Resveratrol

Resveratrol is een vetoplosbaar polyfenol(subgroep stilbenoïden) dat in planten fungeert als fyto-alexine: een beschermende stof die planten maken in reactie op stressoren zoals schimmels, virussen, bacteriën, insecten, uv-straling en beschadiging.(1) In 1940 is resveratrol voor het eerst geïsoleerd uit nieswortel (Veratrum grandiflorum) door de Japanner Michio Takaoka. Begin jaren negentig kwam resveratrol in de belangstelling vanwege de ‘Franse paradox’. De aanwezigheid van resveratrol in rode wijn zou verklaren dat Fransen een relatief lage incidentie hebben van coronaire hartziekte ondanks een hoge inname van verzadigde vetten.(2) De interesse voor resveratrol nam verder toe na publicatie van een artikel in het tijdschrift Science in 1997 over de sterke antioxidant- en antikankeractiviteit van resveratrol.(3) Sindsdien zijn ruim 8100 studies over resveratrol gepubliceerd, waarvan ruim 6000 in de laatste tien jaar. Resveratrol is daarmee een van de best onderzochte polyfenolen. Het staat vast dat resveratrol krachtige medicinale eigenschappen bezit, met name trans-resveratrol (zie figuur 1).(4) Hierbij is sprake van pleiotrope activiteit: via meerdere werkingsmechanismen wordt een specifiek gezondheidseffect bereikt zoals ontstekingsremming.(1) Net als bij veel andere fytonutriënten is het aantal gepubliceerde humane studies met resveratrol beperkt, ondanks positieve resultaten van de vele preklinische studies.(5) Mede door de heterogeniteit van de humane studies is het vaak nog onzeker of resveratrol werkt bij een bepaalde indicatie, welke dosis effectief is en welke minimale behandelduur nodig is.(6,7) Onderzoekers vermoeden dat veel effecten van resveratrol dosis- en tijdsafhankelijk zijn en dat suppletie met een bescheiden dosis resveratrol relevante gezondheidseffecten heeft als de suppletieduur lang genoeg is.

Figuur 1: Biochemische structuur van de isomeren cis-resveratrol (A) en trans-resveratrol (B) (3,4',5-trihydroxystilbeen, C14H12O3).

Resveratrol is in een kleine hoeveelheid aanwezig in onder meer rode druiven(sap), rode wijn, bessen, pruimen, moerbeien, jackfruit, pinda’s, pistachenoten, tomaten, zwarte olijven, rabarber, hop, cacao, noten, soja en appels.(4,8) Amerikanen krijgen naar schatting 0,002-0,005 mg resveratrol per kilogram lichaamsgewicht per dag binnen uit voeding.(9) Een fles rode wijn bevat gemiddeld 1,2-2,6 mg resveratrol.(10) Circa 70-90% van het resveratrol wordt opgenomen, vooral via passieve diffusie. Door snelle omzetting van resveratrol door de darmflora en in de darmwand en lever is de biologische beschikbaarheid van (vrij) resveratrol laag (circa 1%).(4-6) Desondanks is aangetoond dat resveratrol een positieve invloed op de gezondheid heeft.(7,11) Wetenschappers vermoeden dat meer resveratrol beschikbaar is voor lichaamscellen dan eerder werd aangenomen en dat resveratrol accumuleert in weefsels en organen, vooral bij langdurige inname van resveratrol.(11) Daarbij zijn resveratrolmetabolieten mede verantwoordelijk voor de gezondheidseffecten van resveratrol.(7,11-14) Verder kunnen wisselende resultaten van resveratrolsuppletie in humane studies samenhangen met de individuele samenstelling van de darmflora. Onderzoekers vermoeden dat gelijktijdige suppletie van resveratrol en een probioticum tot een hogere biologische beschikbaarheid van resveratrol kan leiden.(15)

Resveratrol is een interessant supplement met het oog op succesvol verouderen: het streven naar een optimale levensverwachting met minimale leeftijdsgerelateerde afname van het lichamelijke, sociale en cognitieve functioneren. Resveratrol beïnvloedt belangrijke pathofysiologische factoren zoals oxidatieve stress, chronische (laaggradige) ontsteking, endotheeldisfunctie, insulineresistentie, mitochondriale disfunctie en AGE-vorming (advanced glycation end products), die zorgen voor (versnelde) cel- en weefselveroudering en chronische (leeftijdsgerelateerde) ziekten.(16-21) Net als bij calorierestrictie, een bewezen methode voor een lang en gezond leven, is verhoging van de expressie van SIRT1 (sirtuin-1 of silent information regulator 1) een primair werkingsmechanisme van resveratrol.(20-24) SIRT1, een nicotinamideadenine–dinucleotide (NAD)-afhankelijke deacetylase, is een enzym dat de genexpressie beïnvloedt door activering of remming van een arsenaal aan transcriptiefactoren.(25) Het verhogen van de SIRT1- expressie remt cel- en weefselveroudering en vergroot de langetermijnoverleving van cellen door het verbeteren van stofwisselings-, verdedigings- en reparatieprocessen en remmen van apoptose.(21,25) Verhoging van de leeftijd, en mogelijk ziekte, gaat gepaard met daling van de SIRT1-activiteit.(21)

Antioxidant en vrije-radicalenvanger
Een primaire functie van resveratrol is het tegengaan van oxidatieve stress. Oxidatieve stress speelt een centrale rol bij onder meer veroudering, ischemie-reperfusieschade, ontstekingen en (leeftijdsgerelateerde) chronische ziekten waaronder diabetes mellitus, hart- en vaatziekten, neurodegeneratieve ziekten en kanker.(5,26,27)

Naast dat resveratrol zelf antioxidantactiviteit heeft, lipidenperoxidatie remt en de vorming van reactieve zuurstof- en stikstofradicalen remt en deze neutraliseert, activeert resveratrol het endogene antioxidantsysteem.(4,5,28) Resveratrol zorgt, ook in een bescheiden hoeveelheid uit voeding, voor opregulatie van de genexpressie van antioxidantenzymen zoals catalase, SOD (superoxidedismutase) en Gpx (glutathionperoxidase), onder meer door activering van de PTEN-signaalroute.(5,29) PTEN (phosphatase and tensin homolog) is een enzym dat niet alleen als tumorsuppressor fungeert, maar ook een rol speelt bij de glucose- en vetstofwisseling, mitochondriale energieproductie en synthese van antioxidanten.(29,30) Wetenschappers hebben vastgesteld dat de Nrf2-*, FOXOs-*, AMPK-*, ERK-* en p38 MAPK*-signaalroutes eveneens betrokken kunnen zijn bij de indirecte antioxidantactiviteit van resveratrol, waarschijnlijk via activering van SIRT1.(5,26) Bovendien induceert resveratrol autofagie, zodat door oxidatieve stress beschadigde moleculen en organellen worden opgeruimd. Dit draagt bij aan afname van oxidatieve stress.(5)

* = Zie verklarende woordenlijst achterin.

Ontstekingsremmende en immunomodulerende activiteit
1. Remming acute en chronische (laaggradige) ontstekingen
Resveratrol heeft ontstekingsremmende effecten, mede door (dosisafhankelijke) neerregulatie van de pro-inflammatoire transcriptiefactoren NF-κB en AP-1 (activator protein-1), remming van activering van het NLRP3-inflammasoom*, remming van de synthese van pro-inflammatoire eicosanoïden (door remming van cyclooxygenase- enzymen), verlaging van de synthese en afgifte van pro-inflammatoire cytokines, verhoging van het anti-inflammatoire cytokine IL-10 en verlaging van de productie van vrije radicalen (mede door opregulatie van Nrf2).(1,31-34) Activering van SIRT1 in darmepitheel zorgt mede voor ontstekingsremming door het tegengaan van intestinale dysbiose.(35) Resveratrol remt acute ontstekingen, chronische ontstekingen, systemische laaggradige ontsteking en neuro-inflammatie.(32,33,36) Diverse humane studies laten zien dat resveratrolsuppletie kan leiden tot afname van biomarkers voor ontsteking en oxidatieve stress.(37-39) Doordat ontsteking en oxidatieve stress een rol spelen bij veroudering en vrijwel alle chronische aandoeningen, is resveratrol in principe zeer breed inzetbaar.(1)

Osteoartritis: in in-vitro- en dierstudies is aangetoond dat resveratrol ontstekingsremmende, pijnstillende en kraakbeenbeschermende effecten heeft bij osteoartritis en ziekteprogressie remt.(40-45) In een humane pilotstudie kregen 100 volwassenen met milde tot matig-ernstige (knie)osteoartritis resveratrol (500 mg/ dag gedurende 90 dagen), of placebo, in aanvulling op meloxicam (15 mg/dag).(45) Resveratrolsuppletie leidde, vergeleken met placebo, tot significante afname van pijn, stijfheid en andere symptomen van osteoartritis, gemeten met KOOS (Knee injury and Osteoarthritis Outcome Score), WOMAC-index (Western Ontario and Mc- Master Universities Osteoarthritis Index) en VAS-100 (visueel analoge schaal voor pijn).

COPD (chronische obstructieve longziekte): chronische ontsteking van de kleine luchtwegen en het longparenchym zorgt voor progressieve luchtwegvernauwing, verergert (infectieuze) opflakkeringen en leidt tot systemische laaggradige ontsteking bij COPD (chronische bronchitis, longemfyseem). Versnelde veroudering van longweefsel door oxidatieve stress speelt ook een rol. Resveratrol is een veelbelovend alternatief voor corticosteroïden bij COPD.(46) Resveratrol heeft ontstekingsremmende en antioxidatieve effecten, onder meer in de longen, door activering van SIRT1 (preklinische studies). Daarbij kan resveratrol het door COPD verzwakte long- en skeletspierweefsel versterken, mede door verbetering van de mitochondriale functie. In alveolaire macrofagen van 15 rokers en 15 mensen met COPD, verkregen door broncho- alveolaire lavage, zorgde resveratrol voor significante verlaging van de basale en gestimuleerde afgifte van het pro-inflammatoire cytokine IL-8, een belangrijke biomarker voor de ernst van COPD.(47) In lymfocyten van COPD-patiënten was de expressie van NF-κB, TNF-α en matrixmetalloproteïnase- 9 (MMP-9) significant verhoogd, vergeleken met lymfocyten van gezonde controles, en daalde deze significant door behandeling met resveratrol.(48) In een andere ex-vivostudie met bronchiale gladde spiercellen van COPD-patiënten onderdrukte resveratrol (via SIRT1-activering) de synthese van pro-inflammatoire cytokines en chemokines in reactie op een bacteriële luchtweginfectie.(49) Tevens heeft resveratrol antimicrobiële activiteit tegen luchtwegpathogenen die COPD verergeren, zoals Haemophilus influenzae.(50) De resultaten suggereren dat resveratrol ontstekingsremmende en antimicrobiële effecten heeft bij infectiegerelateerde exacerbaties van COPD en daarmee versnelde, irreversibele ziekteprogressie remt.(49)

Periodontale ziekte: chronische ontsteking van het weefsel dat de tanden ondersteunt (tandvlees, bot, parodontaal ligament) wordt tegengegaan door resveratrol, is de conclusie van diverse dierstudies.(51) Dit komt mede door antimicrobiële, ontstekingsremmende en antioxidatieve effecten van resveratrol. Periodontale ziekte (gingivitis, periodontitis) komt vaak in combinatie met andere aandoeningen voor, waaronder reumatoïde artritis, metabool syndroom, obesitas, diabetes en hart- en vaatziekten. Humane studies zijn nodig om de resultaten van de dierstudies te toetsen.(51)

Tandheelkundige implantaten: resveratrol (2 mg/kg/dag) remt acute ontsteking bij mensen die een oraal implantaat hebben gekregen, blijkt uit een 4 weken durende placebogecontroleerde studie. Resveratrolsuppletie leidde onder meer tot significante daling van pro-inflammatoire cytokines (IL-1β, IL-17A, TNF-α) en significante stijging van anti-inflammatoire cytokines (IL-2, IL-6, IL-10) in bloedserum.(52)

Osteoporose: chronische (laaggradige) ontsteking speelt een belangrijke rol bij osteoporose(progressie).(53) Er zijn aanwijzingen dat resveratrol beschermt tegen postmenopauzale osteoporose door activering van SIRT1, dat vervolgens zorgt voor neerregulatie van de pro-inflammatoire transcriptiefactor NF-κB (dierstudie).(54) Resveratrol heeft ook een positieve invloed op de celdeling (mede door stimulering van de mitochondriale biogenese) en differentiatie tot osteoblasten van humane mesenchymale stamcellen uit beenmerg en periost, van belang voor botopbouw en -regeneratie.(53,55) In een placebogecontroleerde studie met 74 obese mannen met metabool syndroom zorgde resveratrolsuppletie (1000 mg/dag gedurende 16 weken) voor significante verbetering van de botaanmaak en botmineralisatie.(56)

