Chronische neuropathie en palmitoylethanolamide

17-03-2016

Chronische neuropathie behandeld met palmitoylethanolamide

Op dit moment worden meestal reguliere pijnstillers voorgeschreven aan patiënten met (chronische) neuropathie, helaas blijven veel van deze patiënten pijn houden bij gebruik van deze analgetica en ervaren zij daarnaast vervelende bijwerkingen. Palmitoylethanolamide (PEA) is een vetzuuramide met pijnstillende eigenschappen die van nature voorkomt in het menselijk lichaam en bewezen effectief is bij mensen met neuropathische pijnklachten. Het gebruik van PEA brengt daarnaast geen vervelende bijwerkingen met zich mee.

CIAP (chronische idiopathische* axonale* polyneuropathie*) is een chronische neuropathische aandoening waarbij meerdere zenuwen in het lichaam zijn aangedaan. De oorzaak van deze aandoening is meestal niet (geheel) duidelijk. Pijn is een van de meest voorkomende symptomen bij CIAP patiënten; meer dan de helft van alle patiënten klaagt over pijn die vaak omschreven wordt als zeurend en vervelend.(11,12) De diagnose CIAP wordt gesteld bij ongeveer een derde van alle patiënten met neuropathie.(6) Mede door de afwezigheid van goede klinische studies en het gebrek aan inzicht in de pathogenese* en pathofysiologie* van CIAP zijn er geen oorzaakgerichte behandelingen en lijkt alleen symptoombestrijding mogelijk.(1,2,3,4,5)

Alhoewel de pathogenese* en etiologie* van CIAP onopgehelderd blijft, is onlangs gesuggereerd dat metabool syndroom mogelijk een risicofactor voor CIAP is en een rol speelt in de pathogenese van de chronische neuropathische aandoening.(7) Daarnaast wordt er vaak een lage vitamine D3-status gevonden bij CIAP patiënten. Verder heeft een aantal patiënten met CIAP gedurende langere tijd statines gebruikt. Bij deze patiënten ontstonden de symptomen van CIAP na gebruik van deze medicijnen. Het is echter nog niet duidelijk of statines daadwerkelijk bijdragen aan de pathogenese van CIAP, ondanks dat statines neurotoxisch zijn genoemd.(8,9,10)

Palmitoylethanolamide is een vetzuuramide met pijnstillende eigenschappen die van nature voorkomt in het menselijk lichaam. Amide lipiden zoals PEA zijn te vinden in de natuur in een verscheidenheid van planten, ongewervelden en in zoogdierweefsels. PEA komt daarnaast voor in voedingsmiddelen zoals onder andere pinda, eierdooier en soja.(13,14) PEA is in Nederland beschikbaar als voedingssupplement in capsules met 400 mg pure palmitoylethanolamide. De stof palmitoylethanolamide is in 1957 ontdekt.(15) Helaas nam de interesse voor de stof al snel af, mede vanwege een gebrek aan inzicht in het werkingsmechanisme. In de jaren negentig is de belangstelling voor PEA weer gestegen als gevolg van de ontdekking van het werkingsmechanisme door de Nobelprijswinnares professor Rita Levi-Montalcini.(16,17) Sinds 1960 is PEA onderzocht in diverse klinische studies bij meer dan 5000 patiënten met verschillende neuropathische aandoeningen en andere aandoeningen waarbij pijn een belangrijk symptoom is. Deze patiënten werden succesvol behandeld met PEA waarbij in geen enkele studie bijwerkingen werden gerapporteerd.(13,22)

Ervaringen met palmitoylethanolamide bij neuropathische pijnklachten
In dit artikel wordt een aantal casussen besproken van patiënten met CIAP die dezelfde kliniek bezocht hebben en daar succesvol behandeld zijn met PEA. Een deel van deze patiënten reageerde niet op de eerder voorgeschreven analgetica. Bij de geselecteerde patiënten is de diagnose CIAP bevestigd met elektromyografisch onderzoek (EMG*), en zijn andere oorzaken van polyneuropathie met laboratoriumonderzoek uitgesloten (zoals vitamine B12-deficiëntie, vitamine B6-intoxicatie of inflammatoire neuropathie).(23)

