Mogelijk gemaakt door:

R-alfaliponzuur

de natuurlijke, superieure vorm

01-dec-2011

Inleiding

R-alfaliponzuur is de natuurlijk en lichaamseigen vorm die superieur is aan synthetische S-alfaliponzuur of de veelvoorkomende mengvorm (R/S). De meeste (goedkopere) supplementen met alfaliponzuur bestaan voor 50% uit R-alfaliponzuur en voor 50% uit S-alfaliponzuur. Echter, alleen R-alfaliponzuur heeft gezondheidsbevorderende effecten; S-alfaliponzuur heeft waarschijnlijk geen functie, is eerder belastend voor het lichaam, kan de gunstige effecten van R-alfaliponzuur tegengaan en bevordert insulineresistentie.

Wat is alfaliponzuur?

Figuur 1. structuurvorm van alfaliponzuur en
dihydroliponzuur

Alfaliponzuur (1,2-dithiolaan-3-valeriaanzuur) is een zwavelhoudend vetzuur (zie figuur 1) dat van nature voorkomt in het menselijk lichaam. De twee zwavelatomen in alfaliponzuur zijn in een ringstructuur met elkaar verbonden, waardoor alfaliponzuur zowel water- als vetoplosbaar is. Het lichaam maakt zelf alfaliponzuur aan; daarnaast bevat voedsel (met name biefstuk en orgaanvlees zoals lever, hart en nier) kleine hoeveelheden alfaliponzuur.(1) Dieronderzoek heeft aangetoond dat alfaliponzuur uitstekend wordt opgenomen vanuit het maagdarmkanaal en zich snel door het hele lichaam verspreidt.(1,2)

Energieproductie en antioxidantbescherming

Alfaliponzuur heeft twee hoofdfuncties in het lichaam. Alfaliponzuur is aanwezig in de mitochondriën van iedere lichaamscel en is essentieel voor de cellulaire energieproductie als co-enzym van enzymcomplexen waaronder pyruvaat dehydrogenase en α-ketoglutaraat dehydrogenase.(1-3) Daarnaast is alfaliponzuur een bijzonder krachtige en veelzijdige antioxidant. Belangrijke pluspunten van alfaliponzuur: het passeert gemakkelijk de bloedhersenbarrière waardoor het ook de hersenen beschermt; het dringt door in intra- en extracellulaire wateroplosbare en vetoplosbare structuren (celmembranen, cytosol, bloedserum, lipoproteïnen) en wordt gemakkelijk omgezet in dihydroliponzuur, een nog sterkere radicaalvanger en antioxidant. Alfaliponzuur en dihydroliponzuur maken diverse typen vrije radicalen onschadelijk (superoxideradicalen, hydroxylradicalen, hypochloorzuur, peroxylradicalen, singlet zuurstof) en cheleren (zware) metalen waaronder cadmium, ijzer, koper en kwik.(4-8) Bovendien brengen ze reeds geoxideerde (water- en vetoplosbare) antioxidanten zoals vitamine C, vitamine E, glutathion en co-enzym Q10 in hun oorspronkelijke, actieve vorm terug; dit is de reden dat alfaliponzuur wel de antioxidant van antioxidanten wordt genoemd.(1-3,9) Ook verhoogt alfaliponzuur het intracellulaire gehalte van vitamine C, glutathion, co-enzym Q10 en antioxidant-enzymen zoals catalase en glutathionreductase.(1-3) Alles bij elkaar zorgt suppletie met alfaliponzuur voor substantiële verhoging van de antioxidatieve capaciteit in het lichaam.(1,3,8,10-12)

R(+)-alfaliponzuur superieure vorm

Figuur 2. Ruimtelijke structuur van
R-alfaliponzuur en S-alfaliponzuur.

