Resumé Vitamine D

Vitamine D heeft belangrijke functies in het lichaam, waaronder zorgdragen voor sterke botten en tanden en het ondersteunen van een normale werking van de spieren en het immuunsysteem. Een goede vitamine D-status is in alle levensfasen heel belangrijk.(1) Het verhogen van de vitamine D-spiegel naar adequate waarden is een effectieve en goedkope manier om de gezondheid te bevorderen. Er is zelfs onderzoek dat suggereert dat verbetering van de vitamine D-status tot een langer leven leidt.(2,3) Vitamine D-tekort wordt al lange tijd niet meer alleen gerelateerd aan het optreden van rachitis*, osteomalacie* en osteoporose, maar wordt steeds meer in verband gebracht met andere (chronische) aandoeningen zoals bovensteluchtweginfecties, astma, hart- en vaatziekten, auto-immuunziekten en neurodegeneratieve en psychiatrische aandoeningen.(1,3,4)

* Zie verklarende woordenlijst.

Vitamine D is in voeding en supplementen aanwezig als vitamine D3 (cholecalciferol) of D2 (ergocalciferol), waarbij als supplement vitamine D3 de voorkeur geniet boven vitamine D2. Algemeen wordt aangenomen dat de biologische beschikbaarheid van vitamine D3 hoger is dan die van vitamine D2. Voorheen was er uit plantaardige bron alleen vitamine D2 beschikbaar. Er is nu ook een veganistische variant van D3 uit algen, welke indentiek is aan D3 uit wolvet. De bijdrage van voeding aan een adequate vitamine D-status is verwaarloosbaar: de gemiddelde vitamine D-inname via voeding wordt geschat op 3-4 µg per dag. De belangrijkste bron van vitamine D is de aanmaak van cholecalciferol in de huid onder invloed van zonlicht. De grondstof hiervoor is 7-dehydrocholesterol, een metaboliet van cholesterol. Op hogere geografische breedtegraden is de zon alleen in de zomer voldoende voor een adequate aanmaak. Vitamine D-tekort is echter een probleem dat zich wereldwijd voordoet, zelfs in (sub)tropische landen.

In de lever wordt cholecalciferol omgezet in calcidiol, een vitamine D-vorm met geringe biologische activiteit die, gebonden aan het vitamine D-bindende eiwit DBP, in het bloed circuleert en fungeert als interne voorraad van vitamine D. Bepaling van de serumcalcidiolspiegel geeft een goede indicatie van de vitamine D-status. Naar behoefte wordt calcidiol in de nieren en andere cellen en weefsels omgezet in het biologisch actieve hormoon calcitriol. Deze omzetting wordt gestimuleerd door het parathormoon* en lage fosforconcentratie in het bloed, en geremd door hoge calcium- of calcitriolconcentraties.

Cholecalciferol wordt voornamelijk opgeslagen in vet, terwijl calcidiol evenwichtiger is verdeeld: 20% in spierweefsel, 30% in serum, 35% in vetweefsel en 15% in andere weefsels.(5)

Een van de belangrijkste functies van vitamine D is het bevorderen van de opname van calcium en fosfaat in de darm en het bevorderen van de terugresorptie van calcium in de nieren. Dit is essentieel voor een adequate calcium- en fosfaathuishouding welke bepalend is voor botgroei en -onderhoud, spiercontractie, zenuwprikkelgeleiding en het functioneren van cellen in het hele lichaam.

De meeste lichaamscellen hebben een receptor voor calcitriol die zich in de celkern bevindt. Deze vitamine D-receptor fungeert als transcriptiefactor en reguleert direct en indirect de transcriptie* van zo’n 1000 genen. De aanwezigheid van vitamine D-receptoren in meer dan 30 verschillende typen cellen en weefsels, waaronder immuuncellen, hersenen, spieren, hart, alvleesklier, schildklier, bijschildklieren, thymus, darmen, placenta en keratinocyten*, suggereert dat vitamine D een breed werkterrein heeft. De expressie van de vitamine D-receptor neemt af naarmate men ouder wordt.(6)