Patiënt 1
Een vrouwelijke patiënt, geboren in 1932, heeft vanaf 2003 in toenemende mate last van pijnlijke voeten. In 2008 werd de diagnose axonale polyneuropathie* gesteld; dit werd bevestigd door elektrofysiologische tests (EMG). De patiënte kwam in 2013 voor het eerst in de kliniek, op dat moment was haar pijnscore 8 uit 10 op de Numerieke Rating Schaal (NRS*). De pijn was gelokaliseerd in beide onderbenen; de patiënte had het gevoel alsof zij op een kussen liep; ze had vreemde gevoelens in beide voeten, een dood gevoel in de tenen en moeite met lopen als gevolg van de pijn. Eerdere behandelingen hadden niet geleid tot enige pijnvermindering. Ze wilde niet behandeld worden met pregabaline of opioïden. Na haar bezoek in de kliniek is zij begonnen met het gebruik van PEA (3 keer per dag 400 mg). Binnen zeven dagen verminderde de pijn met 50% en na twee weken was de patiënte vrij van pijn. Ze heeft geen last gehad van bijwerkingen.

Patiënt 2
Een mannelijke patiënt, geboren in 1957, kreeg 20 jaar geleden pijn in beide voeten. Enkele jaren later kreeg hij naast deze pijn ook last van gevoelloosheid in de voeten. Dit was voornamelijk merkbaar tijdens het sporten en het spelen van tennis werd daardoor erg moeizaam. In 2008 stelden neurologen de diagnose CIAP op basis van elektrofysiologisch onderzoek (EMG). Zij stelden hem behandeling met het analgeticum gabapentine voor, maar de patiënt weigerde dit vanwege mogelijke bijwerkingen. Binnen een paar jaar verergerde de pijn naar 8 op de NRS schaal (van 0 tot 10). Een behandeling met het analgeticum pregabaline (2x daags 75 mg) werd gestart, dit gaf een pijnvermindering van ongeveer 40% waarbij de NRS-score afnam van 8 naar 5. De patiënt was niet tevreden vanwege de bijwerkingen. Hij had voornamelijk last van sufheid, concentratieproblemen en problemen met autorijden. Echter, na het stoppen met pregabaline nam de pijnscore weer toe naar 8. Toen bezocht hij de kliniek en startte hij met het gebruik van PEA (3 keer per dag 400 mg). Na 2 tot 3 weken daalde de NRS-pijnscore naar 4. Hij bleef stabiel tot hij enkele maanden later werd ontslagen uit de kliniek. Hij heeft geen last gehad van bijwerkingen tijdens de behandeling met PEA.

Patiënt 3
Een mannelijke patiënt, geboren in 1947, heeft vanaf 2000 last van CIAP met een gemiddelde NRS-pijnscore van 8. De klachten begonnen met brandende pijn en tintelingen in beide voeten. De neuropathische pijn openbaarde zich voornamelijk na het lopen van 16 kilometer of meer, wat hij veel deed omdat hij een fanatiek wandelaar was. De patiënt weigerde om pijnstillende medicatie zoals amitriptyline en pregabaline te gebruiken vanwege de bijwerkingen. In de kliniek is er gestart met de behandeling met PEA. Na 2 tot 3 maanden was de pijnscore afgenomen naar 1 tot 2 en was de patiënt in staat om weer te beginnen met het lopen van langere afstanden. Hij heeft geen last gehad van bijwerkingen.