De meeste (goedkopere) supplementen met alfaliponzuur bestaan voor 50% uit R(+)-alfaliponzuur (de natuurlijke, lichaamseigen vorm) en voor 50% uit S(-)-alfaliponzuur (de synthetische variant). Het verschil tussen de enantiomeren R(+)- en S(-)-alfaliponzuur is hun driedimensionale structuur (zie figuur 2). Net zoals de linker- en rechterhand zijn ze elkaars spiegelbeeld. Echter, alleen R-alfaliponzuur heeft gezondheidsbevorderende effecten; S-alfaliponzuur heeft waarschijnlijk geen functie, is eerder belastend voor het lichaam, kan de gunstige effecten van R-alfaliponzuur tegengaan en bevordert insulineresistentie.(1,13) Daarbij leidt inname van de natuurlijke vorm van alfaliponzuur tot een hogere plasmaconcentratie dan de synthetische vorm.(1) Een supplement met uitsluitend lichaamseigen R-alfaliponzuur (bij voorkeur gebonden aan natrium in verband met de instabiliteit en temperatuurgevoeligheid van R-alfaliponzuur) is daarom te prefereren boven een supplement met een (50/50) mengsel van natuurlijke en synthetische alfaliponzuur.(14)

Toepassingen van alfaliponzuur

De preventieve en therapeutische effecten van alfaliponzuur zijn vooral terug te voeren op de antioxidantactiviteit. Alfaliponzuur heeft ontstekingsremmende, antimutagene, anticarcinogene en neuroprotectieve effecten, verhoogt de insulinegevoeligheid en gaat (cel)veroudering tegen.(1,3)

1. Bescherming van de lever
De lever breekt toxische stoffen af en maakt deze geschikt om uit te scheiden; alfaliponzuur ondersteunt de leverfunctie en stimuleert de fase II detoxificatie.(3) Toediening van alfaliponzuur kan de overlevingskans vergroten bij vergiftiging met een zeer toxische paddenstoel, de groene knolamaniet (Amanita phalloides).(15)

Alfaliponzuur beschermt de lever tegen oxidatieve beschadiging door onder meer lipopolysaccharide (afkomstig van gramnegatieve bacteriën), arsenicum, gifstoffen uit het milieu (arsenicum, zware metalen zoals cadmium) en medicijnen (metotrexaat, isoniazide, rifampicine, paracetamol).(2,3,16) Alfaliponzuur gaat leververvetting, geassocieerd met insulineresistentie en metabool syndroom, tegen door inhibitie van de expressie van SREBP-1c (sterol regulatory element binding protein-1c).(73) In een 24 weken durende klinische studie met 40 obese volwassenen met niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) was suppletie met alfaliponzuur (200 mg/dag) vergeleken met vitamine E (700 ie/dag) effectiever in het normaliseren van het leverenzym ALAT, verhogen van HDL-cholesterol, verminderen van insulineresistentie en verlagen van leptine, triglyceriden, TNF-α (tumornecrosisfactor-alfa) en diastolische bloeddruk. De onderzoekers concluderen dat alfaliponzuur kan worden ingezet bij NAFLD.(74) Daarnaast gaat alfaliponzuur leverfibrose en levercirrose tegen door het remmen van de expressie van TGF-β (transforming growth factor beta), een groeifactor die een centrale rol speelt in de progressie van leverfibrose door het stimuleren van de synthese van extracellulaire matrixproteïnen zoals collageen en het remmen van de afbraak van matrixproteinen.(3,9)

De expressie van TGF-β is verhoogd bij uiteenlopende leverziekten, waaronder cholestatische leverziekten (gekenmerkt door afname van het galtransport uit de lever naar de darmen), hepatitis en levercirrose.(17) Dit impliceert dat alfaliponzuur geschikt is voor de preventie en behandeling van chronische leverziekten.(9,17)