Obesitas: obesitas gaat gepaard met chronische laaggradige ontsteking, hetgeen onder meer atherosclerose, insulineresistentie, diabetes en sarcopenie bevordert. Resveratrol remt obesitasgerelateerde chronische ontsteking in diverse weefsels, waaronder spierweefsel. In een diermodel voor obesitas is aangetoond dat resveratrol spierontsteking mede remt door de infiltratie van macrofagen in spierweefsel te remmen, verschuiving van pro-inflammatoire M1-macrofagen naar anti-inflammatoire M2-macrofagen te stimuleren, het aantal regulatoire T-cellen (Tregs) in spierweefsel te verhogen en spiervervetting tegen te gaan.(57)

2.Antiallergische activiteit
Resveratrol heeft aangetoonde antiallergische effecten, onder meer door:

• Activering van SIRT1 (diermodellen voor astma en hooikoorts);(58,59)
• Afname van de hoeveelheid Th2- cellen (type 2 T-helpercellen) en remming van de cytokineproductie (IL-4, IL-5, IL-13) door aanwezige Th2-cellen (diermodel voor astma);(60,61)
• Neerregulatie van, bij allergie betrokken, antigeen-presenterende dendritische cellen, T-cellen, IgE-producerende B-lymfocyten en mestcellen (diermodel voor voedselallergie);(62,63)
• Remming van de synthese van pro-inflammatoire mediatoren door humane mestcellen en remming van mestceldegranulatie (in-vitrostudie);(64)
• Remming van de activering en degranulatie van humane eosinofiele granulocyten, die onder meer betrokken zijn bij astma, atopisch eczeem en hooikoorts (in-vitrostudie);(65)
• Remming van de expressie van TLR2 (Toll-like receptor 2, aanwezig op dendritische cellen en mestcellen) en allergeenspecifieke CD4+ en CD8+ Tcellen, die een centrale rol spelen bij allergische luchtwegontsteking (diermodel voor astma);(66)
• Neerregulatie van de synthese van IgE door B-cellen, pro-inflammatoir IL-31 door Th2-cellen en pro-inflammatoir IL-6 door keratinocyten (diermodel voor atopisch eczeem);(67)
• Immunosuppressie door opregulatie van de transcriptiefactor FOXP3 (forkhead box P3), die de ontwikkeling en functie van Treg (regulatoire T-cellen) aanstuurt, met toename van de synthese van het ontstekingsremmende IL-10 door Treg (diermodel voor astma).(61)

Hooikoorts: in een humane pilotstudie met 151 volwassenen (18-60 jaar) met hooikoorts werden de effecten van nasale sprays met resveratrol (100 μl/spray met 0,1% resveratrol), budesonide (400 μg/ spray) of placebo met elkaar vergeleken.(68) De proefpersonen gebruikten de spray (driemaal daags 2x sprayen in elk neusgat) gedurende een maand. De hooikoortsklachten (jeuk, niezen, snotteren, verstopte neus) namen significant af door intranasale toediening van resveratrol of budesonide, vergeleken met placebo. In de resveratrolgroep verbeterde de kwaliteit van leven significant en daalden de bloedspiegels van IgE, IL-4, TNF-α en eosinofielen significant, indicatief voor afname van de allergische ontsteking. De studie laat zien dat een spray met resveratrol helpt om hooikoortsklachten sterk te verminderen. Of orale suppletie met resveratrol ook effectief is, is nog niet onderzocht.

3. Remming auto-immuniteit
Resveratrol remt auto-immuniteit (in preklinische studies) mede door:

• Activering van de SIRT1-signaalroute, met afname van oxidatieve stress en een betere regulatie van de aangeboren en verworven immuniteit.(69,70) Er zijn aanwijzingen dat een lage SIRT1- activiteit de kans op auto-immuunziekten verhoogt;(69)
• Verlaging van oxidatieve stress;(69)
• Ontstekingsremming door neerregulatie van de transcriptiefactor NF-κB en het pro-inflammatoire enzym COX2 (cyclo-oxygenase 2), verhoging van het anti-inflammatoire cytokine IL-10 en verlaging van de synthese en activiteit van pro-inflammatoire cytokines zoals TNF-α, IL-1β, IL-6, IFN-γ en IL-17;(69)
• Remming van overmatige proliferatie, (ongunstige) differentiatie en activering van T-cellen en B-cellen en verlaging van de productie van autoantilichamen door plasmacellen;(69)
• Verbetering van de Th17/Treg-balans. Door epigenetische modulatie verlaagt resveratrol de differentiatie van naïeve CD4+ T-cellen in Th17-cellen, terwijl de differentiatie in Treg toeneemt.(71) Th17-cellen bevorderen auto-immuniteit, terwijl Treg autoimmuniteit remmen en immuunhomeostase bevorderen;(72)
• Cytoprotectie van weefsels/organen die door het auto-immuunproces worden beschadigd (zoals kraakbeen bij reumatoïde artritis en bètacellen inde alvleesklier bij diabetes type 1);(69,73)
• Remming AGE-vorming.(74)

Gunstige (dosisafhankelijke) effecten van resveratrol zijn onder meer waargenomen in diermodellen voor diabetes type 1, SLE (systemische lupus erythematosus), reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekten, psoriasis en multiple sclerose.(32,41,69,70,75,76)

Reumatoïde artritis: in een humane studie met 100 proefpersonen met reumatoïde artritis is aangetoond dat aanvullende suppletie met resveratrol klinisch relevante effecten heeft.(77) Resveratrolsuppletie (1000 mg/dag gedurende 3 maanden) zorgde, vergeleken met alleen de standaardbehandeling, voor significante afname van zwelling, gevoeligheid en ziekteactiviteit (gemeten met DAS28, disease activity score assessing 28 joints). Dit ging gepaard met significante afname van serumspiegels van ontstekingsmarkers (matrix-metalloproteïnase-3, TNF-α, IL-6, CRP, ongecarboxyleerd osteocalcine, bezinkingssnelheid). Van de 50 deelnemers in de resveratrolgroep hadden 9 personen (18%) geen baat bij resveratrol (non-responders), mogelijk omdat zij genoeg hadden aan de antireumatica die ze gebruikten. Bij hen waren de ontstekingsmarkers bij aanvang van de studie al tamelijk laag.

Inflammatoire darmziekten: resveratrol is een goede kandidaat voor de (aanvullende) behandeling van colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn, die beide (met name colitis ulcerosa) tot de auto-immuunziekten worden gerekend.(78) Verbetering van inflammatoire darmziekten door resveratrol is mede te wijten aan ontstekingsremming (mede door opregulatie van Nrf2 en verlaging van TNF-α, IL-8 en IFN-γ), verlaging van oxidatieve stress en het tegengaan van intestinale dysbiose en intestinale hyperpermeabiliteit. In een placebogecontroleerde pilotstudie met 50 proefpersonen met milde tot matig-ernstige colitis ulcerosa zorgde resveratrolsuppletie (500 mg/dag gedurende 6 weken), vergeleken met placebo, voor significante verbetering van de kwaliteit van leven en significante afname van ziektesymptomen. Hierbij maakten de onderzoekers gebruik van de IBDQ-9 (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire 9) en SCCAIQ (Simple Clinical Colitis Activity Index Questionnaire).(79) Significante daling van de plasmaspiegels van TNF-α en hs-CRP, en daling van de NF- κB-activiteit in lymfocyten en monocyten duidde op afname van de ontstekingsactiviteit. In een vergelijkbare studie van dezelfde onderzoeksgroep met 56 proefpersonen met milde tot matig-ernstige colitis ulcerosa ging verbetering van de kwaliteit van leven en afname van de ziekteactiviteit door resveratrolsuppletie (500 mg/dag gedurende 6 weken) gepaard met afname van oxidatieve stress.(80) Dit bleek uit significante daling van de serumspiegel van malondialdehyde (biomarker voor oxidatieve stress) en significante toename van de totale antioxidantcapaciteit en serumspiegel van SOD (superoxidedismutase).

Fibroseremming
Resveratrol is een veelbelovende fytonutriënt voor het tegengaan van ontstekingsgerelateerde fibrose (bindweefselvorming met achteruitgang van de (orgaan)functie) in onder meer alvleesklier (eilandjes van Langerhans), lever, hart, longen, nieren, prostaat, maag-darmkanaal en bloedvaten.(12,15,81-88) Voor zover bekend is het centrale werkingsmechanisme, naast ontstekingsremming, remming van de expressie van TGF-β (transforming growth factor-β) door activering van SIRT1.(83) Een paar voorbeelden van aandoeningen waarbij resveratrol fibrogenese kan tegengaan:

• NASH: in een diermodel voor nietalcoholische steatohepatitis (NASH) remde resveratrol (2 of 20 mg/kg/dag) ontsteking en fibrose (mede door remming van neutrofielen en kupffercellen, gespecialiseerde macrofagen in de lever) en daarmee ziekteprogressie.(89) Steatohepatitis kan leiden tot levercirrose en hepatocellulair carcinoom.
• Diabetische cardiomyopathie: diabetische cardiomyopathie, gekenmerkt door ventrikelhypertrofie en fibrose, verhoogt de kans op hartfalen. Dieronderzoek liet zien dat langdurige resveratrolsuppletie (minimaal 5 mg/ kg/dag) zorgde voor remming van ventrikelhypertrofie en fibrose door hyperglykemie. Wetenschappers wijten deze effecten mede aan activering van SIRT1 en remming van de profibrotische factoren TGF-β (transforming growth factor-β) en FGF2 (fibroblast growth factor 2).(90)
• Astma: in een diermodel voor bronchiaal astma leidde resveratrolsuppletie niet alleen tot ontstekingsremming, maar ook tot remming van remodellering van de luchtwegen (met permanente achteruitgang van de longfunctie) door neerregulatie van de TGF-β1-signaalroute.(91) Onderzoekers constateerden in een andere dierstudie dat resveratrol naast remming van ontsteking en fibrose ook zorgde voor afname van bronchiale hyperreactiviteit.(92) Veelgebruikte reguliere medicijnen tegen astma, waaronder glucocorticoïden, remmen luchtwegremodellering niet.
• Vasculaire fibrose (arteriële stijfheid): resveratrol remt ontstekingsgerelateerde fibrose en remodellering van de extracellulaire matrix met afname van de vaatelasticiteit van de grote arteriën. Dit is aangetoond in dierstudies en humane studies.(15) Werkingsmechanismen zijn onder meer verbetering van de endotheelfunctie, remming van de expressie van NF-κB en TGF-β1 door SIRT1-activering en het tegengaan van intestinale dysbiose. Belangrijke factoren die bijdragen aan arteriële stijfheid zijn hogere leeftijd, hypertensie, atherosclerose, diabetes mellitus, metabool syndroom, obesitas en chronische nierziekte.(15)

Antikankeractiviteit
Net als veel andere polyfenolen, waaronder quercetine, epigallocatechinegallaat (EGCG), pterostilbeen, curcumine en berberine, draagt resveratrol bij aan de kankerbeschermende effecten van voeding.(93,94) In preklinische studies is aangetoond dat resveratrol antikankeractiviteit heeft tegen diverse soorten kanker, waaronder borst-, baarmoederhals-, prostaat-, eierstok-, bloed-, nier-, lever-, oog-, blaas-, schildklier-, hersen-, long-, huid-, slokdarm-, maag-, dikkedarm- en botkanker.(95-97) De antikankeractiviteit van resveratrol (en verschillende metabolieten) is dosis- en tijdsafhankelijk.(94,96) Op uiteenlopende manieren remt resveratrol de ontwikkeling, groei en uitzaaiing van kanker. Wetenschappers hebben de afgelopen tien jaar veel onderzoek gedaan naar de complexe onderliggende werkingsmechanismen van resveratrol.(93-100) In combinatie met radio- of chemotherapie beschermt resveratrol gezonde cellen, maar versterkt het de effecten van reguliere kankertherapie en gaat het multidrug-resistentie in kankercellen tegen.(96,97,100) Tegenover 3000 preklinische studies zijn er minder dan 10 klinische studies gepubliceerd naar de effecten van resveratrol bij kanker.(101) In het oog springend is een humane pilotstudie waarin 20 patiënten met histologisch bevestigde dikkedarmkanker ’s avonds 500 of 1000 mg resveratrol innamen gedurende 8 dagen voor operatieve verwijdering van de tumor.(13) Resveratrol en metabolieten werden in de tumor opgenomen, net als in gezond darmweefsel. Dit resulteerde in significante afname van tumorcelproliferatie met 5%. De studie suggereert dat een orale dosis van 0,5 of 1 gram resveratrol per dag voldoende is om een antikankereffect te hebben in het maag-darmkanaal. Om resveratrol aan te bevelen voor de (aanvullende) behandeling van kanker is het nog te vroeg. Preventieve inname van resveratrol kan desgewenst wel.(102) In een diermodel voor colitis ulcerosa remde resveratrol colorectale ontsteking en carcinogenese.(103) Mensen met colitis ulcerosa hebben mogelijk minder kans op colorectaalkanker als ze preventief resveratrol innemen, vooral in combinatie met andere beschermende polyfenolen zoals curcumine of berberine.(94,103)