Patiënt 4
Een vrouwelijke patiënt, geboren in 1941, had sinds 2003 last van brandende pijnen en bleek sensorische axonale neuropathie te hebben. Toen deze patiënte voor het eerst in de kliniek kwam was haar NRS-pijnscore 8. Zij werd behandeld met TENS* en nam daarnaast 30 mg amitriptyline voor het slapen gaan. Omdat dit niet leidde tot pijnvermindering kreeg ze tweemaal daags 100 mg tramadol, om de ergste pijn te doen afnemen. Na haar bezoek in de kliniek startte ze met het gebruik van PEA (1200 mg per dag). De brandende pijn daalde van 8 naar 6 op de NRS schaal. De patiënt stopte vervolgens met het gebruik van tramadol, maar hierdoor kwam de pijn in alle hevigheid terug. Daarom ging ze weer tramadol gebruiken en werd de dosis PEA verhoogd naar 2000 mg per dag. De pijnintensiteit nam af en binnen 14 dagen was het branderige gevoel helemaal verdwenen. De situatie bleef stabiel, bijwerkingen door het gebruik van PEA waren er niet.

Patiënt 5
Een vrouwelijke patiënt, geboren in 1969, bezocht de kliniek in 2011 vanwege ernstige brandende pijn en paresthesie* als gevolg van axonale neuropathie. Zij had ook al jaren last van gevoelloosheid in voeten en vingers. Hoewel patiënte werd behandeld met 1200 mg gabapentine per dag had zij nog steeds een NRS-pijnscore van 8 toen zij voor het eerst in de kliniek kwam. Naast gabapentine ging patiënte 1200 mg PEA per dag innemen en binnen enkele weken daalde de NRS-pijnscore naar 3 . Bijwerkingen werden niet gemeld.

Patiënt 6
Een vrouwelijke patiënt, geboren in 1967, bezocht de kliniek in 2011. Zij was in 1997 en 2008 geopereerd aan een Mortons neuroom. Elektrofysiologisch onderzoek wees op axonale neuropathie. De NRS-pijnscore was 6 tot 8 ondanks het gebruik van 20 mg amitriptyline en 150 mg pregabaline per dag. Na haar bezoek in de kliniek startte ze met het dagelijks gebruik van 1200 mg PEA, hetgeen resulteerde in geleidelijke vermindering van de pijn. Binnen een paar weken daalde de NRS-pijnscore naar 2 tot 3. Uiteindelijk kon zij stoppen met het gebruik van pregabaline en amitriptyline zonder terugval in pijn. De patiënte bleef stabiel en had geen last van bijwerkingen.

Patiënt 7
Een vrouwelijke patiënt, geboren in 1948, bezocht de kliniek in 2011. Ze kreeg de diagnose ernstige sensorische en motorische axonale neuropathie (vastgesteld met EMG). Zij was eerder geopereerd aan een hernia. Naast gevoelsklachten had ze last van hevige brandende pijn. Ook had ze een klapvoet met parese (gedeeltelijke verlamming) van de strekspieren in voeten en tenen (graad 4 Medical Research Council). Na haar bezoek in de kliniek ging ze 1200 mg PEA per dag gebruiken. De NRS-pijnscore daalde van 7 naar 3 met pieken van 5. Bijwerkingen zijn niet gemeld.

PEA behandelingsschema
Over het algemeen wordt in de kliniek een standaarddosering van 1200 mg PEA per dag (3 capsules van 400mg pure PEA per capsule) aangehouden in geval van polyneuropathische pijn. Wanneer de patiënt goed reageert op deze dosering (30-50% pijnvermindering binnen 2 weken), wordt de dosering van 1200 mg per dag voortgezet. Indien de pijnvermindering onvoldoende is wordt de dosis verhoogd naar maximaal 30 mg PEA per kilogram lichaamsgewicht. Deze dosis is toegepast bij honderden patiënten zonder enige bijwerkingen. In sommige studies zijn doseringen tot 100 mg/kg lichaamsgewicht per dag gebruikt bij volwassenen en 50 mg/kg lichaamsgewicht bij kinderen zonder negatieve effecten.(24) In de kliniek wordt gebruik gemaakt van een PEA supplement met 100% pure palmitoylethanolamide zonder hulpstoffen en plantaardige toevoegingen. Hulpstoffen en toevoegingen zoals bijvoorbeeld magnesiumstearaat, sorbitol en/of kruiden zouden de biologische beschikbaarheid van PEA kunnen verlagen of maagdarmklachten kunnen veroorzaken. De klinische relevantie van het toevoegen van kruiden aan PEA supplementen is onduidelijk aangezien er geen vergelijkende studies zijn van supplementen met alleen PEA of PEA met toevoegingen.

