Collageen

Reuma (reumatische aandoeningen) is de verzamelnaam voor een groot aantal aandoeningen van het bewegingsapparaat (gewrichten en omliggende pezen, gewrichtsbanden, kapsels, spieren en botten), die niet zijn veroorzaakt door (ernstig) trauma. Reuma kan in vier hoofdgroepen worden verdeeld: osteoartritis (artrose), chronische ontstekingsreuma (zoals reumatoïde artritis, de ziekte van Bechterew, reuma bij systeemziekten zoals lupus erythematodes, sclerodermie en de ziekte van Sjögren), jicht en osteoporose. Fibromyalgie is een reumatische aandoening die niet onder een hoofdgroep valt.(1) In Nederland hebben circa 2 miljoen mensen een reumatische aandoening; 64% van hen heeft osteoartritis, 12% chronische ontstekingsreuma, 19% jicht en 21% osteoporose.

Een andere, veelgebruikte indeling van reumatische aandoeningen (die osteoporose buiten beschouwing laat) omvat eveneens vier hoofdgroepen: osteoartritis (artrose), chronische ontstekingsreuma (zoals reumatoïde artritis, de ziekte van Bechterew, reuma bij systeemziekten en jicht), wekedelenreuma (waaronder fibromyalgie, tendinitis en bursitis) en acuut reuma (bacteriële infectie met streptokokken).(2) Een reumatische aandoening gaat in het algemeen gepaard met pijn, ontsteking, bewegingsbeperking, vermoeidheid, een verminderde mobiliteit en beperkingen in het dagelijkse functioneren.

 Figuur 1: De onderdelen van een gewricht.(3)

Osteoartritis is de meest voorkomende reumatische aandoening en één van de belangrijkste oorzaken van invaliditeit. In Nederland heeft 1 op de 13 mensen last van osteoartritis. Van hen is 62% ouder dan 65 jaar. Osteoartritis komt vooral voor in de gewrichten van knie, heup, wervelkolom en handen. Er is sprake van progressief verlies van gewrichtskraakbeen (met verlies van collageen type II en proteoglycanen) en pathologische veranderingen van het onderliggende (subchondrale) botweefsel (waaronder vorming van osteofyten) en de synoviale membraan (hyperplasie, ontstekingsinfiltraat). Ook kunnen gewrichtsbanden en pezen betrokken zijn bij het ziekteproces. Predisponerende factoren zijn erfelijke aanleg, (hogere) leeftijd, sportblessures, trauma, zwaar lichamelijk werk, verkeerde stand van het gewricht, zwakke ligamenten, verwijdering van een meniscus, overgewicht en andere reumatische aandoeningen zoals reumatoïde artritis. Osteoartritis uit zich in pijn, zwelling en stijfheid in het gewricht en bewegingsbeperking.

Chronische gewrichtsontsteking
Traditioneel wordt osteoartritis beschouwd als niet-inflammatoire gewrichtsslijtage (vandaar de naam artrose). Studies hebben echter uitgewezen dat chronische, laaggradige ontsteking wel degelijk een centrale rol speelt in de ontwikkeling en progressie van osteoartritis.(4-7) Zo wordt synovitis (ontsteking van de synoviale membraan), dat kenmerkend is voor chronische ontstekingsreuma zoals reumatoïde artritis, ook bij osteoartritis gezien, zij het in mindere mate.(4) Niet alleen bij reumatoïde artritis maar ook bij osteoartritis worden verhoogde spiegels van pro-inflammatoire cytokinen in bloedplasma en (synoviale) gewrichtsvloeistof aangetroffen, met de hoogste spiegels bij reumatoïde artritis (een auto-immuunziekte).(4)