Pijnstillende activiteit
Preklinische studies laten zien dat (hoge doses) resveratrol pijnstillende effecten heeft. De onderzoekers kozen, afhankelijk van de toepassing, voor orale, intraperitoneale (in de buikholte), intraveneuze of intrathecale (naast het ruggenmerg) toediening. De pijnstillende activiteit van resveratrol is aangetoond bij:

• Ontstekingspijn;(104)
• Neuropathische pijn, zoals diabetische neuropathie, neuropathie door zenuwbeknelling, trigeminusneuralgie, hiv-geassocieerde neuropathie en postoperatieve neuropathische pijn;(12,105-112)
• Discogene rugpijn (lage rugpijn door degeneratie van een tussenwervelschijf);(113,114)
• Fibromyalgie;(115)
• Spierpijn na (te) intensieve krachttraining;(116)
• Pijn door botkanker.(107,117)

Bescherming tegen AGE’s
AGE’s (advanced glycation end products) ontstaan door de niet-enzymatische glycosylering (aankoppeling van een suikergroep) van eiwitten, vetten of nucleïnezuren. Deze zogeheten glycotoxines ontstaan sneller bij een verhoogde bloedglucosespiegel, zoals na het eten van (snelle) koolhydraten en bij insulineresistentie of diabetes mellitus, en bij (langdurige) oxidatieve stress.(118) AGE-vorming zorgt voor verandering van de normale structuur en functie van uiteenlopende biomoleculen en bevordert oxidatieve stress, ontsteking,auto-immuunreacties en verdere AGE-vorming, factoren die elkaar versterken. De totale hoeveelheid AGE’s neemt toe met de leeftijd, ondanks dat AGE’s (deels) kunnen worden uitgescheiden of opgeruimd. Wetenschappers hebben vastgesteld dat AGE’s een belangrijke bijdrage leveren aan cel- en weefselveroudering en het ontstaan en verloop van diabetes en diabetescomplicaties, obesitas, hypertensie, coronaire hartziekte, hartfalen, beroerte, chronische nierziekte, osteoartritis, osteoporose, kanker, COPD, leeftijdsgerelateerde neurodegeneratieve ziekten (ziekte van Alzheimer, ziekte van Parkinson), chronische leverziekten en auto-immuunziekten (waaronder reumatoïde artritis).(119-123)

In diverse preklinische studies is aangetoond dat resveratrol de vorming van AGE’s dosisafhankelijk remt.(122,124) Daarnaast bestrijdt resveratrol door AGE’s geïnduceerde oxidatieve stress, ontsteking, auto-immuniteit, verstoring van de insulinesynthese en -activiteit en versnelde atherosclerose.(74,122,124,125) Dit is mede te wijten aan neerregulatie van de expressie van RAGE (AGE-receptoren) op celmembranen en het neutraliseren van vrije radicalen. De anti-AGE-effecten van resveratrol zijn vooral onderzocht in diermodellen voor diabetes mellitus en daarmee samenhangende micro- en macrovasculaire complicaties.(124) In een humane pilotstudie met gezonde proefpersonen (met een normaal gewicht of licht overgewicht) leidde resveratrolsuppletie (500 mg/dag gedurende 30 dagen) net als calorierestrictie (1000 kcal/dag) tot significante verlaging van de binding van AGE’s aan RAGE en tot significante verhoging van de genexpressie van SIRT1.(126)

Antimicrobiële activiteit
Resveratrol heeft (in-vitro) antibacteriële activiteit tegen onder meer Escherichia coli, Bacillus cereus, Helicobacter pylori, Haemophilus influenzae, Vibrio cholerae, Salmonella typhimurium, Listeria monocytogenes, Propionibacterium acnes, Campylobacter coli en Mycobacterium tuberculosis.(127-129) Daarnaast remt resveratrol diverse schimmels (waaronder Candida albicans) en parasieten (Leishmania, Toxoplasma gondii, Trypanosoma cruzi). (127,128,130,131) Ook heeft resveratrol antimicrobiële activiteit tegen bacteriën en schimmels die huidinfecties veroorzaken (Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa, Trichophyton, Epidermophyton en Microsporum), en bacteriën die geassocieerd zijn met cariës (Streptococcus mutans) en periodontitis (Porphyromonas gingivalis).(132-134)

De afgelopen 20 jaar is in in-vitro- en dierstudies aangetoond dat resveratrol (SIRT1- afhankelijke en -onafhankelijke) antivirale activiteit heeft tegen een groot aantal DNA- en RNA-virussen. Dit is aangetoond voor diverse respiratoire virussen (influenzavirus A en B, respiratoir syncytieel virus, rhinovirus, coronavirus, SARS-CoV, MERS-CoV), herpesvirussen (herpessimplexvirus type 1 en 2, Epstein-Barr-virus, humaan cytomegalovirus, varicellazostervirus), retrovirussen (hiv type 1 en 2) en andere virussen (denguevirus, zikavirus, adenovirus, vaccinia-virus, hepatitis A-virus, enterovirus).(135-141) Onderliggende werkingsmechanismen zijn onder meer remming van virale replicatie, nucleïnezuur- en eiwitsynthese en genexpressie.(128)

Resveratrol bij covid-19
Suppletie met resveratrol kan zinvol zijn bij infectie met het nieuwe coronavirus SARS-CoV-2, veroorzaker van covid-19, onder meer bij mensen met overgewicht of obesitas. Bij deze mensen is de kans op een IC-opname en een ernstig (fataal) verloop van covid-19 veel groter dan bij slanke mensen. De mogelijke verklaring is dat overgewicht/obesitas gepaard gaat met chronische laaggradige ontsteking en dit bovenop de ontstekingsreactie door de virale infectie komt. Er zijn sterke aanwijzingen dat een verhoogde productie van het pro-inflammatoire hormoon leptine door buikvet hierbij een centrale rol speelt.(249,250,251) Een pilotstudie van de intensive-careafdeling van het UMCG (Universitair Medisch Centrum Groningen) suggereert dat covid-19-patiënten met obesitas een veel hogere leptinespiegel hebben dan obese mensen zonder de aandoening.(251) Het omlaagbrengen van de leptinespiegel, en daarmee de ontstekingsactiviteit, kan een goede strategie zijn om de prognose van covid-19 bij (ernstig) overgewicht te verbeteren. De Nederlandse wetenschappers gaan de rol van overgewicht bij covid-19 verder onderzoeken en vaststellen of ernstige (long) ontstekingen bij covid-19-patiënten kunnen worden behandeld met resveratrol. De gedachte hierachter is dat resveratrol onder meer de leptinespiegel verlaagt. Dit is in enkele dierstudies aangetoond maar uit een systematische review en metaanalyse van 36 gerandomiseerde klinische studies is gebleken dat resveratrol geen significant effect heeft op de leptinespiegel.(158,162) Mogelijk helpt resveratrol wél door middel van (leptine-onafhankelijke) antioxidatieve, ontstekingsremmende, fibroseremmende, anti-obese, bloedplaatjesremmende en cardioprotectieve effecten ernstige covid-19 en restklachten na herstel tegen te gaan, bij mensen met (ernstig) overgewicht maar ook bij slanke covid-19-patiënten. Ook kan resveratrol, door activering van SIRT1, de expressie van ACE2-receptoren verhogen, hetgeen bij actieve covid-19 een ontstekingsremmend effect heeft en mogelijk orgaanschade helpt voorkomen.(142) Wetenschappers hebben tevens ontdekt dat resveratrol ernstige longontsteking bij covid-19 mogelijk tegengaat door remming van het pro-inflammatoire HMGB1 (high mobility group box 1 protein).(143) Dit extracellulaire molecuul initieert een ontstekingsproces na waarneming van cel- en weefselschade.

In een Indiase pilotstudie gaven artsen 30 ernstig zieke covid-19-patiënten naast de standaardbehandeling een lage dosis resveratrol en koper (orale toediening van 5,6 mg resveratrol en 560 ng koper, iedere 6 uur tot ontslag uit het ziekenhuis of overlijden).(144) Ernstige verslechtering (sepsis, cytokinestorm) en sterfte bij de 30 patiënten was de helft lager dan in de controlegroep van 200 patiënten (sterfte 23,3% tegenover 44,5%). De artsen speculeren op basis van dieronderzoek dat de combinatie van resveratrol en koper een pro-oxidanteffect heeft, uit dode cellen vrijgekomen chromatine afbreekt en daarmee endotoxine-geïnduceerde sepsis en cytokinestorm (op hol geslagen ontsteking) helpt voorkomen.(145)

Resveratrol heeft mogelijk ook directe antivirale activiteit tegen SARS-CoV-2.(136) Helaas is de orale dosis die bij de mens nodig is voor significante antivirale activiteit naar verwachting hoger dan 5 gram per dag.

Verbetering insulinegevoeligheid
Er is veel wetenschappelijk bewijs uit met name preklinische studies dat resveratrol gunstige effecten heeft bij metabool syndroom en diabetes type 2.(12,146) Een centraal werkingsmechanisme is het normaliseren van de insulinegevoeligheid door activering van SIRT1 (zie figuur 2). Insulineresistentie wordt, naast abdominale obesitas, beschouwd als de belangrijkste aanjager van metabool syndroom en diabetes type 2. Insulineresistentie ontstaat meestal door de combinatie van ongezonde eet- en leefgewoonten (veel snelle koolhydraten, voeding arm aan essentiële nutriënten, overgewicht, zittende leefstijl, chronische stress, roken) en erfelijke aanleg.(147) Insulineresistentie bevordert, onder de noemer metabool syndroom, hyperglykemie, hyperinsulinemie, dyslipidemie, leververvetting, (verdere) toename van visceraal vetweefsel, oxidatieve stress, laaggradige ontsteking, hypertensie, hyperurikemie, versnelde atherosclerose, endotheeldisfunctie, verhoogde tromboseneiging en oxidatieve beschadiging van bètacellen (waardoor diabetes type 2 kan ontstaan).

Figuur 2: De effecten van resveratrol op SIRT1 in verschillende weefsels.(146) (Zie verklarende woordenlijst voor uitleg van de afkortingen.)

Bij diabetes mellitus (en metabool syndroom) is de behandeling primair gericht op het normaliseren van de bloedglucosespiegel, verbeteren van de insulinegevoeligheid en beschermen van de bètacelfunctie. Preklinische studies hebben aangetoond dat resveratrol aan deze behandeldoelen voldoet.(12,147) Daarnaast suggereren preklinische studies dat resveratrol helpt om diabetescomplicaties tegen te gaan, waaronder nefropathie, neuropathie, retinopathie, hypertensie, impotentie, leverschade, voetulcera, afname van de botkwaliteit, cognitieve achteruitgang en cardiomyopathie.(12,147-151)

Metabool syndroom: er zijn aanwijzingen uit klinische studies met volwassenen met metabool syndroom dat resveratrol, met name in een dosis vanaf 500 mg per dag en een behandelduur van minimaal 10 weken, de glucosespiegel significant verlaagt.(152) Ook kan resveratrol lichaamsgewicht, hoeveelheid lichaamsvet, tailleomvang en triglyceridenspiegel significant verlagen.(152,153) Een systematische review en meta-analyse van 24 klinische studies laat zien dat resveratrolsuppletie is geassocieerd met significante afname van de ontstekingsmarkers CRP (C-reactief proteïne) en TNF-α.(154)

Diabetes type 2: in een systematische review en meta-analyse van 9 klinische studies met 283 proefpersonen met diabetes type 2 is vastgesteld dat resveratrolsuppletie (minimaal 100 mg/dag) leidt tot significante en klinisch relevante verbeteringen van de nuchtere bloedglucose- en insulinespiegel en insulinegevoeligheid, en significante afname van de systolische en diastolische bloeddruk.(155) Een andere systematische review en meta-analyse concludeert dat resveratrolsuppletie de CRP-spiegel, biomarker voor chronische laaggradige ontsteking, significant verlaagt bij mensen met diabetes type 2. De CRP-daling is groter bij een hogere dagdosis en langere behandelduur.(156)

Diabetisch voetulcus: in een placebogecontroleerde humane studie (24 diabetici met voetulcera) leidde aanvullende suppletie met resveratrol (tweemaal daags 50 mg gedurende 60 dagen) tot significante verkleining van de zweren en een grotere kans op genezing, vergeleken met placebo.(148) Het gunstige effect van resveratrol is vermoedelijk mede te wijten aan SIRT1-geïnduceerde verbetering van de endotheelfunctie en angiogenese.(157)

Afslankeffect
Resveratrol is een bewezen anti-obesitasmiddel.(158) Resveratrol zorgt voor afname van de hoeveelheid lichaamsvet door(14,158-161)

• Remming van de differentiatie vanpre-adipocyten en proliferatie vanadipocyten;
• Stimulering van apoptose van adipocyten;
• Verlaging van de-novo-lipogenese (inwit vetweefsel);
• Verhoging van de vetverbranding (inlever, spieren en vetweefsel);
• Verlaging van oxidatieve stress enchronische laaggradige ontsteking;
• Gunstige beïnvloeding van het (obesogene) darmmicrobioom.