In aanwezigheid van een infectie zijn immuuncellen, waaronder macrofagen en dendritische cellen* in staat om calcidiol om te zetten in calcitriol, dat op zijn beurt de in deze en andere immuuncellen aanwezige vitamine D-receptoren activeert. Hierdoor oefent calcitriol heel lokaal invloed uit op het immuunsysteem.(7-9) Uit onderzoek blijkt dat calcitriol de aangeboren afweer kan verbeteren, onder andere door het verhogen van de activiteit van dendritische cellen, het stimuleren van de productie van antimicrobiële eiwitten door macrofagen en van verschillende cytokinen.(7-11) Door het verbeteren van antigeenpresentatie en de celgroei en celdeling van geactiveerde T-cellen stimuleert calcitriol ook de specifieke afweer.(7,11,12)

Vitamine D helpt via ontstekingsremmende mechanismen het immuunsysteem te balanceren. Het resultaat is het remmen van ontstekingsreacties en het stimuleren van immuuntolerantie, waardoor het ontstaan van auto-immuniteit, het aanvallen van lichaamseigen eiwitten door het immuunsysteem, wordt geremd.(9,11) Een ongecontroleerde immuunrespons kan onherstelbare schade aanrichten. Dit wordt onder andere gezien bij ernstig zieke COVID-19-patiënten en bij auto-immuunaandoeningen.

* Zie verklarende woordenlijst achterin.

De Gezondheidsraad hanteert een ondergrens voor het vitamine D-gehalte in het bloed van 30 nmol/l en voor vrouwen vanaf 50 jaar en mannen vanaf 70 jaar een ondergrens van 50 nmol/l.(4,13) Vitamine D-suppletie wordt aanbevolen bij kinderen tot 4 jaar en bij volwassenen met onvoldoende zonlichtblootstelling of een donkere huid (10 µg/dag), zwangere vrouwen en vrouwen vanaf 50 jaar (10 µg/dag) en personen vanaf 70 jaar (20 µg/dag).(13) Dit advies is uitsluitend gebaseerd op het effect van vitamine D op de botten en spieren.

Gebaseerd op de totale gezondheidseffecten van vitamine D zijn internationale experts van mening dat een optimale vitamine D-status betekent dat de serumcalcidiolspiegel bij iedereen minimaal 75-80 nmol/l bedraagt.(14,15) Om een dergelijke calcidiolspiegel te bereiken, is bij volwassenen een dagdosering vitamine D nodig van ten minste 25 µg (1000 ie). Het Linus Pauling Institute adviseert dagelijkse suppletie van 50 µg (2000 ie) vitamine D voor volwassenen en 10-25 µg (400-1000 ie) voor kinderen en adolescenten.(16) Ouderen hebben vaak een hogere vitamine D-behoefte dan (jong)volwassenen. Bij mensen met overgewicht is de vitamine D-behoefte 1,5 tot 3 keer verhoogd ten opzichte van mensen met een normaal lichaamsgewicht.

Aandoeningen van het bewegingsapparaat
Bij een serumcalcidiolspiegel <12,5 nmol/l ontstaan de typische vitamine D-deficiëntieziekten rachitis en osteomalacie. Een minder uitgesproken vitamine D-tekort (vitamine D-insufficiëntie) komt heel veel voor en is een belangrijke oorzaak van osteoporose, sarcopenie* en myopathie*. Osteoporose komt vooral voor bij vrouwen na de overgang door hormonale veranderingen. Ook mannen krijgen op oudere leeftijd last van afname van de botdichtheid, hoewel later en geleidelijker dan vrouwen. Om botfracturen te voorkomen, is het belangrijk om verlies van botmassa zoveel mogelijk tegen te gaan. Het verbeteren van de vitamine D-status bij ouderen leidt tot minder verlies van botmassa en minder botfracturen. Ook nemen de balans en de spierkracht toe waardoor de kans op vallen afneemt.(17,18) Bij postmenopauzale vrouwen lijkt alleen vitamine D weinig bij te dragen aan botgezondheid.(19) Vitamine D in combinatie met calcium kan bij deze vrouwen echter osteoporose helpen voorkomen en het risico op fracturen verminderen.(20,21) Vitamine D heeft eveneens een sterke synergie met vitamine K2. Vitamine K2 is een zeer belangrijk nutriënt, dat samen met vitamine D sterk bijdraagt aan een goede botkwaliteit, kleinere kans op fracturen, grotere elasticiteit van de bloedvaten en minder kalkafzetting in bloedvaten.