2. Preventie en behandeling van metabool syndroom, diabetes en diabetescomplicaties
Alfaliponzuur is van preventieve en therapeutische waarde bij metabool syndroom en diabetes type 1 en type 2.(18-20) Belangrijke effecten van alfaliponzuur:
• Verlaging van de bloedglucosespiegel, verhoging van insulinegevoeligheid en verbetering van glycemische controle.(2,18)
• Bescherming van weefsels en organen (waaronder de alvleesklier) tegen beschadiging door vrije radicalen en AGE’s (advanced glycation end products), die worden gevormd als gevolg van sterke schommelingen van de bloedglucosespiegel (disglycemie) en een te hoge bloedglucosespiegel (hyperglycemie).(2,3)
• Verbetering van vetstofwisseling en vetverbranding (onder meer door stimulering van 5’-AMP–activated protein kinase). In een placebogecontroleerde studie vielen obese volwassenen significant af door de combinatie van een hypocalorisch dieet en alfaliponzuur (1800 mg/dag gedurende 20 weken); 22% van hen (tegenover 10% in de placebogroep) verloor meer dan 5% van het lichaamsgewicht.(21)

Bloedglucoseregulatie
Alfaliponzuur is betrokken bij de cellulaire energieproductie en bevordert de verbranding van suikers tot energie. Zowel bij dieren als bij mensen is een positief effect van alfaliponzuur op de bloedsuikerspiegel aangetoond.(3) Alfaliponzuur verhoogt de insulinegevoeligheid en bevordert de (insulinegemedieerde) opname van glucose in spier- en vetweefsel.(13,22-25) Ook speelt alfaliponzuur een rol bij de synthese van insuline en heeft het zelf een insulineachtige werking.(2,3) In een placebogecontroleerde studie verbeterde alfaliponzuur (600, 1200 of 1800 mg/dag) de insulinegevoeligheid significant bij volwassenen met diabetes type 2.(58) R-alfaliponzuur verlaagt de insulinespiegel (door verhoging van de insulinegevoeligheid); S-alfaliponzuur daarentegen heeft een tegengesteld effect en bevordert insulineresistentie.(2)

Diabetische polyneuropathie
Ongeveer de helft van alle diabetici krijgt te maken met perifere neuropathie door oxidatieve beschadiging van het perifere zenuwstelsel.(26) Dit is het gedeelte van het zenuwstelsel dat prikkels doorgeeft tussen het centrale zenuwstelsel (hersenen en ruggenmerg) en de spieren, klieren en zintuigen van het lichaam. De klachten die hieruit voortvloeien, openbaren zich meestal door verminderd gevoel in de ledematen, pijn, motorische problemen en uitvalsverschijnselen. Maar ook de zenuwgeleiding naar vitale organen als hart, lever en nieren kan worden verstoord.

De toepassing van alfaliponzuur bij diabetische neuropathie is regulier erkend in Duitsland. De werking is onderzocht in verschillende studies. Een drietal grote klinische studies maakte deel uit van het project ALADIN (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy). De uitkomsten van deze dubbelblinde, placebogecontroleerde studies waren dat alfaliponzuur tot verbetering van verschillende neuropathische klachten kan leiden.(27-29) DEKAN (DEutsche Kardiale Autonome Neuropathie) was een andere dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met alfaliponzuur. Hieraan namen patiënten deel waarbij de autonome zenuwvezels die het hart reguleren, waren aangetast. Na afloop van de experimentele periode bleken verschillende hartslag-parameters significant te zijn verbeterd.(28) Aan de dubbelblinde, placebogecontroleerde SYDNEY 2 TRIAL deden 181 diabetici in Rusland en Israël mee die vijf weken lang dagelijks 600, 1200 of 1800 mg alfaliponzuur slikten. Alle groepen vertoonden significante verbeteringen in de diverse scores geassocieerd met neuropathie.(1) In Duitsland wordt alfaliponzuur al meer dan vijftig jaar voorgeschreven bij diabetische neuropathie en retinopathie. Een placebogecontroleerde studie met 39 proefpersonen heeft aangetoond dat alfaliponzuur (800 mg/dag) verbetering kan geven bij cardiale autonome neuropathie.(2)