Conclusie
Bij de zeven bovengenoemde patiënten was duidelijk te zien dat PEA een effectieve mate van pijnvermindering gaf, al dan niet in combinatie met andere behandelingen. De combinatie van PEA en reguliere pijnstillende geneesmiddelen heeft niet geleid tot interacties; daarnaast werd PEA door de beschreven patiënten uitstekend verdragen. PEA is een veelbelovende aanvulling op het therapeutische arsenaal tegen neuropathische pijn veroorzaakt door CIAP, met een goede verdraagzaamheid en een ruime veiligheidsmarge. Regulier beschikbare medicijnen zijn beperkt en veroorzaken vaak vervelende bijwerkingen.

Verklarende woordenlijst
* Polyneuropathie: een aandoening aan meerdere zenuwen op meerdere plaatsen in het lichaam, dit kunnen zowel gevoelszenuwen (sensorische zenuwen) als bewegingszenuwen (motorische zenuwen) zijn, of beide.
* Axonaal: een axon is een uitloper van een zenuwcel die elektrische impulsen geeft, ‘axonaal’ betekent dat er een beschadiging is of een stoornis is in functie van de axonen van de zenuwcellen.
* Idiopathisch: een ziekte of aandoening zonder bekende oorzaak.
* Pathogenese: de wijze van het ontstaan en de ontwikkeling van een bepaalde ziekte of aandoening.
* Pathofysiologie: de kennis en studie van de functie van zieke organen.
* Etiologie: ook wel de oorzakenleer genoemd. De etiologie van een ziekte kan worden omschreven als de oorzakenleer van een ziekte. * EMG: elektromyografie is een onderzoekstechniek waarbij de elektrische activiteit van spieren wordt gemeten, meestal in relatie tot stimulatie van de voor die spier activerende zenuw. De elektrische activiteit wordt vaak geregistreerd op papier, de resulterende grafiek heet een elektromyogram (EMG).
* NRS: Numeric Rating Scale of numerieke schaal voor pijn, deze pijnscore loopt van 0 tot 10 waarbij 0 geen pijn betekent en 10 de ergst denkbare pijn.
* TENS: afkorting van ‘transcutane elektrische neurostimulatie’. Dit is een behandeling die wordt toegepast bij diverse pijnsyndromen zoals zenuwpijn. De werking is op basis van zwakke elektrische stromen.
* Paresthesie: een stoornis in de gevoelssensatie, dit geeft vaak een onprettig prikkelend, tintelend of brandend gevoel.
* Mortons neuroom: een zwelling of verdikking (goedaardig gezwel) van een zenuw in de voorvoet, mogelijk veroorzaakt door zenuwbeknelling (bijvoorbeeld door het dragen van nauwe schoenen of door een doorgezakte voorvoet).