Resveratrol bevordert de vetverbranding in vetweefsel mede door stimulering vande transformatie van wit vetweefsel (vetopslag) in bruin vetweefsel (vetverbranding)en het stimuleren van de mitochondriale biogenese.(14,146,161)

Overgewicht/obesitas: In een recente systematische review en meta-analyse zijn 36 gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studies (periode 2010-2018) naar heteffect van resveratrol op gewichtsverlies onder de loep genomen.(158) De studiepopulaties (in totaal 1560 proefpersonen, 10 tot 127 per studie) varieerden van jongvolwassenen tot ouderen, mensen met een normaal gewicht, overgewicht of obesitas, gezonde mensen of mensen met diabetestype 2, hypertensie, niet-alcoholische leververvetting, metabool syndroom en/of hart- en vaatziekten. De studieduur varieerde tussen 4 en 48 weken, de resveratroldosis tussen 8 en 3000 mg per dag. De conclusie van de onderzoekers is dat resveratrolsuppletie leidt tot significante afname van lichaamsgewicht, BMI (bodymass index), vetmassa en tailleomvang, en significante toename van de vetvrije massa. Het effect is het grootst bij mensen met obesitas. De gewichtsdaling lijkt sterker bij een resveratrolinname tot 200 mg/dag, vergeleken met doses vanaf 200 mg/dag, terwijl studies die langer dan 17 weken duurden beter scoren dan kortere studies. Door heterogeniteit van de studies is het niet mogelijk een nauwkeurige dosisresponsrelatie tussen resveratrolsuppletie en parameters voor gewichtsdaling te berekenen. Meer grote dosis-responsstudies met specifieke studiepopulaties zijn nodig.

Resveratrolsuppletie heeft geen significante invloed op de adiponectine- en leptinespiegels, in tegenstelling tot wat in dierstudies is waargenomen.(158) In een andere meta-analyse is wel geconstateerd dat resveratrolsuppletie leidt tot verhoging van de adiponectinespiegel.(162) Adiponectine heeft onder meer ontstekingsremmende, eetlustremmende, antiatherogene en antidiabetische effecten en verhoogt de vetzuuroxidatie.

Bescherming hart en bloedvaten
Er is toenemend wetenschappelijk bewijs uit preklinische studies dat resveratrol de ontwikkeling en progressie van hart- en vaatziekten remt, vooral bij langdurig gebruik.(164,165) Resveratrol gaat veroudering van hart en bloedvaten tegen en remt atherosclerose, hypertensie en (leeftijdsgerelateerde) toename van arteriële stijfheid mede door:(1,15,165-175)

• Remming van lipidenperoxidatie en LDL-oxidatie, toename van de antioxidantcapaciteit (mede door activering Nrf2), bescherming tegen hyperglykemie- geïnduceerde oxidatieve stress;
• Verlaging van (laaggradige) ontsteking;
• Verbetering van de endotheelfunctie en endotheelafhankelijke vaatverwijding met verbetering van de synthese van het vaatverwijdende NO (stikstofmonoxide) en prostacycline en afname van het vaatvernauwende endotheline- 1 door activering van SIRT1. Resveratrol gaat endotheeldisfunctie door oxidatieve stress, insulineresistentie, diabetes en obesitas tegen;
• Remming van de proliferatie en contractie van vasculaire gladde spiercellen (endotheelonafhankelijke vaatverwijding);
• Tegengaan verhoogde bloedplaatjesaggregatie (mede door verlaging van tromboxaan A2) en trombosepreventie;
• Verbetering van dyslipidemie. Humane studies suggereren dat resveratrol de totaalcholesterol- en triglyceridenspiegel kan verlagen en de HDL-spiegel kan verhogen, vooral bij obesitas, metabool syndroom en diabetes type 2. Resveratrol (40-1500 mg/dag) heeft vermoedelijk geen grote invloed op de bloedlipidenspiegels en beschermt hart en bloedvaten vooral op andere manieren;
• Verbetering van de samenstelling van het intestinale microbioom. Een ongunstig hoge ratio tussen Firmicutes- en Bacteroïdetes-bacteriën wordt vaak gezien bij metabool syndroom, obesitas, diabetes type 2 en cardiovasculaire aandoeningen. Resveratrol verlaagt de Firmicutes/Bacteroïdetesratio en verhoogt de hoeveelheid gunstige Akkermansia-, Lactobacillus- en Bifidobacterium-populaties, hetgeen onder meer is geassocieerd met remming van arteriële stijfheid; 
• Verlaging van de serumspiegel van het bloeddrukverhogende angiotensine- II.

Arteriële stijfheid: arteriële stijfheid en hypertensie versterken elkaar.(15,176) Hypertensie bevordert arteriële stijfheid, terwijl arteriële stijfheid hypertensie bevordert, met name geïsoleerde systolische hypertensie. Resveratrol doorbreekt de vicieuze cirkel en gaat zowel arteriële stijfheid als hypertensie tegen, hetgeen is aangetoond in klinische studies met mensen met metabool syndroom en/of hypertensie.(15) In een recente humane studie met 50 volwassenen met diabetes type 2 leidde resveratrolsuppletie (28 mg/dag gedurende 12 weken) tot significante afname van oxidatieve stress, systolische bloeddruk en arteriële stijfheid, vergeleken met placebo.(177) Daarnaast was sprake van significante afname van lichaamsgewicht en BMI (body mass index).

Verbetering microcirculatie en weefseldoorbloeding: bij proefpersonen met ischemische hartziekte leidde resveratrolsuppletie (10 mg/dag gedurende 3 maanden) tot significante verbetering van de vervormbaarheid van rode bloedcellen en afname van de plaatjesaggregatie, hetgeen de doorbloeding van het hart en de perifere (micro)circulatie ten goede komt.(175) Bij mensen met hartfalen bleken rode bloedcellen minder samen te klonteren nadat ze 3 maanden resveratrol (100 mg/dag) hadden ingenomen. Dit ging gepaard met significante verbetering van de loopafstand in 6 minuten.(175) Remming van de aggregatie van rode bloedcellen zorgt voor een betere microcirculatie en weefselperfusie, onder meer in het hart, en kan ziekteprogressie bij hartfalen remmen.

Toegenomen aggregatie van rode bloedcellen wordt onder meer gezien bij hartfalen, ischemische hartziekte, diabetes en veneuze trombose.(175)

Hypertensie: in een systematische review van 5 humane studies met in totaal 229 personen met (pre)hypertensie is vastgesteld dat resveratrol vanaf een bescheiden dosis van 10 mg/dag de bloeddruk (dosisafhankelijk) kan verlagen, met name bij langdurig gebruik.(171) In de meeste humane studies is resveratrol gecombineerd met een reguliere bloeddrukverlager, die als monotherapie onvoldoende effect had op de bloeddruk. In plaats van een tweede reguliere bloeddrukverlager kan aanvullende suppletie met resveratrol (10 tot 1000 mg/dag) voldoende zijn om de bloeddruk te normaliseren.(171)

In verschillende humane studies en overzichtsartikelen van humane studies is geconcludeerd dat resveratrol pas een significante bloeddrukverlagende werking heeft in een dosis vanaf 250-300 mg/dag en met name de bloeddruk verlaagt bij aandoeningen met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten (diabetes type 2, metabool syndroom, overgewicht/obesitas).(172,178-181) Ook kunnen ouderen met geïsoleerde systolische hypertensie baat hebben bij resveratrol.(172)

Ischemie-reperfusieschade hart: preventieve resveratrolsuppletie kan ischemiereperfusieschade na een hartinfarct beperken en de kans op ventrikelfibrilleren verlagen (dierstudies).(167,182,183)

Atriumfibrilleren: resveratrol is een veelbelovend middel tegen (ontstekingsgerelateerd) atriumfibrilleren, mede door directe beïnvloeding van het prikkelgeleidingssysteem, ontstekingsremming, verbetering van de energiestofwisseling en remming van cardiale hypertrofie en fibrose (preklinisch onderzoek).(183-185) Veroudering, erfelijke aanleg en (risico)- factoren zoals een hoge alcoholconsumptie, diabetes, hypertensie, kransvatziekte, hartfalen en ontstekingsziekten (waaronder reumatoïde artritis) verhogen de kans op atriumfibrilleren.(184,186)

Hartfalen: resveratrol voorkomt of remt de progressie van hartfalen door hypertensie, myocardinfarct, myocarditis of door chemotherapie geïnduceerde cardiotoxiciteit, blijkt uit dierstudies, mede door ontstekingsremming, verlaging van oxidatieve stress en remming van cardiale hypertrofie, remodellering en fibrose.(167,175,183,187-190) Daarnaast is in dierstudies aangetoond dat resveratrol vermoeidheid en inspanningsintolerantie door hartfalen tegengaat.(187,191) Dit ging gepaard met verandering van de samenstelling van het intestinale microbioom, toename van de insulinegevoeligheid in skeletspieren, een betere glucosestofwisseling en hogere basaalstofwisseling.(191)

Neuroprotectieve activiteit
Resveratrol heeft krachtige neuroprotectieve eigenschappen en heeft de potentie om uiteenlopende hersenaandoeningen positief te beïnvloeden, waaronder leeftijdsgerelateerde cognitieve achteruitgang, de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson, ALS (amyotrofische laterale sclerose), beroerte, epilepsie, depressie, autismespectrumstoornis, hersenletsel en ruggenmergletsel.(24,192-197) Belangrijke werkingsmechanismen zijn het tegengaan van oxidatieve stress, glutamaatexcitotoxiciteit, neuro-inflammatie, amyloïde-plaquevorming, taueiwitaggregatie en neuronale apoptose, reguleren van de HHB-as (hypothalamushypofyse- bijnieras) en verbeteren van de hersendoorbloeding, oestrogeenspiegel, neurogenese, synthese van BDNF (brainderived neurotrophic factor), autofagie en mitochondriale biogenese.(24,123,192,198-200)

In humane placebogecontroleerde pilotstudies resulteerde resveratrolsuppletie onder meer in:

• Een betere hersendoorbloeding (bij 80 postmenopauzale vrouwen, 150 mg resveratrol per dag gedurende 14 weken; bij 60 jongvolwassenen, 500 mg resveratrol per dag gedurende 28 dagen; bij 36 ouderen met diabetes type 2, 75 mg resveratrol per dag gedurende 4 weken).(201-203)
• Minder krimp en een betere netwerkfunctie van de hippocampus (bij 40 ouderen met milde cognitieve achteruitgang, 200 mg resveratrol per dag gedurende 26 weken).(204)
• Verbetering van het geheugen en een betere netwerkfunctie van de hippocampus (bij 46 ouderen met overgewicht, 200 mg resveratrol per dag gedurende 26 weken).(205)
• Afname neuro-inflammatie en trend tot minder snelle cognitieve achteruitgang (bij 119 ouderen met milde tot matig-ernstige ziekte van Alzheimer, studieduur 52 weken, resveratroldosis oplopend van 500 mg per dag naar tweemaal daags 1000 mg).(194)