Cataract en diabetische retinopathie
Diabetes vergroot de kans op cataract en diabetische retinopathie. Alfaliponzuur gaat de ontwikkeling van staar tegen door de sterke antioxidantactiviteit, het verhogen van de spiegels van glutathion, vitamine C en vitamine E in de ooglens en remmen van het enzym aldosereductase.(2,30,31) Onderzoek met ratten laat zien, dat alfaliponzuur de ontwikkeling van diabetische retinopathie kan vertragen.(32) Suppletie met R-alfaliponzuur zorgt, vergeleken met S-alfaliponzuur, voor een twee tot zeven keer hogere alfaliponzuurconcentratie in de ooglens.(2)

Diabetische nefropathie
Diabetes mellitus is de belangrijkste oorzaak van chronisch nierfalen. In een diermodel voor diabetes mellitus beschermde alfaliponzuur (30 mg/kg/dag) significant tegen glomerulaire beschadiging door het ziekteproces; alfaliponzuur was effectiever dan vitamine C en vitamine E.(33) Een andere dierstudie bevestigt dat alfaliponzuur (40 mg/kg/dag) het ontstaan en de progressie van diabetische nefropathie remt door het verminderen van oxidatieve stress en verbeteren van de glycemische controle.(34)

3. Bescherming van het zenuwstelsel
Alfaliponzuur passeert gemakkelijk de bloedhersenbarrière en beschermt het zenuwweefsel, dat zeer rijk is aan meervoudig onverzadigde vetzuren, tegen oxidatieve stress. Vooral in de hersenen, die een hoge energiebehoefte hebben, worden veel vrije radicalen gevormd. Er zijn aanwijzingen dat alfaliponzuur het zenuwweefsel beschermt tegen ischemie-reperfusieschade (beroerte) en een gunstige invloed heeft bij neurodegeneratieve aandoeningen waaronder de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en multiple sclerose.(1,35-41) Alfaliponzuur remt leeftijdsgerelateerde cognitieve achteruitgang bij proefdieren en verbetert het langetermijn geheugen bij oudere dieren.(1,2,42) Mitochondriale disfunctie, oxidatieve stress en een verlaagd glutathiongehalte in de hersenen spelen een rol in de pathofysiologie van schizofrenie; het is goed denkbaar dat alfaliponzuur (naast niacinamide) invloed heeft op het ziekteproces.(43) Meer dan vijftig jaar geleden, nog voor de komst van antipsychotica, is in twee kleine studies waargenomen dat een lage dosis alfaliponzuur psychiatrische symptomen vermindert bij een deel van de proefpersonen met schizofrenie.(43)

4. Bescherming van nieren en blaas
Proefdieronderzoek laat zien dat alfaliponzuur (12 mg/kg/dag, intraperitoneaal toegediend) de nieren beschermt tegen oxidatieve beschadiging door het cytostaticum cisplatine.(44) Alfaliponzuur remde oxidatieve stress en celapoptose en verhoogde de expressie van antioxidant-enzymen (catalase, superoxidedismutase, glutathionperoxidase). Andere dierstudies tonen aan dat alfaliponzuur de nieren beschermt tegen beschadiging door paracetamol, cyclosporine-A, afsluiting van een urineleider of ischemie-reperfusie.(44-47) In een placebogecontroleerde klinische studie resulteerde suppletie met alfaliponzuur (600 mg/dag) bij nierdialysepatiënten in significante daling van de spiegel van hsCRP (high-sensitivity C-reactief proteïne), een risicofactor voor hart- en vaatziekten bij mensen met chronisch nierfalen.(48) Ook zou alfaliponzuur de blaas kunnen beschermen tegen de negatieve gevolgen van interstitiële cystitis of langdurige urineretentie (bladder outlet syndrome).(49,50) Alfaliponzuur helpt mogelijk de vorming van (calciumoxalaat) nierstenen tegengaan.(51)