Luchtweginfecties
De vatbaarheid voor infectieziekten zoals acute luchtweginfecties, tuberculose, hiv-infectie, schimmelinfecties en sepsis neemt toe naarmate de vitamine D-status lager is, evenals de incidentie van chronische luchtwegaandoeningen zoals astma.(7,22,23) Vitamine D lijkt een makkelijke en goedkope manierom de vatbaarheid voor acute luchtweginfecties te verlagen en mogelijk geldt dit ook voor de coronavirusvariant SARS-CoV-2.(24,25) Het merendeel van de COVID-19-patiënten die ernstig ziek zijn en op de intensive care belanden, blijkt een te lage serumcalcidiolspiegel te hebben. Vitamine D draagt bij aan het goed functioneren van het immuunsysteem en heeft een sterke immunomodulerende werking. Onder invloed van vitamine D worden de fysieke barrières (slijmvliezen) versterkt en wordt de afgifte van de antimicrobiële eiwitten cathelicidine en β-defensine door immuuncellen verhoogd.(10,26) Cathelicidine heeft antivirale activiteit tegen verschillende longvirussen waaronder SARS-CoV-2, de veroorzaker van COVID19.(7,27) Daarnaast verhoogt vitamine D de productie van ontstekingsremmende cytokines, reguleert de activiteit van immuuncellen en zorgt voor een goede balans in de immuunrespons.(7,28) Hoewel de effectiviteit van vitamine D voor de preventie en behandeling van COVID-19 nog moet worden aangetoond, wordt aanbevolen de serumcalcidiolspiegel te verhogen tot 100-150 nmol/l en mensen die zijn geïnfecteerd met SARS-CoV-2 te behandelen met hoge doses vitamine D3.(24)

Auto-immuunziekten
Vitamine D speelt een belangrijke rol in de modulatie van het immuunsysteem. Een lage vitamine D-status is gerelateerd aan de ontwikkeling en de ernst van auto-immuunziekten zoals diabetes type 1, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekten en multiple sclerose.(7,29) Er lijkt daarom een rol te zijn weggelegd voor vitamine D in de ontwikkeling, maar ook de preventie en behandeling, van auto-immuunaandoeningen.

Vitamine D-suppletie tijdens de zwangerschap, maar ook vanaf zeer jonge leeftijd, verkleint het risico op diabetes type 1 bij het kind.(30,31) Vitamine D-suppletie draagt bij mensen met diabetes type 1 bij aan het behoud van de bètacelfunctie en aan een daling van de hemoglobine A1c (HbA1c)-spiegel, een indicatie voor de mate waarin de suikerziekte onder controle is.(32,33)

Metabool syndroom en diabetes
Mensen met overgewicht of obesitas hebben significant lagere serumcalcidiolspiegels dan mensen met een normaal gewicht en reageren minder goed op vitamine D-suppletie, mogelijk doordat meer vitamine D wordt opgeslagen in vetweefsel.(5,6) De kans op insulineresistentie, metabool syndroom en diabetes type 2 is groter naarmate de serumcalcidiolspiegel lager is.(15) Een lage vitamine D-status wordt tevens in verband gebracht met hogere totaalcholesterol-, LDL-cholesterol- en triglyceridewaarden en lagere HDL-cholesterolwaarden.(5) Vitamine D-suppletie heeft een gunstig effect op het gewicht en de BMI bij mensen met overgewicht.(34) Daarnaast zijn er aanwijzingen dat vitamine D de vetsamenstelling in het bloed gunstig beïnvloedt en de vorming van nieuwe vetcellen (adipogenese) en laaggradige ontsteking tegengaat.(5,9,15,35-39) Vitamine D ondersteunt de glucosestofwisseling door regulatie van de insulinesecretie door de bètacellen in de alvleesklier en vermindert insulineresistentie.(6,37,40,41) Bij mensen met diabetes type 2 en een lage vitamine D-status kan vitamine D de glykemische controle verbeteren.(38,40) Bovendien werkt vitamine D gunstig bij chronische laaggradige ontsteking geassocieerd met diabetes type 2: vitamine D-suppletie resulteert in afname van de bloedwaarden van C-reactief proteïne* en de ontstekingsbevorderende cytokine TNFα (tumornecrosefactor-alfa).(42)

* Zie verklarende woordenlijst achterin.