Referenties
1. Fisher CM. Late-life chronic peripheral neuropathy of obscure nature. Arch Neurol. 1982;39:234–235.
2. McLeod JG, Tuck RR, Pollard JD, Cameron J, Walsh JC. Chronic polyneuropathy of undetermined cause. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1984;47:530–535.
3. Notermans NC, Wokke JHJ, van der Graaf Y, Franssen H, van Dijk GW, Jennekens FGI. Chronic idiopathic axonal polyneuropathy: a five year follow up. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1994;57:1525–1527.
4. Marchiori PE, Lima A, Hirata MTA, Scaff M. Chronic axonal inflammatory polyneuropathy after (CAIP) after transplantation. J Neurol Sci. 1997;150(Suppl 1):S242.
5. Vrancken AF, van Schaik IN, Hughes RA, Notermans NC. Drug therapy for chronic idiopathic axonal polyneuropathy. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(2):CD003456.
6. Singer MA, Vernino SA, Wolfe GI. Idiopathic neuropathy: new paradigms, new promise. J Peripher Nerv Syst. 2012;17(Suppl 2):43–49.
7. Visser NA, Vrancken AF, van der Schouw YT, van den Berg LH, Notermans NC. Chronic idiopathic axonal polyneuropathy is associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care. 2013;36:817–822.
8. Tierney EF, Thurman DJ, Beckles GL, Cadwell BL. Association of statin use with peripheral neuropathy in the US population 40 years of age or older. J Diabetes. 2013;5:207–215.
9. Murinson BB, Haughey NJ, Maragakis NJ. Selected statins produce rapid spinal motor neuron loss in vitro. BMC Musculoskelet Disord. 2012;13:100.
10. Vural K, Tuǧlu MI. Neurotoxic effect of statins on mouse neuroblastoma NB2a cell line. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2011;9:985–991.
11. Erdmann PG, van Genderen FR, Teunissen LL, et al. Pain in patients with chronic idiopathic axonal polyneuropathy. Eur Neurol. 2010;64:58–64.
12. de Schryver EL, van Schelven LJ, Notermans NC, de Valk HW, Oey PL. Small-fibre neuropathy can be detected in patients with chronic idiopathic axonal polyneuropathy. Eur J Neurol. 2011;18:1003–1005.
13. Keppel Hesselink JM. New targets in pain, non-neuronal cells, and the role of palmitoylethanolamide. Open Pain J. 2012;5:12–23.
14. Keppel Hesselink JM, Hekker TA. Therapeutic utility of palmitoylethanolamide in the treatment of neuropathic pain associated with various pathological conditions: a case series. J Pain Res. 2012;5:437–442.
15. Kuehl FA, Jacob TA, Ganley OH, Ormond RE, Meisinger MAP. The identification of N-2-hydroxyethyl-palmitamide as a natural occurring antiinflammatory agent. J Am Chem Soc. 1957;79:5577–5578.
16. Aloe L, Leon A, Levi-Montalcini R. A proposed autacoid mechanism controlling mastocyte behaviour. Agents Actions. 1993;39:C145–C147.
17. Keppel Hesselink JM. Professor Rita Levi-Montalcini on nerve growth factor, mast cells and palmitoylethanolamide, an endogenous antiinflammatory and analgesic compound. J Pain Relief. 2013;2(1):1000114.
18. Khasabova IA, Xiong Y, Coicou LG, Piomelli D, Seybold V. Peroxisome proliferator-activated receptor alpha mediates acute effects of palmitoylethanolamide on sensory neurons. J Neurosci. 2012;32:12735–12743.
19. LoVerme J, La Rana G, Russo R, Calignano A, Piomelli D. The search for the palmitoylethanolamide receptor. Life Sci. 2005;77:1685–1698.
20. Godlewski G, Offertaler L, Wagner JA, Kunos G. Receptors for acylethanolamides-GPR55 and GPR119. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2009;89(3–4):105–111.
21. Costa B, Comelli F, Bettoni I, Colleoni M, Giagnoni G. The endogenous fatty acid amide, palmitoylethanolamide, has anti-allodynic and anti-hyperalgesic effects in a murine model of neuropathic pain: involvement of CB(1), TRPV1 and PPARgamma receptors and neurotrophic factors. Pain. 2008;139:541–550.
22. Keppel Hesselink JM, de Boer T, Witkamp R. Palmitoylethanolamide: a natural body-own anti-inflammatory agent, effective and safe against influenza and common cold. Int J Inflammation. In press 2013.
23. Doorn PA. Richtlijn ‘Polyneuropathie’ [Guideline on polyneuropathy] Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:1566–1573. Dutch.
24. Esposito E, Cuzzocrea S. Palmitoylethanolamide is a new possible pharmacological treatment for the inflammation associated with trauma. Mini Rev Med Chem. 2013;13(2):237–255.

Terug