Diverse

• Foetale programmering: kinderen van moeders die tijdens de zwangerschap obees zijn, hebben mede door een ongunstige epigenetische (foetale) programmering meer kans om later ook obees te worden dan kinderen van moeders met een normaal lichaamsgewicht. Dieronderzoek suggereert dat resveratrolsuppletie tijdens de zwangerschap de kans op obesitas bij het nageslacht verkleint.(206) Andere dierstudies wijzen op de mogelijkheid dat resveratrolsuppletie tijdens de zwangerschap voorkomt dat het nageslacht essentiële hypertensie of metabool syndroom ontwikkelt of cognitieve achteruitgang op latere leeftijd.(207-209) Omdat nog niet bewezen is dat resveratrolsuppletie veilig is tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding, wordt resveratrolsuppletie vooralsnog niet aanbevolen tijdens zwangerschap en lactatie.
• Oogaandoeningen: resveratrol remt mogelijk oogaandoeningen zoals leeftijdsgerelateerde maculadegeneratie, glaucoom, cataract en diabetische retinopathie.(210-211)
• Nieraandoeningen: resveratrol beschermt de nieren tegen leeftijdsgerelateerde afname van de nierfunctie door het tegengaan van oxidatieve stress, ontsteking en mitochondriale disfunctie (in-vitro- en dierstudies), mede door activering van SIRT1- en Nrf2-signaalroutes.(212) Door activering van Nrf2 remt resveratrol mogelijk ook acute en chronische nierziekte, diabetische nefropathie, nierfunctiedaling door hypertensie, glomerulonefritis, nierfibrose en hydronefrose.(213-214) Twee humane studies toonden aan dat resveratrolsuppletie (10 of 250 mg/dag) de nierfunctie verbeterde bij volwassenen met diabetes type 2 en een verminderde nierfunctie.(214)
• Sarcopenie: in een klinische studie met 30 ouderen (65-80 jaar) leidde het gebruik van resveratrol (500 mg/dag gedurende 12 weken), in combinatie met aërobe oefeningen en krachttraining, tot een hogere mitochondriale dichtheid in spiervezels, spierhypertrofie, een hogere zuurstofopname in spierweefsel en toename van maximale spierkracht en uithoudingsvermogen, vergeleken met placebo.(215) De studie suggereert dat resveratrol, in combinatie met fysieke training, sarcopenie bij ouderen tegengaat.
• Impotentie: als fosfodiësterase- 5-remmers alleen onvoldoende effect hebben bij erectiele disfunctie, kan aanvullende suppletie met L-citrulline (800 mg/dag) en resveratrol (300 mg/ dag) effectief zijn.(216)
• Endometriose: resveratrol is een veelbelovende fytonutriënt voor de preventie en behandeling van endometriose.(217) Dierstudies hebben aangetoond dat resveratrolsuppletie zorgt voor afname van het aantal en de grootte van endometriumimplantaten, remming van proliferatie, vascularisatie, ontsteking en celoverleving, en toename van apoptose.(218) Endometriose is een chronische ontstekingsziekte, onder meer met overexpressie van MMP’s (matrix-metalloproteïnases). Deze proteolytische enzymen spelen een cruciale rol bij de ectopische implantatie van endometriumcellen en het ontstaan van endometriose. Inname van resveratrol (400 mg/dag gedurende 14 weken) door vrouwen met endometriose leidde, vergeleken met placebo, tot significante daling van de expressie van MMP-2 en MMP-9 in endometrium, endometriumvloeistof en serum.(219) In combinatie met de anticonceptiepil kan resveratrol (vanaf 30 mg/dag) endometriosegerelateerde symptomen zoals dysmenorroe tegengaan.(217)
• PCOS: resveratrol (800 of 1500 mg/ dag) heeft een significante ontstekingsremmende werking en verbetert de insulinegevoeligheid en hormoonbalans bij vrouwen met PCOS (polycysteus- ovariumsyndroom).(220-222)

Tabel 1. Voorgestelde indicaties voor resveratrolsuppletie.(1,5,41,69,87,88,164,183,184,187,223-229)

Toxicologische studies hebben uitgewezen dat resveratrol een zeer veilige voedingsstof is.(6,9,230) Gebruikelijke doseringen in klinische studies, 20 tot 2000 mg per dag, zijn veilig en worden goed verdragen, ook bij langdurig gebruik.(9,39,231) Op basis van dierstudies denken onderzoekers dat de optimale dosis begint bij 5 mg/kg/dag; voor veel indicaties moet dit echter nog uitvoerig worden onderzocht.(7,10) Om interacties met medicijnen te voorkomen, kan een bovengrens van inname van circa 900 mg/dag worden aangehouden.(7) Bij langdurige (preventieve) resveratrolsuppletie kan een dosis van 20-250 mg/dag volstaan.

• Zwangerschap en het geven van borstvoeding.
• Hepatitis B, hepatitis C: een hoge inname van resveratrol stimuleert mogelijk de vermeerdering van hepatitis B- en C-virussen.(135,232)

• Resveratrol kan de bloeddruk en bloedglucosespiegel verlagen en de bloedplaatjesaggregatie remmen. Mensen die bloeddrukverlagers, antidiabetica of anticoagulantia/plaatjesremmers gebruiken, dienen hiermee rekening te houden.(155,171,175)
• Bij het gebruik van medicijnen dient rekening te worden gehouden met mogelijke interacties met resveratrol, aangezien resveratrol de activiteit van de cytochroom P450-enzymen CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2C9, CYP2D6, CYP2C19 en CYP3A4 kan remmen (preklinische en humane studies).(7,96,233-235) Dit is vermoedelijk pas het geval bij een resveratroldosis boven 1000 mg per dag.(7)
• Resveratrol kan, door remming van P-glycoproteïne, de bloedspiegel verhogen van medicijnen die door P-glycoproteïne (deels) worden uitgescheiden, zoals fexofenadine (humane studie).(236)
• Resveratrol induceert fase II- (detoxificatie)enzymen zoals GST (glutathion-S-transferase), NADH (nicotinamide-adenine-dinucleotide), UDP-glucuronosyltransferase (UGT) en catechol-O-methyltransferase (COMT), gunstig voor de detoxificatie en uitscheiding van diverse (carcinogene) stoffen.(96,233)
• Resveratrol potentieert de werking van calcitriol (de actieve vorm van vitamine D) door beïnvloeding van de vitamine D-receptoren.(237)
• Resveratrol en vitamine D hebben synergetische activiteit in het tegengaan van cognitieve achteruitgang in een diermodel voor de ziekte van Alzheimer.(238)
• Resveratrol beschermt tegen stralingsgeïnduceerde enteritis (dierstudie).(34)
• Resveratrol verlaagt oxidatieve stress en chronische laaggradige ontsteking door roken (humane studie).(239)
• Resveratrol beschermt de lever tegen toxische effecten van methotrexaat (dierstudie).(98)
• Resveratrol remt huidontsteking, veroorzaakt door fijnstof (in-vitrostudie).(240)
• De combinatie resveratrol en curcumine heeft synergetische antikankeractiviteit, evenals resveratrol en berberine (preklinische studies).(94)
• Resveratrol en amfotericine B hebben (in vitro) synergetische activiteit tegen de Leishmania-parasiet.(130)
• Resveratrol versterkt (in vitro) de antibacteriële werking van aminoglycosiden tegen Staphylococcus aureus.(127)
• De werking van fluoroquinolonen kan verminderen in combinatie met resveratrol.(127)
• Resveratrol en curcumine hebben synergetische ontstekingsremmende activiteit in kraakbeencellen (invitrostudie) en remmen osteoartritis samen mogelijk beter dan afzonderlijk.(163)
• Resveratrol en quercetine hebben synergetische activiteit bij het verlagen van de vetmassa en tegengaan van metabool syndroom en obesitas (dierstudies).(241,242)
• Resveratrol en methotrexaat hebben mogelijk synergetische activiteit tegen reumatoïde artritis.(243)
• Resveratrol beschermt mogelijk tegen een verstoorde neurologische ontwikkeling door blootstelling aan fluoride (in-vitro-, in-vivostudies).(244)
• Resveratrol en langeketen omega 3-vetzuren, en resveratrol en niacinamide, hebben synergetische ontstekingsremmende activiteit (invitrostudies).(36,245)
• Resveratrol beschermt het hart en remt cardiomyopathie door ijzerstapeling (dierstudie).(246)
• Resveratrol en melatonine hebben synergetische activiteit in het beschermen van neuronen tegen het toxische bèta-amyloïd.(247)
• Resveratrol beschermt de nieren tegen toxiciteit van de contrastvloeistof ioxitalamaat (in-vitrostudie).(248)

AMPK (adenosine monophosphate-activated protein kinase) is een enzym dat fungeert als centrale regulator (hoofdschakelaar) van de cellulaire energiehomeostase. AMPK stimuleert de glucose- en vetverbranding en verhoogt de mitochondriale biogenese (door activering van PGC-1α). Verder draagt AMPK onder meer bij aan ontstekingsremming en verhoging van de antioxidantcapaciteit.

ERK (extracellular signal-regulated kinases) is een familie van kinases (enzymen die een fosfaatgroep overdragen) die door activering van transcriptiefactoren invloed heeft op de genexpressie.

FOXOs (forkhead box proteins O) is een familie van transcriptiefactoren die zorgt voor behoud van de cellulaire homeostase en daarbij invloed heeft op onder meer de celcyclus, apoptose, antioxidantcapaciteit en (vet)stofwisseling.

NLRP3-inflammasoom (NLR family, pyrin domain containing 3 inflammasome), een eiwitcomplex, is een belangrijke component van het aangeboren afweersysteem. In reactie op een microbiële infectie of celbeschadiging stimuleert het NLRP3- inflammasoom de synthese van pro-inflammatoire cytokines.

Nrf2 (nuclear factor erythroid-2-related factor 2) is een transcriptiefactor die de expressie van antioxidanten en antioxidantenzymen reguleert in reactie op oxidatieve stress en ontsteking.

P38 MAPK (p38 mitogen-activated protein kinase) is een familie van kinases (enzymen die een fosfaatgroep overdragen) die door beïnvloeding van de genexpressie de immuun- en ontstekingsrespons in goede banen leidt.

PGC-1α (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1-alpha) beïnvloedt de genexpressie met als doel een optimale mitochondriale energiestofwisseling en mitochondriale biogenese en optimale bescherming tegen stressoren zoals oxidatieve stress. Tevens zijn er aanwijzingen dat PGC-1α de insulinegevoeligheid verbetert.

UCP-2 (mitochondrial uncoupling protein 2) ontkoppelt in mitochondriën de oxidatieve fosforylering van de ATP-synthese, waardoor minder ATP wordt gevormd. In de alvleesklier (eilandjes van Langerhans) is de UCP-2-activiteit negatief geassocieerd met de insulinesecretie.