Complementactivering
Vermoedelijk is activering van het ontstekingsbevorderende complementsysteem (onderdeel van het aangeboren afweersysteem) betrokken bij de pathogenese van osteoartritis.(6,7) Het complementsysteem speelt een centrale rol in de afweer tegen infecties. Echter, het complementsysteem blijkt niet alleen op binnendringende pathogene microorganismen te reageren, maar ook op beschadigingen van lichaamscellen en weefsels. Disregulatie van complementactivering kan leiden tot een vicieuze cirkel waarbij weefselbeschadiging zorgt voor een (excessieve) ontstekingsreactie, welke zorgt voor nog meer schade.(8) Wetenschappers vermoeden dat bij osteoartritis, door minimale beschadigingen in het gewricht, afbraakproducten van de extracellulaire matrix van kraakbeen (waaronder fragmenten van collageen type II) vrijkomen en het ontstekingsproces (als auto-antigeen) bevorderen. Disregulatie van het complementsysteem speelt ook een belangrijke rol bij (systemische) autoimmuunziekten zoals reumatoïde artritis.(9) Dit impliceert dat pathofysiologische mechanismen bij osteoartritis en reumatoïde artritis meer op elkaar lijken dan eerder werd gedacht. Bij osteoartritis is waarschijnlijk ook sprake van systemische ontsteking. In klinisch onderzoek zijn verhoogde serumspiegels van de ontstekingsmarker CRP (C-reactief proteïne) gemeten.(4)

Naast het behandelen van symptomen van osteoartritis, zoals pijn, is het belangrijk het ziekteproces te remmen en weefselherstel te bevorderen. Langdurig gebruik van reguliere pijnstillers en ontstekingsremmers zoals NSAID’s, die meestal worden voorgeschreven bij osteoartritis en chronische ontstekingsreuma, versnelt juist ziekteprogressie.(10) Bovendien hebben NSAID’s ernstige bijwerkingen. Er zijn verschillende alternatieven die osteoartritis kunnen verlichten en de kwaliteit van leven kunnen verhogen, waaronder collageensupplementen met ongedenatureerd collageen type II en eierschaalmembraan met collageen type I.(11-13) Voedingssupplementen met eierschaalmembraan hebben al binnen een week merkbaar effect, terwijl preparaten met (ongedenatureerd) collageen type II enige weken moeten worden ingenomen alvorens dit het geval is.

Collageenvezels zijn de belangrijkste extracellulaire eiwitten in het lichaam. In de extracellulaire matrix zorgt collageen primair voor structuur, samenhang, elasticiteit en stevigheid van de verschillende soorten bindweefsel, waaronder kraakbeen, botten, pezen, ligamenten (gewrichtsbanden), huid en bloedvaten. Collageenmoleculen, opgebouwd uit drie aminozuurketens, vormen bundels van collageenfibrillen, die samen collageenvezels vormen (zie figuur 2). Er zijn meer dan 14 typen collageen; de meeste weefsels en organen bevatten verschillende typen collageen. Meer dan 90% van het collageen in het lichaam is collageen type I. Type I, III, V en XI komen in vrijwel alle soorten bindweefsel voor; kraakbeen bevat hoofdzakelijk collageen type II en daarnaast een kleine hoeveelheid collageen type IX, X en XI.(14) Met betrekking tot de gewrichten is collageen type I belangrijk voor pezen, ligamenten, gewrichtskapsel, synoviale membraan, meniscus, spieren, bloedvaten en botweefsel, en collageen type II voor het kraakbeen. De extracellulaire matrix van kraakbeen bestaat voor twee derde (drooggewicht) uit collageen.(15)

 Figuur 2: Basisstructuur van collageenvezels.

Suppletie met collageen type II (uit dierlijk kraakbeen) kan de gewrichten beschermen en klachten verlichten bij reumatische aandoeningen zoals osteoartritis. Er zijn duidelijke verschillen tussen ongedenatureerd collageen type II (met de oorspronkelijke ruimtelijke structuur) en gehydrolyseerd (afgebroken) collageen type II (collageenpeptiden). Deze collageenpreparaten zijn niet goed vergelijkbaar. Het is daarom beter studies met ongedenatureerd en gehydrolyseerd collageen type II los van elkaar te beoordelen en niet op één hoop te gooien zoals in een systematische review is gebeurd.(16)

Een voedingssupplement met ongedenatureerd collageen type II (zoals UC-II, gewonnen uit kippenborstbeen) werkt beter en via een ander werkingsmechanisme dan gehydrolyseerd collageen type II.(12,17-20) De werkzame dosis van UC-II is slechts 40 mg per dag (waarvan ruim 10 mg ongedenatureerd collageen type II), terwijl gehydrolyseerd collageen type II wordt gesuppleerd in doseringen rond 10 gram per dag.(11-13,18,21) Gehydrolyseerd collageen type II levert bouwstenen voor de kraakbeensynthese en heeft vermoedelijk alleen een klinisch effect bij ernstige osteoartritis; deze vorm van collageen type II wordt hier verder buiten beschouwing gelaten.(11)