5. Bescherming van hart en bloedvaten
Disfunctie van vaatendotheel (door afname van de vorming van stikstofoxide in de vaatwand) is geassocieerd met een minder goede vaatverwijding, verhoging van de bloeddruk, toename van athero-sclerose en een grotere kans op trombose. In een placebogecontroleerde pilotstudie (de ISLAND studie) is aangetoond dat alfaliponzuur (300 mg/dag gedurende 4 weken) de endotheelafhankelijke vaatverwijding verbetert bij mensen met metabool syndroom; hierbij daalde de serumspiegel van het cytokine IL-6 (interleukine-6) significant met vijftien procent.(52) IL-6 bevordert ontstekingen en atherosclerose en reguleert de expressie van andere ontstekingsbevorderende cytokines zoals IL-1 en TNF-α. Alfaliponzuur verbetert de synthese van stikstofoxide in de vaatwand en suppletie met alfaliponzuur (in combinatie met acetyl-L-carnitine) kan helpen de systolische bloeddruk te verlagen bij mensen met hypertensie en/of metabool syndroom.(53) In een placebogecontroleerde humane studie zorgde intraveneus toegediende alfaliponzuur voor significante verbetering van endotheelafhankelijke vaatverwijding bij volwassenen met diabetes type 2.(1) Alfaliponzuur heeft een gunstige invloed op de triglyceridenspiegel.(1) In een dierstudie uit 2011 is aangetoond dat alfaliponzuur het hart beschermt tegen beschadiging door ischemie-reperfusie (angina pectoris, myocardinfarct) via antioxidatieve, anti-apoptotische en ontstekingsremmende mechanismen.(54)

6. Ondersteuning bij kanker
Alfaliponzuur beschermt mogelijk tegen kanker(progressie), mede door inhibitie van pro-inflammatoire cytokines zoals TNF-α. De antioxidant induceert apoptose in diverse typen kankercellijnen (levercelkanker, colonkanker, plaveiselcelcarcinoom, melanoom, ovariumcarcinoom, longepitheelkanker, borstkanker) en laat gezonde cellen ongemoeid.(3,55,56) Suppletie met alfaliponzuur bij mensen met vergevorderde kanker zorgde voor verlaging van oxidatieve stress en ontstekingsbevorderende cytokines en verhoging van de activiteit van glutathionperoxidase.(57)

7. Bescherming tegen veroudering
Met het toenemen van de leeftijd verouderen de mitochondriën, waardoor de cellulaire energieproductie daalt en de vorming van vrije radicalen toeneemt. Oxidatieve beschadiging van mitochondriën en toename van vrije radicalen spelen een belangrijke rol in het verouderingsproces.(3) Alfaliponzuur gaat leeftijdsgerelateerde celveroudering en toename van oxidatieve stress tegen.(1,3) Suppletie met alfaliponzuur, blijkt uit dieronderzoek, gaat aftakeling van mitochondriën tegen en remt leeftijdsgerelateerde afname van mitochondriale antioxidantenzymen zoals isocitraat dehydrogenase, α-ketoglutaraat dehydrogenase, succinaatdehydrogenase, NADPH dehydrogenase en cytochrome C oxidase.(3) Met het ouder worden neemt de lichaamseigen synthese van alfaliponzuur af, eens te meer reden om gebruik van een alfaliponzuursupplement te overwegen.Alfaliponzuur kan worden gecombineerd met het aminozuur acetyl-L-carnitine; in een diermodel voor veroudering zorgde deze combinatie voor grotere verbetering van de mitochondriale stofwisseling en sterkere daling van oxidatieve stress dan ieder supplement afzonderlijk.(58)

8. Overige mogelijke toepassingen van alfaliponzuur
Diverse (preklinische) studies wijzen op andere mogelijke toepassingen van alfaliponzuur:

Astma: in een diermodel voor astma remde alfaliponzuur bronchiale ontsteking en hyperresponsiviteit.(59)
Cystische fibrose: in een diermodel voor cystische fibrose remde alfaliponzuur ontsteking van de luchtwegen.
Mondbranden/tongbranden (burning mouth syndrome): alfaliponzuur (600 mg/dag) helpt bij sommige mensen met deze lastige aandoening, vooral in combinatie met psychotherapie en bij mensen die geen kalmeringsmiddelen zoals benzodiazepines hebben gebruikt.(60,61)
Osteoartritis, osteoporose, reumatoïde artritis: in-vitro studies en dieronderzoek doen vermoeden dat alfaliponzuur gewrichtsontsteking en botresorptie helpt tegengaan.(1,62,63)• Bescherming bij bestraling, roken.(2)
HIV-infectie: alfaliponzuur remt de virusreplicatie door remming van reverse transcriptase en NF-ĸB.(2)
Migraine: een pilotstudie suggereert dat alfaliponzuur (600 mg/dag gedurende minimaal 3 maanden) de frequentie, duur en ernst van migraine-aanvallen vermindert.(64)
Open-hoek glaucoom: suppletie met 150 mg alfaliponzuur per dag zorgde in onderzoek voor verbetering van open-hoek glaucoom.(2)
Medicijngebruik: alfaliponzuur beschermt tegen toxische effecten van aminoglycosiden, haloperidol, doxo-rubicine, adriamycine, cisplatine, docetaxel en cyclofosfamide.(65-67)
Gewichtstoename door atypische antipsychotica: alfaliponzuur (1200 mg/dag) zorgde voor significante gewichtsafname (gemiddeld 3,2 kilogram na 12 weken, meer dan 10 kilogram na zes maanden) bij vijf volwassenen met schizofrenie die door het gebruik van atypische antipsychotica zwaarder waren geworden.(68)
Sikkelcelziekte: oxidatieve stress speelt een cruciale rol in sikkelcelziekte (chronische hemolytische anemie). Alfaliponzuur heeft mogelijk een positieve invloed op deze aandoening, maar niet in een dosis van 200 mg/dag.(69)

Veiligheid

Uit de studies naar alfaliponzuur zijn geen negatieve bijwerkingen naar voren gekomen. In klinische studies zijn doseringen tot 2400 mg per dag gebruikt zonder negatieve bijwerkingen (afgezien van onschuldige bijwerkingen die ook bij placebo voorkomen).(1,3) De LD50 (de dosering waarbij 50% van de proefdieren dood gaat) ligt tussen 400 en 2000 mg/kg lichaamsgewicht.(1,3) Voor een volwassen mens zou dit neerkomen op ongeveer 28 tot 140 gram alfaliponzuur per dag! De veiligheid op lange termijn werd bestudeerd in een onderzoek met ratten, die twee jaar lang dagelijks 20, 60 of 180 mg/kg lichaamsgewicht kregen toegediend. Er werden geen significante effecten of afwijkingen gevonden, behalve dat de ratten bij 180 mg alfaliponzuur per dag minder voer opnamen en daardoor in gewicht achterbleven. Als veilige bovengrens van dagelijkse inname (NOAEL, no-observed-adverse effect level) voor alfaliponzuur wordt 61,9 mg/kg lichaamsgewicht per dag aangehouden.(70) Of het veilig is om alfaliponzuur tijdens de zwangerschap te gebruiken, is nog onvoldoende onderzocht.(2)

Dosering

De aanbevolen therapeutische dosis (R/S)-alfaliponzuur is 600-1800 mg per dag; het natuurlijke R-alfaliponzuur is waarschijnlijk effectief in lagere doseringen.(2)Als onderhoudsdosering voor mensen zonder ernstige gezondheidsklachten kan circa 100 mg per dag worden aangehouden. De opname van alfaliponzuur is vermoedelijk beter als het supplement los van de maaltijd wordt ingenomen (30 minuten voor het eten of 2 uur na het eten).(3) Aangezien alfaliponzuur en vitamine E synergetische effecten hebben bij oxidatieve stress, is het te overwegen om naast alfaliponzuur vitamine E te suppleren.(71) De combinatie van alfaliponzuur en vitamine E heeft een bloedverdunnend effect, wat gunstig is in geval van een verhoogde stollingsneiging.(72)