Polycysteus ovariumsyndroom (PCOS)
PCOS is een syndroom waarbij de eierstokken niet goed functioneren als gevolg van hormoonverstoringen. Naast cysten in de eierstokken lijden deze vrouwen vaak aan insulineresistentie en metabool syndroom. Vitamine D heeft een gunstig effect op de symptomen van PCOS doordat het het testosterongehalte, de serum-insulinespiegel en de nuchtere bloedsuikerspiegel verlaagt en insulineresistentie vermindert.(43-45) Overigens wordt bij mannen juist een verhoging van het testosterongehalte waargenomen door vitamine D-suppletie.(46)

Huidaandoeningen
Vitamine D speelt een rol bij de barrièrefunctie van de huid. Bij constitutioneel eczeem*, een aandoening die wordt gekarakteriseerd door disfunctie van de huidbarrière en disregulatie van het immuunsysteem, heeft vitamine D gunstige effecten. Het normaliseert de balans tussen T-helpercellen type 1 en 2 (Th1 en Th2), remt mestcelactivatie en de productie van IgE door B-lymfocyten. Vitamine D-deficiëntie is gelinkt aan de ernst van het eczeem en vitamine D-suppletie vermindert de ernst van de klachten.(9,47-49)

Psoriasis is een chronische huidaandoening waaraan een uit de hand gelopen ontstekingsreactie waarbij immuuncellen het eigen weefsel beschadigen, ten grondslag ligt. Er ontstaan huidafwijkingen (schilfers, jeuk en roodheid) door versnelde deling van onvolledig uitgerijpte keratinocyten, wat gepaard gaat met ontsteking van de huid. Blootstelling aan zonlicht, mits dit langzaam wordt opgebouwd, kan de klachten van psoriasis verminderen. Vitamine D werkt ontstekingsremmend en heeft een regulerend effect op de differentiatie (specialisatie) van keratinocyten. Bij mensen met psoriasis kan een vitamine D-crème (lokaal) of vitamine D-suppletie de grootte van het aangedane huidoppervlak en de ernst van de huidafwijkingen verminderen.(50-53)

Darmgezondheid
Veranderingen in de samenstelling van het darmmicrobioom zijn gelinkt aan een groot aantal aandoeningen, waarbij vaak niet duidelijk is of de veranderingen voorafgaand aan of als gevolg van de ziekte optreden. Bij diverse ziekten zoals atherosclerose en depressie wordt inmiddels een causaal verband vermoed tussen het microbioom en de aandoening.(28) Onderzoek laat zien dat vitamine D invloed heeft op de samenstelling van het darmmicrobioom.(28,54) Suppletie met een hoge dosering vitamine D verhoogt het aandeel Firmicutes en Bifidobacterium in de darm en verlaagt dat van de Bacteroïdetes.(55) Een goede verhouding tussen Firmicutes en Bacteroïdetes is erg belangrijk; een gezonde darmflora behoort twee- tot driemaal zoveel Firmicutes als Bacteroïdetes te bevatten. Het darmmicrobioom van kinderen die na de geboorte vitamine D krijgen, bevat minder van een bacteriestam die is geassocieerd met astma en virale luchtweginfecties, wat suggereert dat vitamine D de kans op astma op latere leeftijd kan verkleinen.(56)

Vitamine D speelt ook een belangrijke rol in de integriteit van de darmbarrière, die cruciaal is voor het buitenhouden van pathogenen.(28) Deze barrièrefunctie is niet alleen fysiek, ook biochemische componenten en het immuunsysteem maken er deel van uit. Een verminderde darmbarrièrefunctie wordt in verband gebracht met diverse ontstekings- en auto-immuunziekten, waaronder astma, constitutioneel eczeem en inflammatoire darmziekten. Vitamine D kan opvlammingen van inflammatoire darmziekten zoals colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn beperken.(57)