Het werkingsmechanisme is nog niet volledig opgehelderd, maar UC-II heeft vermoedelijk een immunomodulerende werking door het aanbieden van intact collageen type II (en andere kraakbeenbestanddelen) aan immuuncellen in de darmwand (GALT, gut-associated lymphoid tissue).(11,13,22-24) Een lage orale dosis antigeen (in dit geval UC-II) induceert orale tolerantie, een anti-inflammatoire immuunrespons waarbij regulatoire T-lymfocyten (Tregs) een centrale rol spelen.(23,25-27) Er is toenemend wetenschappelijk bewijs dat orale inname van de juiste (auto)antigenen leidt tot een betere controle van ontstekingsziekten (zoals osteoartritis) en autoimmuunziekten (zoals reumatoïde artritis en juveniele idiopathische artritis).(26,27) In diermodellen voor osteoartritis en reumatoïde artritis is aangetoond dat ongedenatureerd collageen type II het (beginnende) ontstekingsproces in de gewrichten significant remt.(13,20,24,28,29) Dit is vermoedelijk het gevolg van inductie en migratie van regulatoire T-lymfocyten naar gewrichten met ontsteking en beschadiging.(23,25-27) In de gewrichten produceren regulatoire T-lymfocyten ontstekingsremmende cytokinen die chondrocyten aanzetten tot de synthese van extracellulaire matrix componenten zoals collageen type II.(13) Orale suppletie met ongedenatureerd collageen type II heeft vermoedelijk een voorbijgaand effect zodat langdurige suppletie nodig is.(12)

Osteoartritis
Er is toenemend wetenschappelijk bewijs uit dierstudies (ratten, honden, paarden) en humane studies dat UC-II gewrichtsontsteking bij osteoartritis significant remt en de conditie van de gewrichten verbetert, met afname van pijn, stijfheid en bewegingsbeperking, en minder belemmeringen in het dagelijkse functioneren.(11-13,17,19,30-34) In een diermodel voor osteoartritis is vastgesteld dat suppletie met ongedenatureerd collageen type II leidt tot sterke daling van de plasmaspiegel van CTX-II (C-telopeptide of type II collagen), biomarker voor progressie van osteoartritis.(28,35,36) Dierstudies en humane studies suggereren dat UC-II beter helpt tegen osteoartritis dan glucosamine(sulfaat/HCL) en chondroïtine(sulfaat).(11-13,30,31,34) Door UC-II samen met deze bouwstenen voor proteoglycanen in te nemen kan wel een additief effect worden bereikt.

In een Amerikaanse studie uit 2010 met 191 proefpersonen (45-90 jaar, queteletindex 18-30 kg/m2) met gematigde tot ernstige osteoartritis in de knie, is de werkzaamheid van UC-II vergeleken met placebo en een voedingssupplement met glucosamine-HCL en chondroïtinesulfaat (GC).(13) Gedurende 180 dagen slikten 63 personen UC-II (40 mg/dag), 58 personen placebo en 65 personen de combinatie van glucosamine-HCL (1500 mg/dag) en chondroïtinesulfaat (1200 mg/dag). De belangrijkste uitkomstmaat was de WOMAC-totaalscore (Western Ontario McMaster Universities Osteoarthritis Index). Na 180 dagen was de WOMAC-totaalscore in de UC-II groep significant lager dan in de placebogroep en GC-groep (zie figuur 3). UC-II scoorde ook significant beter dan placebo en GC op LFI (Lequesne Functional Index), VAS (Visuele Analoge Schaal) voor pijn en de onderdelen pijn, stijfheid en lichamelijke functie van WOMAC. Tevens was het aanvullende gebruik van pijnstillers significant lager in de UC-II groep (11 personen), vergeleken met de placebogroep (28 personen) en GC-groep (21 personen). Suppletie met UC-II was het effectiefst bij degenen die bij aanvang van de studie een serumspiegel van COMP (cartilage oligomeric matrix protein, een biomarker voor kraakbeenturnover) hadden vanaf 285 ng/ml.(13)

Figuur 3: WOMAC-totaalscore bij proefpersonen met artrose.(13)
UC-II: ongedenatureerd collageen type II
GC: combinatie van glucosamine-HCL en chondroïtinesulfaat

In een eerdere klinische studie uit 2009, met 52 proefpersonen (45-64 jaar) met artrose van de knie, leidde suppletie met UC-II (40 mg/dag) na 90 dagen eveneens tot significante verbeteringen, vergeleken met de beginwaarden, van scores van WOMAC, LFI en VAS voor pijn.(12) UC-II was effectiever in het verlichten van symptomen van artrose dan de combinatie van glucosamine-HCL (1500 mg/dag) en chondroïtinesulfaat (1200 mg/dag), vastgesteld met WOMAC. 