Referenties

Shay KP et al. Alpha-lipoic acid as a dietary supplement: Molecular mechanisms and therapeutic potential. Biochimica et Biophysica Acta 2009;1790:1149-1160.
Alpha-lipoic acid. Monograph. Altern Med Rev. 2006;11(3):232-237.
Gorąca A et al. Lipoic acid – biological activity and therapeutic potential. Parmacological Reports 2011;63:849-858.
Matsugo S et al. Elucidation of antioxidant activity of alfa-lipoic acid toward hydroxyl radical. Biochem Biophys Res Commun. 1995;208:161-167.
Packer L et al. Alfa–lipoic acid as a biological antioxidant. Free Radic Biol Med. 1995;19:227-250.
Perricone N et al. Alpha lipoic acid protects proteins against hydroxyl free radical-induced alterations: rationale for its geriatric topical applications. Arch Geriontol Geriatr. 1999;29(1):45-56.
Petersen Shay K et al. Is alpha lipoic acid a scavenger of reactive oxygen species in vivo? Evidence for its initiation of stress signalling pathways that promote endogenous antioxidant capacity. IUBMB Life. 2008;60(6):362-7.
Packer L et al: Neuroprotection by the metabolic antioxidant alfa-lipoic acid. Free Radic Biol Med 1997;22(1-2):359-378.
Foo NP. α-Lipoic acid inhibits liver fibrosis through the attenuation of ROS-triggered signaling in hepatic stellate cells activated by PDGF and TGF-β. Toxicology. 2011;282:39-46.
Kolesnichenko LS et al: The blood glutathione system in cerebral vascular diseases and its treatment with alpha-lipic acid. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsavoka, 2008;108(9):36-40.
Kagan VE, Shvedova A, Serbinova E et al: Dihydrolipoic acid—a universal antioxidant both in the membrane and in the aqueous phase. Reduction of peroxyl, ascorbyl, and chromanoxyl radicals. Biochem Pharmacol. 1992;44:1637-1649.
Podda M, Tritschler HJ, Ulrich H et al: Alfa-lipoic acid supplementation prevents symptoms of vitamin E deficiency. Biochem Biophys Res Commun. 1994;204:98-104.
Jacob S et al. Oral administration of RAC-alfa-lipoic acid modulates insulin sensitivity in patients with type-2 diabetes mellitus: a placebo-controlled pilot trial. Free Radic Biol Med. 1999;27(3-4):309–314.
Carlson DA et al. The plasma pharmacokinetics of R-(+)-lipoic acid administered as sodium R-(+)-lipoate to healthy human subjects. Altern Med Rev. 2007;12:343-351.
Opdam FL et al. Paddestoelen liggen zwaar op de lever. Klinische casus: intoxicatie met Amanita. Pharmaceutisch Weekblad 2003;138(21):739-745.
Huerta-Olvera SG et al. Alpha-lipoic acid regulates heme oxygenase gene expression and nuclear Nrf2 activation as a mechanism of protection against arsenic exposure in HepG2 cells. Environ Toxicol Pharmacol. 2010;29(2):144-149.
Min AK et al. Alpha-lipoic acid inhibits hepatic PAI-1 expression and fibrosis by inhibiting the TGF- β signaling pathway. Biochem Biophys Res Commun. 2010;393(3):536-541.
Poh ZA et al. A current update on the use of alpha lipoic acid in the management of type 2 diabetes mellitus. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2009;9(4):392-8.
Navarese EP et al. Effect of alpha lipoic acid on cardiac autonomic dysfunction and platelet reactivity in type 1 diabetes: rationale and design of the AUTOnomic function and platelet REACTivity trial (AUTO-REACT protocol). Diabetes Res Clin Pract. 2011;92(3):375-9.