Vermoeidheid, slaapproblemen en depressie
Vitamine D-suppletie vermindert klachten van vermoeidheid bij mensen met vitamine D-gebrek.(58) Bij onverklaarde vermoeidheid is het nuttig de vitamine D-status te laten bepalen. Er is bovendien een verband aangetoond tussen een lage vitamine D-status en verminderde slaapkwaliteit.(59) Onderzoek toont aan dat vitamine D-suppletie de slaapkwaliteit bevordert, de tijd die het kost om in slaap te vallen verkort en de slaapduur verlengt bij mensen met slaapproblemen.(60-61) Mensen met restless legs-syndroom, een frequent voorkomende slaapstoornis, kunnen ook baat hebben bij vitamine D.(62)

Een vitamine D-tekort vergroot de kans op neerslachtigheid en depressie. Suppletie met vitamine D kan symptomen van depressie verminderen bij adolescenten, volwassenen, ouderen en zwangere vrouwen.(63) Hoe lager de vitamine D-status en hoe zwaarder de depressie, hoe groter het positieve effect van vitamine D is.(41,64) Vitamine D heeft indirect invloed op de aanmaak van serotonine in de hersenen via een enzym dat betrokken is bij de serotoninesynthese.(65) Daarnaast dragen de ontstekingsremmende en antioxidatieve eigenschappen van vitamine D bij aan de bescherming van hersencellen.(63)

Spierkracht en uithoudingsvermogen
Vitamine D is van groot belang voor het functioneren van de skeletspieren. Via de in spierweefsel rijkelijk aanwezige vitamine D-receptor en mogelijk ook via verhoging van de efficiëntie en hoeveelheid van de calciumbindingsplaatsen in het spierweefsel die betrokken zijn bij spiercontractie, beïnvloedt vitamine D de spierkracht.(66) Uit onderzoek blijkt dat vitamine D-suppletie bij jonge gezonde mensen de spierkracht kan vergroten.(67) Vitamine D-suppletie door atleten heeft een positief effect op hun fysieke prestaties. Zowel de spierkracht als het aerobe en anaerobe uithoudingsvermogen nemen toe, evenals het maximale opnamevermogen van zuurstof (VO2 -max).(68-70)

Vitamine D is een vetoplosbare vitamine. De opname in de darm is het meest optimaal als het wordt ingenomen met wat vet of olie. Een serumcalcidiolspiegel ≥220 nmol/l kan tot hypercalciëmie leiden met verhoogde kans op kalkafzetting in zachte weefsels zoals bloedvaten.(71) Dergelijke toxische waarden worden echter pas bereikt na zeer langdurig gebruik van hoge doseringen (>250 µg/dag). Diverse medicijnen beïnvloeden de vitamine D-status negatief, waaronder anti-epileptica, corticosteroïden, cimetidine, colestipol, cyclosporine, orlistat, laxeermiddelen en heparine. Vitamine D zorgt voor een hogere opname van calcium, en in mindere mate magnesium, in de darm.

Meer informatie over de toepassingen en wetenschappelijke achtergronden van vitamine D vindt u in het uitgebreide overzichtsartikel ‘Grote belangstelling voor vitamine D’.