Een pilotstudie met 5 vrouwen (58-78 jaar) met artrose liet zien, dat suppletie met UC-II (10 mg/dag) na 42 dagen bij 4 van de 5 vrouwen zorgde voor significante afname van gewrichtspijn met gemiddeld 26%.(17)

Gewrichtspijn bij belasting
UC-II (40 mg/dag) ondersteunt ook de gewrichtsfunctie bij afwezigheid van chronische gewrichtsontsteking. Dit blijkt uit een placebogecontroleerde studie met 46 gezonde proefpersonen (gemiddeld 46 jaar), die last hadden van pijn in de knieën tijdens (zware) belasting van de gewrichten.(18) Dagelijks gebruik van UC-II gedurende 4 maanden zorgde, vergeleken met placebo, voor verlenging van de pijnvrije periode, minder intense pijn tijdens het bewegen, een sneller herstel na inspanning en soepeler kniegewrichten (beter kunnen strekken van het been). Vanaf 3 maanden suppletie was het effect van UC-II maximaal. Er zijn aanwijzingen dat mechanische stress een ontstekingsreactie in de (knie)gewrichten uitlokt met afbraak van extracellulaire matrix en het vrijkomen van onder meer collageen type II.(37,38) Geactiveerde regulatoire T-lymfocyten kunnen dit proces keren door de afgifte van ontstekingsremmende cytokinen (interleukine- 10; TGF-β, transforming growth factor beta) zodat kraakbeen en omliggende weefsels beter herstellen.(18,24)

Reumatoïde artritis
Diverse humane (pilot)studies suggereren dat orale inname van (een lage dosis) ongedenatureerd collageen type II ook gunstige effecten heeft bij reumatoïde artritis en andere vormen van chronische ontstekingsreuma, zoals juveniele idiopathische artritis (jeugdreuma).(17,39-41)

In een placebogecontroleerde studie namen 60 proefpersonen met ernstige reumatoïde artritis dagelijks vloeibaar ongedenatureerd collageen type II in (eerste maand 0,1 mg/dag, tweede en derde maand 1 mg/dag) of placebo.(39) Vergeleken met placebo leidde collageensuppletie tot significante afname van het aantal pijnlijke, gevoelige en stijve gewrichten en verbetering van de kwaliteit van leven. Vier personen in de collageengroep hadden aan het einde van de studie geen gewrichtsklachten meer. Deze kwamen drie maanden na het staken van inname van het collageensupplement terug en verminderden weer toen ze het collageensupplement opnieuw gingen innemen.(39) In een placebogecontroleerde studie met 297 proefpersonen met reumatoïde artritis namen de deelnemers gedurende 24 weken ongedenatureerd collageen type II in (in doses van 20, 100, 500 of 2500 microgram per dag) of placebo. De dagdosis van 20 microgram werkte het beste, met name bij proefpersonen met antistoffen tegen collageen type II.(41) Een Duitse studie suggereert echter, dat een dagdosis van 10 mg ongedenatureerd collageen type II (uit rund) effectiever is dan 1 mg.(34) Bij de proefpersonen die baat hadden bij collageensuppletie (responders) nam de serumtiter van antilichamen tegen collageen type II significant meer af bij suppletie met 10 mg collageen per dag dan bij suppletie met 1 mg per dag.(37)

Tien kinderen (gemiddeld 10,9 jaar) met actieve jeugdreuma namen gedurende 12 weken (vloeibaar) ongedenatureerd collageen type II in (100 microgram per dag gedurende de eerste maand, daarna 500 microgram per dag).(40) Bij 8 van de 10 kinderen daalde het percentage gewrichten dat pijnlijk en/of gezwollen was, vergeleken met het begin van de studie. Ook nam de ochtendstijfheid af.

Een klinische studie (duur 24 weken) met 503 proefpersonen met reumatoïde artritis vergeleek het effect van ongedenatureerd collageen type II uit kippenborstbeen (0,1 mg/dag) met methotrexaat (eenmaal per week 10 mg).(42) Beide interventies leidden tot significante afname van pijn, ochtendstijfheid, aantal gevoelige en aantal gezwollen gewrichten en verbetering van de HAQ-score (Health Assessment Questionnaire). Methotrexaat was iets effectiever, terwijl collageen minder bijwerkingen had.