1. Malaguarnera L. Influence of resveratrol on the immune response. Nutrients. 2019;11:946.
2. Renaud S et al. Wine, alcohol, platelets, and the French paradox for coronary heart disease. Lancet. 1992;339:1523-26.
3. Jang M et al. Cancer chemopreventive activity of resveratrol, a natural product derived from grapes. Science. 1997;275(5297):218-20.
4. Truong VL et al. Role of resveratrol in regulation of cellular defense systems against oxidative stress. Biofactors. 2018;44(1):36-49.
5. Meng X et al. Health benefits and molecular mechanisms of resveratrol: a narrative review. Foods. 2020;9:340.
6. Cottart CH et al. Resveratrol bioavailability and toxicity in humans. Mol Nutr Food Res. 2010;54(1):7-16.
7. Shaito A et al. Potential adverse effects of resveratrol: a literature review. Int J Mol Sci. 2020;21:2084.
8. Shrikanta A et al. Resveratrol content and antioxidant properties of underutilized fruits. J Food Sci Technol. 2015;52:383-390.
9. Williams LD et al. Safety studies conducted on high-purity trans-resveratrol in experimental animals. Food Chem Toxicol. 2009;47(9):2170-82.
10. Weiskirchen S et al. Resveratrol: how much wine do you have to drink to stay healthy? Adv Nutr. 2016;7(4):706-718.
11. Walle T. Bioavailability of resveratrol. Ann N Y Acad Sci. 2011;1215:9-15.
12. Huang DD et al. A review on the potential of resveratrol in prevention and therapy of diabetes and diabetic complications. Biomed Pharmacother. 2020;125:109767.
13. Patel KR et al. Clinical pharmacology of resveratrol and its metabolites in colorectal cancer patients. Cancer Res. 2010;70(19):7392-7399.
14. Fernández-Quintela A et al. Antiobesity effects of resveratrol: which tissues are involved? Ann N Y Acad Sci. 2017;1403(1):118-131.
15. Man AW et al. Resveratrol and the interaction between gut microbiota and arterial remodelling. Nutrients. 2020;12(1):119.
16. Tachang GK. Metabolic syndrome may be a Wetenschap & Praktijk sign of rapid aging. J Diabetes Metab. 2016;7:5.
17. Lee HC et al. Mitochondria and aging. Adv Exp Med Biol. 2012;942:311-27.
18. Warraich UE et al. Aging - oxidative stress, antioxidants and computational modeling. Heliyon. 2020;6(5):e04107.
19. Moldogazieva NT et al. Oxidative stress and advanced lipoxidation and glycation end products (ALEs and AGEs) in aging and age-related diseases. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:3085756.
20. Lam YY et al. Resveratrol vs. calorie restriction: data from rodents to humans. Exp Gerontol. 2013;48(10):1018-24.
21. Chen C et al. SIRT1 and aging related signaling pathways. Mech Ageing Dev. 2020;187:111215.
22. Mattison JA et al. Caloric restriction improves health and survival of rhesus monkeys. Nat Commun. 2017;8:14063.
23. Bordone L et al. Calorie restriction, SIRT1 and metabolism: understanding longevity. Nat Rev Mol Cell Biol. 2005;6(4):298-305.
24. Bastianetto S et al. Neuroprotective action of resveratrol. Biochim Biophys Acta. 2015;1852(6):1195-201.
25. Cantó C et al. Targeting sirtuin 1 to improve metabolism: all you need is NAD(+)? Pharmacol Rev. 2012;64(1):166-87.
26. Yun H et al. AMP-activated protein kinase mediates the antioxidant effects of resveratrol through regulation of the transcription factor FoxO1. FEBS J. 2014;281:4421-4438.
27. Liu FC et al. Organ-Protective Effects of Red Wine Extract, Resveratrol, in Oxidative Stress-Mediated Reperfusion Injury. Oxid Med Cell Longev. 2015;2015:568634.28. Koushki M et al. Therapeutic effect of resveratrol supplementation on oxidative stress: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Postgrad Med J. 2020;96(1134):197-205.
29. Inglés M et al. PTEN mediates the antioxidant effect of resveratrol at nutritionally relevant concentrations. Biomed Res Int. 2014;2014:580852.
30. Chen CY et al. PTEN: tumor suppressor and metabolic regulator. Front Endocrinol (Lausanne). 2018;9:338.
31. Chang YP et al. Resveratrol inhibits NLRP3 inflammasome activation by preserving mitochondrial integrity and augmenting autophagy. J Cell Physiol. 2015;230:1567-1579.
32. Švajger U et al. Anti-inflammatory effects of resveratrol and its potential use in therapy of immune-mediated diseases. Int Rev Immunol. 2012;31(3):202-22.
33. de Sá Coutinho D et al. Anti-inflammatory effects of resveratrol: mechanistic insights. Int J Mol Sci. 2018;19(6):1812.
34. Sun H et al. The protection effect of resveratrol against radiation-induced inflammatory bowel disease via NLRP-3 inflammasome repression in mice. Dose Response. 2020;18(2):1559325820931292.
35. Wellman AS et al. Intestinal epithelial sirtuin 1 regulates intestinal inflammation during aging in mice by altering the intestinal microbiota. Gastroenterol. 2017;153:772-786.
36. Schwager J et al. ω-3 PUFAs and resveratrol differently modulate acute and chronic inflammatory processes. Biomed Res Int. 2015;2015:535189.
37. Poulsen MM et al. Resveratrol and inflammation: challenges in translating pre-clinical findings to improved patient outcomes. Biochim Biophys Acta. 2015;1852(6):1124-36.
38. Koushki M et al. Effect of resveratrol supplementation on inflammatory markers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Ther. 2018;40(7):1180-1192.e5.
39. Espinoza JL et al. The repeated administration of resveratrol has measurable effects on circulating T-cell subsets in humans. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:6781872.
40. Wei Y et al. Resveratrol ameliorates inflammatory damage and protects against osteoarthritis in a rat model of osteoarthritis. Mol Med Rep. 2018;17(1):1493-1498.
41. Nguyen C et al. Resveratrol, potential therapeutic interest in joint disorders: a critical narrative review. Nutrients. 2017;9(1):45.
42. Deng Z et al. The role of sirtuin 1 and its activator, resveratrol in osteoarthritis. Biosci Rep. 2019;39(5):BSR20190189.
43. Jiang M et al. Oral administration of resveratrol alleviates osteoarthritis pathology in C57BL/6J mice model induced by a high-fat diet. Mediators Inflamm. 2017;2017:7659023.
44. Xu X et al. Resveratrol exerts anti-osteoarthritic effect by inhibiting TLR4/NF-κB signaling pathway via the TLR4/Akt/FoxO1 axis in IL-1β- stimulated SW1353 cells. Drug Des Devel Ther. 2020;14:2079-2090.
45. Marouf BH et al. Resveratrol supplementation reduces pain and inflammation in knee osteoarthritis patients treated with meloxicam: a randomized placebo-controlled study. J Med Food. 2018;21(12):1253-59.
46. Beijers RJ et al. Resveratrol for patients with chronic obstructive pulmonary disease: hype or hope? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2018;21(2):138-144.
47. Culpitt S et al. Inhibition by red wine extract, resveratrol, of cytokine release by alveolar macrophages in COPD. Thorax. 2003;58(11):942-946.
48. Liu XJ et al. Effects of resveratrol and genistein on nuclear factor kappaB, tumor necrosis factor alpha and matrix metalloproteinase-9 in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Mol Med Rep. 2016;13:4266-72.
49. Knobloch J et al. Resveratrol attenuates the release of inflammatory cytokines from human bronchial smooth muscle cells exposed to lipoteichoic acid in chronic obstructive pulmonary disease. Clin Pharmacol Toxicol. 2014;114(2):202-9.
50. Euba B et al. Resveratrol therapeutics combines both antimicrobial and immunomodulatory properties against respiratory infection by nontypeable Haemophilus influenzae. Sci Rep. 2017;7(1):12860.
51. Andrade EF et al. Can resveratrol treatment control the progression of induced periodontal disease? A systematic review and meta-analysis of preclinical studies. Nutrients. 2019;11:953.
52. BaGen H et al. The anti-inflammation effects of resveratrol for patients after oral implantology. Biomed Res. 2018;29(9):1841-1844.
53. Li J et al. The role of resveratrol in bone marrow‐derived mesenchymal stem cells from patients with osteoporosis. J Cell Biochem. 2019;120(10):16634-16642.
54. Wang X et al. Protective effects of resveratrol on osteoporosis via activation of the SIRT1-NF- κB signaling pathway in rats. Exp Ther Med. 2017;14(5):5032-5038.
55. Moon DK et al. Resveratrol can enhance osteogenic differentiation and mitochondrial biogenesis from human periosteum-derived mesenchymal stem cells. J Orthop Surg Res. 2020;15(1):203.
56. Ornstrup MJ et al. Resveratrol increases bone mineral density and bone alkaline phosphatase in obese men: a randomized placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(12):4720- 29.
57. Shabani M et al. Resveratrol alleviates obesity-induced skeletal muscle inflammation via decreasing M1 macrophage polarization and increasing the regulatory T cell population. Sci Rep. 2020;10(1):3791.
58. Chen G et al. Antiasthmatic effects of resveratrol in ovalbumin-induced asthma model mice involved in the upregulation of PTEN. Biol Pharm Bull. 2015;38:507-513.
59. Li J et al. Resveratrol-mediated SIRT1 activation attenuates ovalbumin-induced allergic rhinitis in mice. Mol Immunol. 2020;122:156-162.
60. Lee M et al. Antiinflammatory and antiasthmatic effects of resveratrol, a polyphenolic stilbene, in a mouse model of allergic asthma. Int Immunopharmacol. 2009;9:418-424. 61. Alharris E et al. Resveratrol attenuates allergic asthma and associated inflammation in the lungs through regulation of miRNA-34a that targets FoxP3 in mice. Front Immunol. 2018;9:2992.
62. Zhang YF et al. Attenuation of allergic responses following treatment with resveratrol in anaphylactic models and IgE-mediated mast cells. Food Funct. 2019;10(4):2030-2039.
63. Okada Y et al. Dietary resveratrol prevents the development of food allergy in mice. PloS One. 2012;7(9):e44338.
64. Catalli A et al. Comparison of the inhibitory effects of resveratrol and tranilast on IgE, 48/80 and substance P dependent-mast cell activation. Allergy Asthma Clin Immunol. 2010;6(Suppl 1):P14.
65. Tan Y et al. Trans-Resveratrol, an extract of red wine, inhibits human eosinophil activation and degranulation. Br J Pharmacol. 2008;155(7):995- 1004.
66. Shalaby RH et al. Investigation of possible immunomodulatory effects of resveratrol as an add-on therapy in a murine model of ovalbumin- induced bronchial asthma. Med Clin Res. 2019;4(2):1-10.
67. Kang MC et al. Effect of resveratrol-enriched rice on skin inflammation and pruritus in the NC/ Nga mouse model of atopic dermatitis. Int J Mol Sci. 2019;20:1428.
68. Lv C et al. Preliminary clinical effect evaluation of resveratrol in adults with allergic rhinitis. Int Arch Allergy Immunol. 2018;175(4):231-236.
69. Oliveira ALB et al. Resveratrol role in autoimmune disease - a mini-review. Nutrients. 2017;9(12):1306.
70. Wang G et al. Resveratrol ameliorates rheumatoid arthritis via activation of SIRT1-Nrf2 signaling pathway. Biofactors. 2020;46(3):441-453.
71. Singh N et al. Resveratrol ameliorates lupus by epigenetic modulation of Foxp3 and IL-17 genes resulting in differential regulation of regulatory T cells and Th17 cells via activation of aryl hydrocarbon receptor (P5129). J Immunol. 2013;190(1S):137.6.
72. Lee GR. The balance of Th17 versus Treg cells in autoimmunity. Int J Mol Sci. 2018;19(3):730.
73. Glehr M et al. The influence of resveratrol on the synovial expression of matrix metalloproteinases and receptor activator of NF-kappaB ligand in rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocytes. Z Naturforsch C J Biosci. 2013;68(7-8):336- 42.
74. Buttari B et al. Resveratrol prevents dendritic cell maturation in response to advanced glycation end products. Oxid Med Cell Longev. 2013;2013:574029.
75. Nimmagadda VK et al. Overexpression of SIRT1 protein in neurons protects against experimental autoimmune encephalomyelitis through activation of multiple SIRT1 targets. J Immunol. 2013;190(9):4595-607.
76. Pannu N et al. Prophylactic effect of resveratrol and piperine on pristane-induced murine model of lupus-like disease. Inflammopharmacology. 2020;28(3):719-735.
77. Khojah HM et al. Resveratrol as an effective adjuvant therapy in the management of rheumatoid arthritis: a clinical study. Clin Rheumat. 2018;37(8):2035-42.
78. Lima TA et al. The role of resveratrol in the inflammatory bowel diseases. Pharmacog Rev. 2019;13(26):36-44.
79. Samsami-Kor M et al. Anti-inflammatory effects of resveratrol in patients with ulcerative colitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Arch Med Res. 2015;46(4):280-5.
80. Samsamikor M et al. Resveratrol supplementation and oxidative/anti-oxidative status in patients with ulcerative colitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Arch Med Res. 2016;47(4):304-9.
81. Raka MA et al. Inhibitory role of resveratrol in the development of profibrogenesis and fibrosis mechanisms. Immunol, Endocr Metabol Agents in Med Chem. 2018;18(1):80-104. 82. Wang J et al. Resveratrol inhibits pulmonary fibrosis by regulating miR-21 through MAPK/AP-1 pathways. Biomed Pharmacother. 2018;105:37- 44.
83. Li J et al. Resveratrol inhibits renal fibrosis in the obstructed kidney: potential role in deacetylation of Smad3. Am J Pathol. 2010;177(3):1065- 71.
84. Vicari E et al. Resveratrol reduces inflammation- related prostate fibrosis. Int J Med Sci. 2020;17(3):1864-1870.
85. Zou LX et al. Resveratrol attenuates pressure overload-induced cardiac fibrosis and diastolic dysfunction via PTEN/AKT/Smad2/3 and NF-kB signaling pathways. Mol Nutr Food Res. 2019;63(24):e1900418.
86. Zhang X et al. Resveratrol suppresses the myofibroblastic phenotype and fibrosis formation in kidneys via proliferation-related signalling pathways. Br J Pharmacol. 2019;176(24):4745- 4759.