Constitutioneel eczeem: of atopisch eczeem is een veelvoorkomende vorm van eczeem die gepaard gaat met chronische ontsteking van de huid, jeuk, roodheid en schilferigheid. Erfelijke factoren spelen vaak een rol.
C-reactief proteïne: (CRP), een acutefase-eiwit dat in de lever wordt aangemaakt. Een verhoogde waarde van CRP in het bloed kan wijzen op een ontsteking. Bij laaggradige ontsteking worden voortdurende kleine hoeveelheden CRP aangemaakt.
Dendritische cellen: een soort witte bloedcellen die lichaamsvreemde eiwitten (bijv. van bacteriën en virussen) uit het lichaam stofzuigeren en presenteren aan het immuunsysteem zodat dit adequaat kan reageren op het lichaamsvreemde eiwit.
Keratinocyten: hoorncellen, worden in de onderste laag van de opperhuid gevormd, schuiven naar boven en gaan geleidelijk over in een dode, verhoornde cellaag.
Myopathie: spierzwakte in met name spieren van bovenarmen en bovenbenen, diffuse spierpijnen, botpijn en vermoeidheid.
Osteomalacie: botverweking bij volwassenen door onvoldoende inbouw van mineralen in de botten als gevolg van ernstig vitamine D-gebrek.
Parathormoon: hormoon, ook parathyreoïdhormoon (PTH) genoemd, dat wordt geproduceerd en afgegeven door de bijschildklieren in reactie op een daling van de calciumspiegel in het bloed. Door een direct effect op de botten en nieren en een indirect effect (via vitamine D) op de darm zorgt PTH voor een verhoging van de calciumspiegel.
Rachitis: Engelse ziekte; stoornis in de botvorming bij kinderen door ernstig vitamine D-gebrek.
Sarcopenie: verlies van spiermassa en spierkracht.
Transcriptie: het proces waarbij de nucleotidevolgorde van een stukje DNA (een gen) wordt overgeschreven naar messenger-RNA (mRNA).

1. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007;357:266-81.
2. Bjelakovic G et al. Vitamin D supplementation for prevention of mortality in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2014;10(1):CD007470.
3. Grant WB. An estimate of the global reduction in mortality rates through doubling vitamin D levels. Eur J Clin Nutr. 2011;65:1016-26.
4. Wielders JP et al. Nieuw licht op vitamine D. Herwaardering van een essentieel prohormoon. Ned Tijdschr Geneesk. 2010;154:A1810.
5. Moukayed M et al. Linking the metabolic syndrome and obesity with vitamin D status: risks and opportunities for improving cardiometabolic health and well-being. Diabetes Metab Syndr Obes. 2019;12:1437-47.
6. De la Guía-Galipienso F et al. Vitamin D and cardiovascular health. Clin Nutr. 2020 Dec 29 [Online ahead of print].
7. Charoenngam N et al. Immunologic effects of vitamin D on human health and disease. Nutrients. 2020;12:2097.
8. Cyprian F et al. Immunomodulatory effects of vitamin D in pregnancy and beyond. Front Immunol. 2019;10:2739.
9. Umar M et al. Role of vitamin D beyond the skeletal function: a review of the molecular and clinical studies. Int J Mol Sci. 2018;19:1618.
10. Hata TR et al. Administration of oral vitamin D induces cathelicidin production in atopic individuals. J Allergy Clin Immunol. 2008;122:829- 31.
11. Martens PJ et al. Vitamine D’s effect on immune function. Nutrients. 2020;12:1248.
12. Chun RF et al. Impact of vitamin D on immune function: lessons learned from genome-wide analysis. Front Physiol. 2014;5:151.
13. Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG). Laboratoriumdiagnostiek Vitamine D-deficiëntie (LESA). Mei 2018.
14. Muskiet FA et al. Een kritische beschouwing van de aanbevelingen en de rationale van het Gezondheidsraad rapport ‘Evaluatie van de voedingsnormen voor vitamine D’. Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk. 2013;38:169-85.
15. Ganji V et al. Serum vitamin D concentration ≥75 nmol/L is related to decreased cardiometabolic and inflammatory biomarkers, metabolic syndrome, and diabetes; and increased cardiorespiratory fitness in US adults. Nutrients. 2020;12:730.
16. Linus Pauling Institute. Vitamin D. Geraadpleegd op 22 december 2020, https://lpi.oregonstate.edu/mic/vitamins/vitamin-D
17. Bischoff-Ferrari HA et al. Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA. 2005;293:2257-64.
18. Thanapluetiwong S et al. Vitamin D suppletion on prevention of fall and fracture. A meta-analysis of randomized controlled trials. Medicine (Baltimore). 2020;99:e21506.
19. Aloia JF et al. Calcium and vitamin D supplementation in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:E1702-9.
20. DIPART Group. Patient level pooled analysis of 68 500 patients from seven major vitamin D fracture trials in US and Europe. BMJ. 2010;340:b5463.
21. Papadimitropoulos E et al. VIII: Meta-analysis of the efficacy of vitamin D treatment in preventing osteoporosis in postmenopausal women. Endocr Rev. 2002;23:560-9.
22. Mulrennan S et al. Vitamine D and respiratory health in the Busselton Healthy Ageing Study. Respirology. 2018;23:576-82.
23. Gois PH et al. Vitamin D and infectious diseases: simple bystander or contributing factor? Nutrients. 2018;9:651.
24. Grant WB et al. Evidence that vitamin D supplementation could reduce risk of influenza and COVID-19 infection and deaths. Nutrients. 2020;12:1626.
25. Martineau AR et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data. BMJ. 2017;356:i6583.
26. Del Pinta R et al. Vitanin D axis in inflammatory bowel diseases: role, current uses and future perspectives. Int J Mol Sci. 2017;18:2360.
27. Pahar B et al. Immunomodulatory role of the antimicrobial LL-37 peptide in auto-immune diseases and viral infection. Vaccines. 2020;8:517.
28. Waterhouse M et al. Vitamin D and the gut microbiome: a systematic review of in vivo studies. Eur J Nutr. 2019;58:2895-910.
29. Kostoglou-Athanassiou I et al. Vitamin D and autoimmune diseases. In Aljohani NJ (ed.), Vitamine D deficiency. London: IntechOpen; 2016
30. Fronczak CM et al. In utero dietary exposures and risk of islet autoimmunity in children. Diabetes Care. 2003;26:3237-42.
31. Hypponen E et al. Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Lancet. 2001;358:1500-3 .
32. Li X et al. Protective effects of 1-α-hydroxyvitamin D3 on residual β-cell function in patients with adult-onset latent autoimmune diabetes (LADA). Diabetes Metab Res Rev. 2009;25:411-6.
33. Aljabri KS et al. Glycemic changes after vitamin D supplementation in patients with type 1 diabetes mellitus and vitamin D deficiency. Ann Saudi Med. 2010;30:454-8.
34. Khosravi ZS et al. Effect of vitamin D supplementation on weight loss, glycemic indices, and lipid profile in obese and overweight women: a clinical trial study. Int J Prev Med. 2018;9:63.
35.Dibaba DT. Effect of vitamin D supplementation on serum lipid profile: a systematic review and meta-anaylsis. Nutr Rev. 2019;77:890-902.
36. Yarparvan A et al. The effects of vitamin D supplementation on lipid and inflammatory profile of healthy adolescent boys: a randomized controlled trial. Nutrients. 2020;12:1213.
37. Imga NN et al. Effects of vitamin D supplementation on insulin resistance and dyslipidemia in overweight and obese premenopausal women. Arch Med Sci. 2019;15:598-606.
38. Mohamed MI et al. The effect of vitamin D supplementation on glycemic control and lipid profile in patients with type 2 diabetes mellitus. J Am Coll Nutr. 2016;35:399-404.