Meer onderzoek naar de werkzaamheid van intact collageen type II bij chronische ontstekingsreuma, en dosis-responsstudies zijn nodig.

Het vlies aan de binnenzijde van een eierschaal, de eierschaalmembraan, is een goede bron van collageen type I en bevat daarnaast onder meer collageen type V en X, glycosaminoglycanen (hyaluronzuur, glucosamine, chondroïtinesulfaat, dermatansulfaat), elastine en elastinefragmenten (desmosine, isodesmosine), zwavelhoudende aminozuren (cysteïne, methionine) en verbindingen met antimicrobiële en ontstekingsremmende eigenschappen (lysozym, ovotransferrine, ovocleidin, ovocalyxin).(43-48,55,56) In sommige culturen zijn mensen gewend het complete ei als voedsel te benutten, inclusief eierschaal en eierschaalmembraan.(43)

Suppletie met eierschaalmembraan met intact (ongedenatureerd) collageen type I en synergisten (zoals het preparaat ovomet) draagt bij aan een betere conditie van bindweefselstructuren (waaronder synoviale membraan, pezen, ligamenten) en kraakbeen, en kan (reumatische) gewrichtsklachten aanmerkelijk verlichten.(47-50,57,58) Dit is mede het gevolg van ontstekingsremming, en waarschijnlijk ook van het leveren van bouwstenen voor onder meer de collageensynthese.(51) De precieze werkingsmechanismen van eierschaalmembraan zijn nog niet uitgebreid in kaart gebracht.

Osteoartritis
Spaanse onderzoekers vonden 20 Spaanse ouderen (gemiddeld 73,5 jaar) met osteoartritis bereid gedurende 50 dagen ovomet (300 mg/dag) in te nemen.(50) De proefpersonen hadden allemaal last van ernstige gewrichtspijn. Het gebruik van ovomet leidde tot een geleidelijke en significante afname van gewrichtspijn en stijfheid, en verbetering van het lichamelijke functioneren. Aan het einde van de studie waren pijn en bewegingsbeperking met meer dan 20% afgenomen bij respectievelijk 70% en 95% van de deelnemers en nam de stijfheid met bijna 60% af, vastgesteld met WOMAC (24 vragen over pijn, stijfheid en gewrichtsfunctie) en lichamelijk onderzoek. Gemiddeld namen pijn en stijfheid af en verbeterde de gewrichtsfunctie met respectievelijk 36%, 58% en 32%. De totale WOMAC-score was aan het einde van de studie gedaald met gemiddeld 35%.

Bij 38 ouderen (80-90 jaar, queteletindex 25,3-35,1 kg/m2) in een verpleeghuis is het effect van ovomet (300 mg/dag gedurende 50 dagen) op gewrichtspijn en gewrichtsfunctie onderzocht en vergeleken met placebo.(49) Om de effecten van suppletie te meten, werd onder meer gebruikgemaakt van de WOMAC-vragenlijst. De WOMAC-score daalde met 40% in de ovometgroep en 28% in de placebogroep. Opvallend was dat ovomet zorgde voor een betere conditie van de achillespees, hetgeen bijdraagt aan een betere mobiliteit en gewrichtsfunctie.

Ovomet vermindert gewrichtspijn bij osteoartritis en werkt al binnen een week. Dit blijkt uit een 30 dagen durende klinische studie met twintig proefpersonen (gemiddeld 50,7 jaar) met symptomatische osteoartritis, die ovomet (300 mg/ dag) innamen of placebo.(47) De WOMAC vragenlijst (24 items) werd gebruikt om de mate van gewrichtspijn en -disfunctie vast te stellen. Het gebruik van ovomet leidde al na 3 dagen tot significante afname van gewrichtspijn en significante verbetering van de gewrichtsfunctie, vergeleken met de beginmetingen en met placebo. De WOMAC-totaalscore in de ovometgroep was na 3 dagen gedaald met 8,5% en na 30 dagen met 48% (tegenover 7,3% respectievelijk 19,6% in de placebogroep).