87. Faghihzadeh F et al. Resveratrol and liver: A systematic review. J Res Med Sci. 2015;20(8):797- 810.
88. Rahal K et al. Resveratrol has antiinflammatory and antifibrotic effects in the peptidoglycanpolysaccharide rat model of Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis. 2012;18(4):613-23.
89. Kessoku T et al. Resveratrol ameliorates fibrosis and inflammation in a mouse model of nonalcoholic steatohepatitis. Sci Rep. 2016;6:22251.
90. Song YJ et al. Resveratrol and diabetic cardiomyopathy: focusing on the protective signaling mechanisms. Oxid Med Cell Longev. 2020;2020:7051845.
91. Lee HY et al. Inhibitory effects of resveratrol on airway remodeling by transforming growth factor-β/Smad signaling pathway in chronic asthma model. Allergy Asthma Immunol Res. 2017;9(1):25-34.
92. Royce SG et al. Resveratrol has protective effects against airway remodeling and airway hyperreactivity in a murine model of allergic airways disease. Pathobiol Aging Age Relat Dis. 2011;1.
93. Zhou Y et al. Natural polyphenols for prevention and treatment of cancer. Nutrients. 2016;8:515. Wetenschap & Praktijk
94. D'Arcy MS. A review of the chemopreventative and chemotherapeutic properties of the phytochemicals berberine, resveratrol and curcumin, and their influence on cell death via the pathways of apoptosis and autophagy. Cell Biol Int. 2020;44(9):1781-1791.
95. Rauf A et al. Resveratrol as an anti-cancer agent: a review. Crit Rev Food Sci Nutr. 2018;58(9):1428-1447.
96. Berretta M et al. Resveratrol in cancer patients: from bench to bedside. Int J Mol Sci. 2020;21:2945.
97. Ko JH et al. The role of resveratrol in cancer therapy. Int J Mol Sci. 2017;18:2589.
98. Dalaklioglu S et al. Resveratrol ameliorates methotrexate-induced hepatotoxicity in rats via inhibition of lipid peroxidation. Hum Exp Toxicol. 2013;32(6):662-71.
99. Pavan AR et al. Unraveling the anticancer effect of curcumin and resveratrol. Nutrients. 2016;8:628.
100. Jiang Z et al. Resveratrol and cancer treatment: updates. Ann N Y Acad Sci. 2017;1403(1):59-69.
101. Singh AP et al. Health benefits of resveratrol: evidence from clinical studies. Med Res Rev. 2019;39(5):1851-1891.
102. Vervandier-Fasseur D et al. The potential use of resveratrol for cancer prevention. Molecules. 2019;24:4506.
103. Cui X et al. Resveratrol suppresses colitis and colon cancer associated with colitis. Cancer Prev Res. 2010;3:549-59.
104. Wang G et al. Analgesic and anti-inflammatory activities of resveratrol through classic models in mice and rats. Evid Based Complement Alternat Med. 2017;2017:5197567.
105. Sharma S et al. Resveratrol, a polyphenolic phytoalexin attenuates thermal hyperalgesia and cold allodynia in STZ-induced diabetic rats. Indian J Exp Biol. 2006;44(7):566-9.
106. Cui Y et al. Resveratrol alleviates diabetic mechanical allodynia in rats by downregulating P2X3R. Mol Med Rep. 2020;22(2):957-963.
107. Lux S et al. The antinociceptive effect of resveratrol in bone cancer pain is inhibited by the Silent Information Regulator 1 inhibitor selisistat. J Pharm Pharmacol. 2019;71(5):816-825.
108. Takehana S et al. The dietary constituent resveratrol suppresses nociceptive neurotransmission via the NMDA receptor. Mol Pain. 2017;13:1744806917697010.
109. Jia Q et al. Activating Sirt1 by resveratrol suppresses Nav1.7 expression in DRG through miR-182 and alleviates neuropathic pain in rats. Channels. 2020;14(1):69-78.
110. Yang YJ et al. Resveratrol suppresses glial activation and alleviates trigeminal neuralgia via activation of AMPK. J Neuroinflammation. 2016;13(1):84.
111. Wu B et al. Resveratrol-decreased hyperalgesia mediated by the P2X7 receptor in gp120-treated rats. Mol Pain. 2017;13:1744806917707667.
112. Tillu DV et al. Resveratrol engages AMPK to attenuate ERK and mTOR signaling in sensory neurons and inhibits incision-induced acute and chronic pain. Mol Pain. 2012;8:5.
113. Liu H et al. Resveratrol inhibits TNF-α- induced matrix degradation via the p38/MAPK and Akt pathways in human nucleus pulposus cells. Int J Clin Exp Med. 2017;10(2):2764-2772.
114. Wuertz K et al. The red wine polyphenol resveratrol shows promising potential for the treatment of nucleus pulposus-mediated pain in vitro and in vivo. Spine (Phila Pa 1976). 2011;36(21):E1373-84.
115. Peres Klein C et al. Coadministration of resveratrol and rice oil mitigates nociception and oxidative state in a mouse fibromyalgia-like model. Pain Res Treat. 2016;2016:3191638.
116. Jo E et l. Post-exercise recovery following 30-day supplementation of trans-resveratrol and polyphenol-enriched extracts. Sports (Basel). 2019;7(10):226.
117. Hao M et al. Resveratrol suppresses bone cancer pain in rats by attenuating inflammatory responses through the AMPK/Drp1 signaling. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2020;52(3):231-240.
118. Wu X et al. Association between serum level of advanced glycation end products and obstructive sleep apnea–hypopnea syndrome: a metaanalysis. J Int Med Res. 2018;46(11):4377-4385.
119. de Groot J et al. Accumulation of advanced glycation end products as a molecular mechanism for aging as a risk factor in osteoarthritis. Arthritis Rheum. 2004;50(4):1207-15.
120. Byun K et al. Advanced glycation endproducts produced systemically and by macrophages: a common contributor to inflammation and degenerative diseases. Pharmacol Ther. 2017;177:44-55.
121. Chaudhuri J et al. The role of advanced glycation end products in aging and metabolic diseases: bridging association and causality. Cell Metabol. 2018;28(3):337-352.
122. Hajizadeh-Sharafabad F et al. The impact of resveratrol on toxicity and related complications of advanced glycation end products: a systematic review. Biofactors. 2019;45(5):651-665.
123. Drygalski K et al. Resveratrol and Alzheimer's disease. From molecular pathophysiology to clinical trials. Exp Gerontol. 2018;113:36-47.
124. Maleki V et al. The effect of resveratrol on advanced glycation end products in diabetes mellitus: a systematic review. Arch Physiol Biochem. 2020 Mar 3:1-8.
125. Liu Y et al. Resveratrol protects mouse oocytes from methylglyoxal-induced oxidative damage. PloS One 2013;8:e77960.
126. Roggerio A et al. Gene expression of Sirtuin- 1 and endogenous secretory receptor for advanced glycation end products in healthy and slightly overweight subjects after caloric restriction and resveratrol administration. Nutrients. 2018;10:937-946.
127. Vestergaard M et al. Antibacterial and antifungal properties of resveratrol. Int J Antimicrob Agents. 2019;53(6):716-723.
128. Bostanghadiri N et al. Comprehensive review on the antimicrobial potency of the plant polyphenol resveratrol. Biomed Pharmacother. 2017;95:1588-1595.
129. Euba B et al. Resveratrol therapeutics combines both antimicrobial and immunomodulatory properties against respiratory infection by nontypeable Haemophilus influenzae. Sci Rep. 2017;7(1):12860.
130. Ferreira C et al. Resveratrol is active against Leishmania amazonensis: in vitro effect of its association with amphotericin B. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(10):6197-208.
131. Chen QW et al. Direct and indirect inhibition effects of resveratrol against Toxoplasma gondii tachyzoites in vitro. Antimicrob Agents Chemother. 2019;63(3):e01233-18.
132. Chan MM. Antimicrobial effect of resveratrol on dermatophytes and bacterial pathogens of the skin. Biochem Pharmacol. 2002;63(2):99-104.
133. Li J et al. Effects of resveratrol on cariogenic virulence properties of Streptococcus mutans. BMC Microbiol. 2020;20:99.  
134. Chin YT et al. Therapeutic applications of resveratrol and its derivatives on periodontitis. Ann N Y Acad Sci. 2017;1403(1):101-108.
135. Yang T et al. Resveratrol, sirtuins, and viruses. Rev Med Virol. 2015;25:431-445.
136. Filardo S et al. Therapeutic potential of resveratrol against emerging respiratory viral infections. Pharmacol Ther. 2020:107613.
137. Annunziata G et al. Resveratrol as a novel anti-herpes simplex virus nutraceutical agent: an overview. Viruses. 2018;10:473.
138. Campagna M et al. Antiviral activity of resveratrol. Biochem Soc Trans. 2010;38(Pt 1):50-3.
139. Zainal N et al. Resveratrol treatment reveals a novel role for HMGB1 in regulation of the type 1 interferon response in dengue virus infection. Sci Rep. 2017;7:42998.
140. Mohd A et al. Resveratrol affects Zika virus replication in vitro. Sci Rep. 2019;9(1):14336.
141. Lin SC et al. Effective inhibition of MERS-CoV infection by resveratrol. BMC Infect Dis. 2017; 17(1):144.
142. McLachlan CS. The angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) receptor in the prevention and treatment of COVID-19 are distinctly different paradigms. Clin Hypertens. 2020;26:14.
143. Andersson U et al. Extracellular HMGB1: a therapeutic target in severe pulmonary inflammation including COVID-19? Mol Med. 2020;26(1):42.
144. Mittra I et al. Resveratrol and copper for treatment of severe COVID-19: an observational study (RESCU 002). https://doi.org/10.1101/202 0.07.21.20151423
145. Mittra I et al. Cell-free chromatin particles released from dying host cells are global instigators of endotoxin sepsis in mice. PLoS One 2020;15:1- 22.
146. Abbasi Oshaghi E et al. Role of resveratrol in the management of insulin resistance and related conditions: mechanism of action. Crit Rev Clin Lab Sci. 2017;54(4):267-293.
147. Öztürk E et al. Resveratrol and diabetes: a critical review of clinical studies. Biomed Pharmacother. 2017;95:230-234.
148. Bashmakov YK et al. Resveratrol promotes foot ulcer size reduction in type 2 diabetes patients. ISRN Endocrinol. 2014;2014:816307.
149. Bo S et al. Effects of resveratrol on bone health in type 2 diabetic patients. A double-blind randomized-controlled trial. Nutr Diabetes. 2018;8(1):51.
150. Ahmad I et al. Attenuation of diabetic retinopathy and neuropathy by resveratrol: Review on its molecular mechanisms of action. Life Sci. 2020;245:117350.
151. Yu W et al. Resveratrol, an activator of SIRT1, restores erectile function in streptozotocin-induced diabetic rats. Asian J Androl. 2013;15(5):646- 51.
152. Asgary S et al. Effect of resveratrol on metabolic syndrome components: a systematic review and meta-analysis. Rev Endocr Metab Disord. 2019;20(2):173-186.
153. Méndez-del Villar M et al. Effect of resveratrol administration on metabolic syndrome, insulin sensitivity, and insulin secretion. Metab Syndr Relat Disord. 2014;12(10):497-501.
154. Tabrizi R et al. The effects of resveratrol supplementation on biomarkers of inflammation and oxidative stress among patients with metabolic syndrome and related disorders: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Food Funct. 2018;9(12):6116-6128.
155. Zhu X et al. Effects of resveratrol on glucose control and insulin sensitivity in subjects with type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. Nutr Metab (Lond). 2017;14:60.
156. Hosseini H et al. The effect of resveratrol supplementation on C-reactive protein (CRP) in type 2 diabetic patients: results from a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Complement Ther Med. 2020;49:102251.
157. Huang X et al. Resveratrol promotes diabetic wound healing via SIRT1-FOXO1-c-Myc signaling pathway-mediated angiogenesis. Front Pharmacol. 2019;10:421.
158. Tabrizi R et al. The effects of resveratrol intake on weight loss: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Crit Rev Food Sci Nutr. 2020;60(3):375-390.
159. Wang S et al. Novel insights of dietary polyphenols and obesity. J Nutr Biochem 2014;25(1):1–18.
160. Hui S et al. Resveratrol enhances brown adipose tissue activity and white adipose tissue browning in part by regulating bile acid metabolism via gut microbiota remodeling. Int J Obes (Lond). 2020;44(8):1678-1690.
161. Zhou L et al. Deciphering the anti-obesity benefits of resveratrol: the ‘gut microbiota-adipose tissue’ Axis. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:413.
162. Mohammadi-Sartang M et al. Resveratrol supplementation and plasma adipokines concentrations? A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacol Res. 2017;117:394–405.
163. Csaki C et al. Synergistic chondroprotective effects of curcumin and resveratrol in human articular chondrocytes: inhibition of IL-1betainduced NF-kappaB-mediated inflammation and apoptosis. Arthritis Res Ther. 2009;11(6):R165.
164. Zamora-Ros R et al. High urinary levels of resveratrol metabolites are associated with a reduction in the prevalence of cardiovascular risk factors in high-risk patients. Pharmacol Res. 2012;65:615-620.
165. Haghighatdoost F et al. Effect of resveratrol on lipid profile: An updated systematic review and meta-analysis on randomized clinical trials. Pharmacol Res. 2018;129:141-150.
166. Li H et al. Resveratrol and vascular function. Int J Mol Sci. 2019;20:2155.
167. Breuss JM et al. Resveratrol and its effects on the vascular system. Int J Mol Sci. 2019;20:1523.
168. Cho S et al. Cardiovascular protective effects and clinical applications of resveratrol. J Med Food. 2017; 20:323–334.
169. Magyar K et al. Cardioprotection by resveratrol: A human clinical trial in patients with stable coronary artery disease. Clin Hemorheol Microcirc. 2012;50(3):179-187.
170. Sahebkar A. Effects of resveratrol supplementation on plasma lipids: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutr Rev. 2013;71(12):822-35.
