules. 2019;24(7):1297.

197. Sajadi Hezaveh Z et al. The effect of quercetin on iron overload and inflammation in β-thalassemia major patients: a double-blind randomized clinical trial. Complement Ther Med. 2019;46:24-28.

198. Sajadi Hezaveh Z et al. Effect of quercetin on oxidative stress and liver function in beta-thalassemia major patients receiving desferrioxamine: a double-blind randomized clinical trial. J Res Med Sci. 2019;24:91.

199. El-Sheikh AA et al. Ameliorating iron overload in intestinal tissue of adult male rats: quercetin vs deferoxamine. J Toxicol. 2018;2018:8023840.

200. Cruz-Correa M et al. Combination treatment with curcumin and quercetin of adenomas in familial adenomatous polyposis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:1035-8.

201. Beazley KE et al. Quercetin attenuates warfarin-induced vascular calcification in vitro independently from matrix Gla protein. J Biol Chem. 2013;288(4):2632-40.

202. Beazley KE et al. Transglutaminase inhibitors attenuate vascular calcification in a preclinical model. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013;33(1):43-51.

203. Horton JA et al. Quercetin inhibits radiation-induced skin fibrosis. Radiat Res. 2013;180(2):205-215.

204. Guven B et al. Flavonoids protect colon against radiation induced colitis. Regul Toxicol Pharmacol. 2019;104:128-132.

205. Kale A et al. Neuroprotective effects of quercetin on radiation-induced brain injury in rats. J Radiat Res. 2018;59(4):404-410.

206. Lin C et al. Combination of quercetin with radiotherapy enhances tumor radiosensitivity in vitro and in vivo. Radiother Oncol. 2012;104(3):395-400.

207. Shirani M et al. The ameliorative effect of quercetin on bisphenol A-induced toxicity in mitochondria isolated from rats. Environ Sci Pollut Res Int. 2019;26(8):7688-7696.

208. Sangai NP et al. Testing the efficacy of quercetin in mitigating bisphenol A toxicity in liver and kidney of mice. Toxicol Ind Health. 2014;30(7):581-97.

209. Vanani AR et al. Protective effects of quercetin against oxidative stress induced by bisphenol-A in rat cardiac mitochondria. Environ Sci Pollut Res Int. 2020 Feb 17.

210. Choi KC et al. Protective effects of apigenin and quercetin on aflatoxin B1-induced immunotoxicity in mice. Food Sci Biotechnol. 2010;19(4):987-992.

211. Uthra C et al. Therapeutic potential of quercetin against acrylamide induced toxicity in rats. Biomed Pharmacother. 2017;86:705-714.

212. Selvakumar K et al. Polychlorinated biphenyls-induced oxidative stress on rat hippocampus: a neuroprotective role of quercetin. ScientificWorldJournal. 2012;2012:980314.

213. Kooshyar MM et al. A randomized placebo-controlled double blind clinical trial of quercetin in the prevention and treatment of chemotherapy-induced oral mucositis. J Clin Diagn Res. 2017;11(3):ZC46-ZC50.

214. Kalogeromitros D et al. A quercetin containing supplement reduces niacin-induced flush in humans. Int J Immunopathol Pharmacol. 2008;21(3):509-14.

215. Verma R et al. Evaluating the ameliorative potential of quercetin against the bleomycin-induced pulmonary fibrosis in Wistar rats. Pulm Med. 2013;2013:921724.

216. Kumar Mishra S et al. Protective effect of quercetin on chloroquine-induced oxidative stress and hepatotoxicity in mice. Malar Res Treat. 2013;2013:141734.1

217. Al-Otaibi SS et al. Synergistic effect of quercetin and α-lipoic acid on aluminium chloride induced neurotoxicity in rats. J Toxicol. 2018;2018:2817036.

218. Vicente-Vicente L et al. Quercetin, a promising clinical candidate for the prevention of contrast-induced nephropathy. Int J Mol Sci. 2019;20:4961.

219. Sagit M et al. Quercetine attenuates the gentamicin-induced ototoxicity in a rat model. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2015;79(12):2109-14.

220. Kim KA et al. Short-term effect of quercetin on the pharmacokinetics of fexofenadine, a substrate of P-glycoprotein, in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol. 2009;65(6):609-14.

221. Zakaryan H et al. Flavonoids: promising natural compounds against viral infections. Arch Virol. 2017;162:2539-2551.