Sport
Belasting van de gewrichten door intensief sporten, maar ook een zittende leefstijl, kan leiden tot gewrichtsklachten. In een placebogecontroleerde pilotstudie werd het effect van ovomet op chronische gewrichtsklachten onderzocht bij 15 hardlopers, 30 volwassenen met een zittende leefstijl en 15 volwassenen die crossfit beoefenden.(52) De eerste twee groepen namen gedurende 50 dagen ovomet (300 mg/dag) in of placebo, de crossfitgroep gebruikte ovomet (300 mg/dag) of placebo gedurende 30 dagen. Het effect van ovomet op gewrichtspijn, -stijfheid en -functie werd vastgesteld met WOMAC en DASH (Disabilities of the Arm, Shoulder and Hand). In alle drie groepen zorgde het eierschaalmembraansupplement voor significante afname van gewrichtspijn en gewrichtsstijfheid en significante verbetering van de gewrichtsfunctie. Vergeleken met de uitgangswaarden verbeterden pijn, stijfheid en functie met gemiddeld 53%, 52% en 46%. Al na 10 dagen waren de effecten van ovomet merkbaar. Bijwerkingen werden niet gerapporteerd. De onderzoekers concluderen dat bij gewrichtspijn eierschaalmembraan een goed alternatief is voor pijnstillers zoals NSAID’s.(52)

Crossfit, een trainingsvorm waarin verschillende soorten (functionele) oefeningen worden uitgevoerd in zeer hoog tempo, is een blessuregevoelige sport. In een placebogecontroleerde klinische studie namen 22 proefpersonen (30-44 jaar), die gemiddeld 7,2 uur per week aan crossfit deden, gedurende 50 dagen ovomet (300 mg/dag) in of placebo.(53) De WOMAC- score verbeterde in de ovometgroep met 62,1%, vergeleken met 33,1% in de controlegroep. Daarnaast had ovomet een positieve invloed op de conditie van de achillespees. Pezen (die voor een belangrijk deel uit collageen type I bestaan) zijn belangrijk voor de stabiliteit en correcte beweging van het gewricht. Overbelasting en kleine beschadigingen in een pees kunnen leiden tot pijnklachten, peesontsteking en problemen met bewegen.

Het gebruik van ongedenatureerd collageen type II (UC-II en het soortgelijke NEXT-II) is zeer veilig. Dit is uitvoerig aangetoond met in-vitro en in-vivo toxicologische studies en in humane klinische studies.(12,17-19,54) Uit toxicologische studies is gebleken dat voedingssupplementen met eierschaalmembraan eveneens zeer veilig zijn.(43) Supplementen met eierschaalmembraan zijn niet geschikt voor mensen met een allergie voor (kippen)ei. Zowel van UC-II als van ovomet zijn geen interacties met geneesmiddelen bekend

• vitamine C is een essentiële cofactor (van prolylhydroxylase, een ijzerbevattend enzym) bij de collageensynthese en speelt tevens een rol bij de synthese van glycosaminoglycanen.(14) Daarnaast beschermt vitamine C tegen oxidatieve stress geïnduceerde afbraak van collageen.
• een hoge vitamine A-inname kan de collageensynthese remmen.(14)
• vitamine D is belangrijk voor de collageensynthese; een vitamine D-tekort vergroot de collageenafbraak.(14)