171. Mashhadi FD et al. The effect of resveratrol dose and duration of treatment on blood pressure in patients with cardiovascular disorders: a systematic review. Curr Drug Discov Technol. 2020;17(3):325-331. 172. Fogacci F et al. Effect of resveratrol on blood pressure: A systematic review and meta-analysis of randomized, controlled, clinical trials. Crit Rev Food Sci Nutr. 2019;59(10):1605-1618.
173. Carrizo A et al. Resveratrol improves vascular function in patients with hypertension and dyslipidemia by modulating NO metabolism. Hypertension. 2013;62:359-366.
174. Tome-Carneiro, J. et al. 2012. One-year consumption of a grape nutraceutical contai- Wetenschap & Praktijk ning resveratrol improves the inflammatory and fibrinolytic status of patients in primary prevention of cardiovascular disease. Am J Cardiol. 110:356–363.
175. Gal R et al. Hemorheological alterations in patients with heart failure with reduced ejection fraction treated by resveratrol. Cardiovasc Ther. 2020;2020:7262474.
176. Lattanzi S et al. Hypertension and arterial stiffness. J Clin Hypertens. 2019;21:1481-1483.
177. Imamura H et al. Resveratrol ameliorates arterial stiffness assessed by cardio-ankle vascular index in patients with type 2 diabetes mellitus. Int Heart J. 2017;58:577-583.
178. Movahed A et al. Antihyperglycemic effects of short term resveratrol supplementation in type 2 diabetic patients. Evid Based Complement Altern Med. 2013;2013:851267.
179. Bhatt JK et al. Resveratrol supplementation improves glycemic control in type 2 diabetes mellitus. Nutr Res. 2012;32:537-541.
180. Hausenblas HA et al. Resveratrol treatment as an adjunct to pharmacological management in type 2 diabetes mellitus - systematic review and meta-analysis. Mol Nutr Food Res. 2015;59:147- 159.
181. Huang H et al. The effects of resveratrol intervention on risk markers of cardiovascular health in overweight and obese subjects: a pooled analysis of randomized controlled trials. Obes Rev. 2016;17:1329-1340.
182. Mao ZJ et al. A meta-analysis of resveratrol protects against myocardial ischemia/reperfusion injury: evidence from small animal studies and insight into molecular mechanisms. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:5793867.
183. Baczkó I et al. Resveratrol and derivatives for the treatment of atrial fibrillation. Ann N Y Acad Sci. 2015;1348(1):68-74.
184. Sutanto H et al. Resveratrol: an effective pharmacological agent to prevent inflammationinduced atrial fibrillation? Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2018;391(11):1163- 1167.
185. Stephan LS et al. Red wine, resveratrol and atrial fibrillation. Nutrients. 2017;9(11):1190.
186. Chong E et al. Resveratrol, a red wine antioxidant, reduces atrial fibrillation susceptibility in the failing heart by PI3K/AKT/eNOS signaling pathway activation. Heart Rhythm. 2015;12(5):1046-56.
187. Sung MM et al. Therapeutic potential of resveratrol in heart failure. Ann N Y Acad Sci. 2015;1348(1):32-45.
188. Thandapilly SJ et al. Reduced hemodynamic load aids low-dose resveratrol in reversing cardiovascular defects in hypertensive rats. Hypertens Res. 2013;36(10):866-72.
189. Dolinsky VW et al. Resveratrol prevents hypertension and cardiac hypertrophy in hypertensive rats and mice. Biochim Biophys Acta. 2013;1832(10):1723-33.
190. Riba A et al. Cardioprotective effect of resveratrol in a postinfarction heart failure model. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:6819281.
191. Sung MM et al. Resveratrol improves exercise performance and skeletal muscle oxidative capacity in heart failure. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2017;312(4):H842-H853.
192. Tellone E et al. Resveratrol: a focus on several neurodegenerative diseases. Oxid Med Cell Longev. 2015;2015:392169.
193. Malaguarnera M et al. Resveratrol in autism spectrum disorders: behavioral and molecular effects. Antioxidants (Basel). 2020;9(3):188.
194. Chen JY et al. Resveratrol in experimental Alzheimer's disease models: A systematic review of preclinical studies. Pharmacol Res. 2019;150:104476.
195. Castro OW et al. Resveratrol for easing status epilepticus induced brain injury, inflammation, epileptogenesis, and cognitive and memory dysfunction - are we there yet? Front Neurol. 2017;8:603.
196. Zhang S et al. Resveratrol can inhibit Notch signaling pathway to improve spinal cord injury. Ann Anat. 2019;223:100-107.
197. Lopez M et al. Resveratrol Neuroprotection in Stroke and Traumatic CNS injury. Neurochem Int. 2015;89:75-82.
198. Wiciński M et al. Resveratrol increases serum BDNF concentrations and reduces vascular smooth muscle cells contractility via a NOS- 3-independent mechanism. Biomed Res Int. 2017;2017:9202954.
199. Kong D et al. Effects of resveratrol on the mechanisms of antioxidants and estrogen in Alzheimer's disease. Biomed Res Int. 2019;2019:8983752.
200. Moore A et al. Resveratrol and depression in animal models: a systematic review of the biological mechanisms. Molecules. 2018;23:2197.
201. Evans HM et al. Effects of resveratrol on cognitive performance, mood and cerebrovascular function in post-menopausal women; a 14-week randomised placebo-controlled intervention trial. Nutrients. 2017;9(1):27.
202. Wightman EL et al. The effects of chronic trans-resveratrol supplementation on aspects of cognitive function, mood, sleep, health and cerebral blood flow in healthy, young humans. Br J Nutr. 2015;114:1427-1437.
203. Wong RH et al. Low dose resveratrol improves cerebrovascular function in type 2 diabetes mellitus. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2016;26:393-399.
204. Köbe T et al. Impact of resveratrol on glucose control, hippocampal structure and connectivity, and memory performance in patients with mild cognitive impairment. Front Neurosci. 2017;11:1-11.
205. Witte AV et al. Effects of resveratrol on memory performance, hippocampal functional connectivity, and glucose metabolism in healthy older adults. J Neurosci. 2014;34:7862-7870.
206. Hsu MH et al. Maternal obesity programs offspring development and resveratrol potentially reprograms the effects of maternal obesity. Int J Environ Res Public Health. 2020;17:1610.
207. Care AS et al. Perinatal resveratrol supplementation to spontaneously hypertensive rat dams mitigates the development of hypertension in adult offspring. Hypertension. 2016;67(5):1038-44.
208. Tain YL et al. Developmental programming of the metabolic syndrome: can we reprogram with resveratrol? Int J Mol Sci. 2018;19:2584.
209. Izquierdo V et al. Maternal resveratrol supplementation prevents cognitive decline in senescent mice offspring. Int J Mol Sci. 2019;20(5):1134.
210. Lançon A et al. Anti-oxidant, anti-inflammatory and anti-angiogenic properties of resveratrol in ocular diseases. Molecules. 2016;21:304.
211. Abu-Amero KK et al. Resveratrol and ophthalmic diseases. Nutrients. 2016;8:200.
212. Kim EN et al. Resveratrol, an Nrf2 activator, ameliorates aging-related progressive renal injury. Aging (Albany NY). 2018;10(1):83-99.
213. Noel S et al. Reviving the promise of transcription factor Nrf2-based therapeutics for kidney diseases. Kidney Int. 2015;88(6):1217-1218.
214. Den Hartogh DJ et al. Health benefits of resveratrol in kidney disease: evidence from in vitro and in vivo studies. Nutrients. 2019;11:1624.
215. Alway SE et al. Resveratrol enhances exercise- induced cellular and functional adaptations of skeletal muscle in older men and women. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2017;72(12):1595- 1606.
216. Shirai M et al. Oral L-citrulline and transresveratrol supplementation improves erectile function in men with phosphodiesterase 5 inhibitors: a randomized, double-blind, placebo-controlled crossover pilot study. Sex Med. 2018;6:291-296.
217. Dull AM et al. Therapeutic approaches of resveratrol on endometriosis via anti-inflammatory and anti-angiogenic pathways. Molecules 2019;24:667.
218. Kolahdouz Mohammadi R et al. Resveratrol and endometriosis: in vitro and animal studies and underlying mechanisms. Biomed Pharmacother. 2017;91:220-228.
219. Kodarahmian M et al. The modulating effects of resveratrol on the expression of MMP-2 and MMP-9 in endometriosis women: a randomized exploratory trial. Gynecol Endocrinol. 2019;35(8):719-726.
220. Banaszewska B et al. Effects of resveratrol on polycystic ovary syndrome: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):4322-4328.
221. Bahramrezaie M et al. Effects of resveratrol on VEGF & HIF1 genes expression in granulosa cells in the angiogenesis pathway and laboratory parameters of polycystic ovary syndrome: a triple-blind randomized clinical trial. J Assist Reprod Genet. 2019;36(8):1701-1712.
222. Brenjian S et al. Resveratrol treatment in patients with polycystic ovary syndrome decreased pro-inflammatory and endoplasmic reticulum stress markers. Am J Reprod Immunol. 2020;83(1):e13186.
223. Caldeira-Dias M et al. Resveratrol improves endothelial cell markers impaired by plasma incubation from women who subsequently develop preeclampsia. Hypertens Res. 2019;42(8):1166- 1174.
224. Chen S et al. Resveratrol improves insulin resistance, glucose and lipid metabolism in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a randomized controlled trial. Dig Liver Dis. 2015;47:226- 232.
225. Faghihzadeh F et al. Resveratrol supplementation improves inflammatory biomarkers in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Nutr Res. 2014;34:837-843.
226. Roudsari NM et al. Natural polyphenols for the prevention of irritable bowel syndrome: molecular mechanisms and targets; a comprehensive review. Daru. 2019;27(2):755-780.
227. Wood LG et al. Antioxidant and anti-inflammatory effects of resveratrol in airway disease. Antioxid Redox Signal. 2010;13(10):1535-48.
228. Ferreira AC et al. Dose-related effects of resveratrol in different models of pulmonary arterial hypertension: systematic review. Curr Cardiol Rev. 2019 Dec 2.
229. Rabassa M et al. Association of habitual dietary resveratrol exposure with the development of frailty in older age: The Invecchiare in Chianti study. Am J Clin Nutr. 2015;102:1534-42.
230. Jian-Guo Z et al. Toxicological assessment of trans-resveratrol. Chin Herb Med. 2010;2(1):30- 40.
231. Turner RS et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of resveratrol for Alzheimer disease. Neurology. 2015;85(16):1383-91.
232. Nakamura M et al. An antioxidant resveratrol significantly enhanced replication of hepatitis C virus. World J Gastroenterol. 2010;16(2):184- 192.
233. Chow H et al. Resveratrol modulates drug- and carcinogen-metabolizing enzymes in a healthy volunteer study. Cancer Prev Res. 2010;3:1168-1175.
234. Bedada SK et al. Effect of resveratrol on the pharmacokinetics of carbamazepine in healthy human volunteers. Phytother Res. 2015;29(5):701-6.
235. Detampel P et al. Drug interaction potential of resveratrol. Drug Metab Rev. 2012;44:253-65.
236. Bedada SK et al. Resveratrol enhances the bioavailability of fexofenadine in healthy human male volunteers: involvement of P-glycoprotein inhibition. J Bioequiv Availab. 2014;6:158-163.
237. Dampf Stone A et al. Resveratrol potentiates vitamin D and nuclear receptor signaling. J Cell Biochem. 2015;116(6):1130-43.
238. Cheng J et al. Vitamin D combined with resveratrol prevents cognitive decline in SAMP8 mice. Curr Alzheimer Res. 2017;14(8):820-833.
239. Bo S et al. Anti-inflammatory and antioxidant effects of resveratrol in healthy smokers a randomized, double-blind, placebo-controlled, cross-over trial. Curr Med Chem. 2013;20:1323- 31.
240. Shin JW et al. Resveratrol inhibits particulate matter-induced inflammatory responses in human keratinocytes. Int J Mol Sci. 2020;21:3446.
241. Arias N et al. A combination of resveratrol and quercetin induces browning in white adipose tissue of rats fed an obesogenic diet. Obesity (Silver Spring). 2017;25:111-21.
242. Rubio-Ruiz ME et al. Resveratrol and quercetin administration improves antioxidant defenses and reduces fatty liver in metabolic syndrome rats. Molecules. 2019;24:1297.
243. Lomholt S et al. Resveratrol displays antiinflammatory properties in an ex vivo model of immune mediated inflammatory arthritis. BMC Rheumatol. 2018;2:27.
244. Zhao Q et al. SIRT1-dependent mitochondrial biogenesis supports therapeutic effects of resveratrol against neurodevelopment damage by fluoride. Theranostics. 2020;10(11):4822- 4838.
245. Yanez M et al. Nicotinamide augments the anti-inflammatory properties of resveratrol through PARP1 activation. Rep. 2019;9(1):10219.
246. Das SK et al. Iron-overload injury and cardiomyopathy in acquired and genetic models is attenuated by resveratrol therapy. Sci Rep. 2015;5:18132.
247. Kwon KJ et al. Melatonin potentiates the neuroprotective properties of resveratrol against beta-amyloid-induced neurodegeneration by modulating AMP-activated protein kinase pathways. J Clin Neurol. 2010;6(3):127-37.
248. Chen YY et al. Resveratrol ameliorates apoptosis induced by contrast medium ioxitalamate in HK-2 human renal proximal tubule cells in vitro. Crit Care. 2014;18(Suppl 1):P383.
249. Pérez-Pérez A et al. Role of leptin as a link between metabolism and the immune system. Cytokine Growth Factor Rev. 2017;35:71-84.
250. Rebello CJ et al. Obesity, the most common comorbidity in SARS-CoV-2: is leptin the link? Int J Obes (Lond). 2020;44(9):1810-1817.
251. Van der Voort PH et al. Leptin levels in SARS-CoV-2 infection related respiratory failure: A cross-sectional study and a pathophysiological framework on the role of fat tissue. Heliyon. 2020;6(8):e04696.