39. Lotfi-Dizaji L et al. Effect of vitamin D supplementation along with weight loss diet on meta-inflammation and fat mass in obese subjects with vitamin D deficiency: a double-blind placebo-controlled randomized clinical trial. Clin Endocrinol (Oxf). 2019;90:94-101.
40. Li X et al. The effect of vitamin D supplementation on glycemic control in type 2 diabetes patients: a systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2018;10:375.
41. Sepehrmanesh Z et al. Vitamin D supplementation affects the Beck depression Inventory, insulin resistance, and biomarkers of oxidative stress in patients with major depressive disorder: a randomized, controlled clinical trial. J Nutr. 2015;146:243-8.
42. Mousa A et al. Vitamin D supplementation for improvement of chronic low-grade inflammation in patients with type 2 diabetes: a systemic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutr Rev. 2018;76:380-94.
43. Jamilian M et al. Effect of two different doses of vitamin D supplementation on metabolic profiles of insulin-resistant patients with polycystic ovary syndrome. Nutrients. 2017;9:1280.
44. Shojaeinan Z et al. Calcium and vitamin D supplementation effects on metabolic factors, menstrual cycles and follicular responses in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Caspian J Intern Med. 2019;10:359-69.
45. Abootorabi SE et al. The effect of vitamin D supplementation on insulin resistance, visceral fat and adiponectin in vitamin D deficient women with polycystic ovary syndrome: a randomized placebo-controlled trial. Gynecol Endocrinol. 2018;34:489-94.
46. Scholten SD et al. Effects of vitamin D and quercetin, alone and in combination, on cardiorespiratory fitness and muscle function in physically active male adults. Open Access J Sports Med. 2015;6:229-39.
47. Camargo CA et al. Randomized trial of vitamin D supplementation for winter-related atopic dermatitis in children. J Allergy Clin Immunol. 2014;134:831-5.
48. Di Filippo P et al. Vitamin D supplementation modulates the immune system and improves atopic dermatitis in children. Int Arch Allergy Immunol. 2015;166:91-6.
49. Kim G et al. Vitamin D and atopic dermatitis: a systematic review and meta-analysis. Nutrition. 2016;32:913-20.
50. Mostafa WZ et al. Vitamin D and the skin: focus on a complex relationship: a review. J Adv Res. 2015;6:793-804.
51. Disphanurat W et al. The clinical effect of oral vitamin D2 supplementation on psoriasis: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Dermatol Res Pract. 2019;2019:5237642.
52. Lourencetti M et al. Use of active metabolites of vitamin D orally for the treatment of psoriasis. Rev Assoc Med Bras. 2018;64:643-8.
53. Stanescu AM et al. Oral vitamin D therapy in patients with psoriasis. Nutrients. 2021;13:163.
54. Thomas RL et al. Vitamin D metabolites and the gut microbiome in older men. Nature Comm. 2020;11:5997.
55. Tabatabaeizadeh SA et al. The effect of high doses of vitamin D on the composition of the gut microbiome of adolescent girls. Clin Nutr ESPEN. 2020;35:103-8.
56. Drall KM et al. Vitamin D supplementation in pregnancy and early infancy in relation to gut microbiota composition and C. difficile colonization: implications for viral respiratory infections. Gut Microbes. 2020;12:1799734.
57. Li j et al. Efficacy of vitamin D in treatment of inflammatory bowel disease. A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2018;97:e12662.
58. Nowak A et al. Effect of vitamin D3 in self-perceived fatigue. A double-blind randomized placebo-controlled trial. Medicine. 2016;95:e5353.
59. Gao Q et al. The association between vitamin D deficiency and sleep disorders: a systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2018;10:1395.
60. Majid MS et al. The effect of vitamin D supplement on the score and quality of sleep in 20-50 year-old people with sleep disorders compared with control group. Nutr Neurosci. 2018;21:511-9.
61. Sahakyan G. The role of vitamin D in treatment of chronic insomnia with melatonin. Neurology. 2018;90(15 Suppl):P5.320.
62. Wali S et al. The effect of vitamin D supplements on the severity of restless legs syndrome. Sleep Breath. 2015;19:579-83.
63. Wong SK et al. Vitamin D and depression: the evidence from an indirect clue to treatment stategy. Curr Drug Target. 2018;19:888-97.
64. Shaffer JA et al. Vitamin D supplementation for depressive symptoms: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Psychosom Med. 2014;76:190-6.
65. Patrick RP et al. Vitamin D hormone regulates serotonin synthesis. Part 1: relevance for autism. FASEB J. 2014;28:2398-413.
66. Ogan D. Vitamin D and the athlete: risk, recommendations, and benefits. Nutrients. 2013;5:18-56-68.
67. Tomlinson PB et al. Effects of vitamin D supplementation on upper and lower body muscle strength levels in healthy individuals. A systematic review with meta-analysis. J Sci Med Sport. 2015;18:575-80.
68. Kujach S et al. The effect of vitamin D3 supplementation on physical capacity among active college-ages males. Nutrients. 2020;12:1936.
69. Jastrzębska M et al. Can supplementation of vitamin D improve aerobic capacity in well trained youth soccer players? J Hum Kinet. 2018;23:63-72.
70. Chiang CM et al. Effects of vitamin D supplementation on muscle strength in athletes: systematic review. J Strenght Cond Res. 2017;31:566-74.
71. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). Dietary reference values for vitamin D. EFSA Journal. 2016;14(10).