1. Reumafonds. Reumatische aandoeningen in Nederland. https://home.reumafonds.nl/reumatischeaandoeningen- nederland
2. Verschillende soorten reuma en bijbehorende verschijnselen. https://www.dokterdokter.nl/gezondleven/ bewegen/verschillende-soorten-reuma-enbijbehorende- verschijnselen/?
3. Figuur door Madhero88 - http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Joint.png, CC BY-SA 3.0, https://commons. wikimedia.org/w/index.php?curid=16883024
4. Sokolove J et al. Role of inflammation in the pathogenesis of osteoarthritis: latest findings and interpretations. Ther Adv Musculoskel Dis. 2013;5(2):77-94.
5. Brandt KD et al. Etiopathogenesis of osteoarthritis. Rheum Dis Clin North Am. 2008;34(3):531-559.
6. Wang Q et al. Identification of a central role for complement in osteoarthritis. Nat Med. 2011;17(12):1674-9.
7. Struglics A et al. The complement system is activated in synovial fluid from subjects with knee injury and from patients with osteoarthritis. Arthritis Res Ther. 2016;18(1):223.
8. Ricklin D et al. Complement in immune and inflammatory disorders: pathophysiological mechanisms. J Immunol. 2013;190(8):3831-8.
9. Ballanti E et al. Complement and autoimmunity. Immunol Res. 2013;56(2-3):477-91.
10. Reijman M et al. Is there an association between the use of different types of nonsteroidal antiinflammatory drugs and radiologic progression of osteoarthritis? The Rotterdam Study. Arthritis Rheum. 2005;52(10):3137- 42.
11. Lopez HL. Nutritional interventions to prevent and treat osteoarthritis. Part II: focus on micronutrients and supportive nutraceuticals. PM R 2012;4:S155-S168.
12. Crowley DC et al. Safety and efficacy of undenaturated type II collagen in the treatment of osteoarthritis of the knee: a clinical trial. Int J Med Sci. 2009;6:312-21.
13. Lugo JP et al. Efficacy and tolerability of an undenatured type II collagen supplement in modulating knee osteoarthritis symptoms: a multicenter randomized, double- blind, placebo-controlled study. Nutr J. 2016;15:14.
14. Berg RA et al. Nutritional aspects of collagen metabolism. Annu Rev Nutr. 1992;12:369-90.
15. Eyre D. Collagen of articular cartilage. Arthritis Res. 2002;4(1):30-5.
16. Van Vijven JP et al. Symptomatic and chondroprotective treatment with collagen derivatives in osteoarthritis: a systematic review. Osteoarthritis Cartilage. 2012;20(8):809-21.
17. Bagchi D et al. Effects of orally administered undenaturated type II collagen against arthritic inflammatory diseases: a mechanistic exploration. Int J Clin Pharmacol Res. 2002;22:101-10.
18. Lugo JP et al. Undenatured type II collagen (UC-II) for joint support: a randomized, double-blind, placebocontrolled study in healthy volunteers. J Inter Soc Sports Nutr. 2013;10:48-60.
19. Marone PA et al. Safety and toxicological evaluation of undernatured type II collagen. Toxicol Mech Methods. 2010;20:175-89.
20. Tong T et al. Chicken type II collagen induced immune balance of main subtype of helper T cells in mesenteric lymph node lymphocytes in rats with collagen-induced arthritis. Inflamm Res. 2010;59(5):369-77.
21. Benito-Ruiz P et al. A randomized controlled trial on the efficacy and safety of a food ingredient, collagen hydrolysate, for improving joint comfort. Int J Food Sci Nutr. 2009;60 Suppl 2:99-113.
22. Min SY et al. Antigen-induced, tolerogenic CD11c+,CD11b+ dendritic cells are abundant in Peyer’s patches during the induction of oral tolerance to type II collagen and suppress experimental collagen-induced arthritis. Arthritis Rheum. 2006;54(3):887-98.
23. Asnagli H et al. Type 1 regulatory T cells specific for collagen type II as an efficient cell-based therapy in arthritis. Arthritis Res Ther. 2014;22(3):R115.
24. Park KS et al. Type II collagen oral tolerance: mechanism and role in collagen-induced arthritis and rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol. 2009;19:581-589.
25. Broere F et al. Oral or nasal antigen induces regulatory T cells that suppress arthritis and proliferation of arthritogenic T cells in joint draining lymph nodes. J Immunol. 2008;15:899-906.
26. Weiner HL et al. Oral tolerance. Immunol Rev. 2011;241(1):241-259.
27. Wehrens EJ et al. Treating arthritis by immunomodulation: is there a role for regulatory T cells? Rheumatology (Oxford). 2010;49(9):1632-44.
28. Di Cesare Mannelli L et al. Low dose native type II collagen prevents pain in a rat osteoarthritis model. BMC Musculoskelet Disord. 2013;14:228.
29. Nagler-Anderson C et al. Suppression of type II collagen-induced arthritis by intragastric administration of soluble type II collagen. Proc Natl Acad Sci USA. 1986;83(19):7443-6.
30. Gupta RC et al. Comparative therapeutic efficacy and safety of type-II collagen (UC-II), glucosamine and chondroitin in arthritic dogs: pain evaluation by ground force plate. J Anim Physiol Anim Nutr (Berl). 2012;96(5):770- 7.
31. Deparle LA et al. Efficacy and safety of glycosylated undenatured type-II collagen (UC-II) in therapy of arthritic dogs. J Vet Pharmacol Ther. 2005;28:385-390.
32. Gupta RC et al. Therapeutic efficacy of undenatured type-II collagen (UC-II) in comparison to glucosamine and chondroitin in arthritic horses. J Vet Pharmacol Therap. 2009;32:577-584,
33. Bagi CM et al. Oral administration of undenatured native chicken type II collagen (UC-II) diminished deterioration of articular cartilage in a rat model of osteoarthritis (OA). Osteoarthritis Cartilage. 2017;25(12):2080-2090.
34. D’Altilio M et al. Therapeutic efficacy and safety of undenaturated type II collagen singly or in combination with glucosamine and chondroitin in arthritic dogs. Toxicol Mech Meth. 2007;17:189-196.
35. De Ceuninck F et al. Recent progress toward biomarker identification in osteoarthritis. Drug Discov Today. 2011;16(9-10):443-9.
36. Kalai E et al. Increased urinary type II collagen Ctelopeptide levels in Tunisian patients with knee osteoarthritis. Clin Lab. 2012;58(3-4):209-15.
37. Gimsa U et al. Type II collagen serology: a guide to clinical responsiveness to oral tolerance? Rheumatol Int. 1997;16(6):237-40.
38. Ramage L et al. Signalling cascades in mechanotransduction: cell-matrix interactions and mechanical loading. Scand J Med Sci Sports. 2009;19:457-469.
39. Trentham DE et al. Effects of oral administration of type II collagen on rheumatoid arthritis. Science. 1993;261:1727-1730.
40. Barnett ML et al. A pilot trial of oral type II collagen in the treatment of juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1996;39(4):623-8.
41. Barnett ML et al. Treatment of rheumatoid arthritis with oral type II collagen. Results of a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 1998;41:290-297.
42. Wei W et al. A multicenter, double-blind, randomized, controlled phase III clinical trial of chicken type II collagen in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2009;11(6):R180.
43. Ruff KJ et al. Safety evaluation of a natural eggshell membrane-derived product. Food Chem Toxicol. 2012;50:604–611.
44. Giansanti F et al. The nutraceutical properties of ovotransferrin and its potential utilization as a functional food. Nutrients. 2015;7(11):9105-9115.
45. Kovacs-Nolan J et al. Ovocalyxin-36 is an effector protein modulating the production of proinflammatory mediators. Vet Immunol Immunopathol. 2014;160(1- 2):1-11.
46. Kodali VK et al. A novel disulfide-rich protein motif from avian eggshell membranes. PLoS ONE 2011;6:e18187.
47. Gil-Quintana E et al. Short-term effects of Ovomet eggshell membrane, in joint pain: a double-blind and placebo study. J Osteopor Phys Act. 2018;6:211.
48. Ruff KJ et al. Eggshell membrane: a possible new natural therapeutic for joint and connective tissue disorders. Results from two open-label human clinical studies. ClinInterv Aging. 2009:4 235-240.
49. Aguirre A et al. Effects of 50 days Ovomet supplementation on biomechanical parameters and subjective pain perception among old institutionalized patients. A preliminary study. J Osteopor Phys Act. 2017;5:198.
50. Blasco J et al. The effect of daily administration of 300 mg of Ovomet for treatment of arthritis in elderly patients. Int J Clin Rheumatol. 2016;11:77-81.
51. Benson KF et al. Effects of natural eggshell membrane (NEM) on cytokine production in cultures of peripheral blood mononuclear cells: increased suppression of tumor necrosis factor-α levels after in vitro digestion. J Med Food. 2012;15(4):360-8.
52. Garcia-Tabar I et al. Eggshell membrane in the treatment of pain and stiffness associated with joint and connective tissue disorders. Results from a clinical pilot study in humans. Int J Sport Nutr Exerc Metab. 2016;26:S8.
53. Aguirre A et al. Effects of 50 days eggshell membrane Ovomet supplementation on biomechanics parameters and subjective pain perception among crossfit athletes. A preliminary study. J Trauma Treat. 2017;6:2.
54. Yoshinari O et al. Safety and toxicological evaluation of a novel, water-soluble undenatured type II collagen. Toxicol Mech Methods. 2013;23(7):491-9.
55. Kovacs-Nolan J et al. Ovocalyxin-36 is an effector protein modulating the production of proinflammatory mediators. Vet Immunol Immunopathol. 2014;160(1- 2):1-11.
56. Zhao YH et al. Characterization of collagen from eggshell membrane. Biotechnology. 2009;8(2):254-258.