Midaoui AE et al. Prevention of hypertension, insulin resistance, and oxidative stress by α-lipoic acid. Hypertension. 2002;39:303-307.
Koh EH et al. Effects of alpha-lipoic acid on body weight in obese subjects. Am J Med. 2011;124:85e1-85e8.
Jacob S et al. Enhancement of glucose disposal in patients with type 2 diabetes by alfa–lipoic acid. Arzneimittelforschung. 1995;45:872-874.
Kawabata T et al. Alfa-lipoate can protect against glycation of serum albumin, but not low density lipoprotein. Biochem Biophys Res Commun. 1994;203:99-104.
Nagamatsu M et al: Lipoic acid improves nerve blood flow, reduces oxidative stress, and improves distal nerve conduction in experimental diabetic neuropathy. Diabetes Care. 1995;18:1160-1167.
Suzuki YJ et al. Lipoate prevents glucose-induced protein modifications. Free Radic Res Commun. 1992;17:211-217.
Singh U et al. Alpha-lipoic acid supplementation and diabetes. Nutr Rev. 2008;66(11):646-57.
Ziegler D et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant alfa-lipoic acid. A 3-week multicentre randomized controlled trial (ALADIN Study). Diabetologia. 1995;38:1425-1433.
Ziegler D et al. Alfa-lipoic acid in the treatment of diabetic peripheral and cardiac autonomic neuropathy. Diabetes. 1997;46(suppl 2):S62–S66.
Ziegler D et al. The ALADIN III Study Group. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alfa-lipoic acid: a 7-month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III Study). Diabetes Care. 1999;22:1296–1301.
Kojima M et al. Effect of alpha-lipoic acid against diabetic cataract in rats. Jpn J Opthalmol. 2007;51(1):10-3.
Filina AA et al. Lipoic acid as a means of metabolic therapy of open-angle glaucoma. Vestn Oftalmol. 1995;111:6-8.
Lin J et al. Effect of R-(+)-alpha-lipoic acid on experimental diabetic retinopathy. Diabetologia. 2006;49(5):1089-96.
Melhem MF et al. Effects of dietary supplementation of alpha-lipoic acid on early glomerular injury in diabetes mellitus. J Am Soc Nephrol. 2001;12:124-133.
Yi X et al. α-Lipoic acid protects diabetic apolipoprotein E-deficient mice from nephropathy. J Diabetes Complications. 2011;25(3):193-201.
Bharat S et al: Pre-teatment with R-lipoic acid alleviates the effects of GDH depletion in PC12 cells: implications for Parkinson’s disease therapy. Neurotoxicology 2002;23(4-5):479-86.
Lovell MA et al. Protection against amyloid beta peptide and iron/hydrogen peroxide toxicity by alpha lipoic acid. J. Alzheimer Dis. 2003;5(3):229-39.
Frank B et al. A review of antioxidants and Alzheimer disease. Ann Clin Psychiatry. 2005;17(4):269-86.
Hager K et al. Alpha-lipoic acid as a new treatment option for Alzheimer’s disease – a 48 months follow-up analysis. J Neural Transm Suppl. 2007;(72):189-93.
Maczurek A et al. Lipoic acid as an anti-inflammatory and neuroprotective treatment for Alzheimer’s disease. Adv Drug Deliv Rev. 2008;60(13-14):1463-70.
Packer L et al. Neuroprotection by the metabolic antioxidant alpha-lipoic acid. Free Radic Biol Med. 1997;22(1-2):359-78.
Packer L. Alfa-Lipoic acid: A metabolic antioxidant which regulates NF-kappa B signal transduction and protects against oxidative injury. Drug Metab Rev. 1998;30(2):245-275.
Liu J. The effects and mechanisms of mitochondrial nutrient alpha-lipoic acid on improving age-associated mitochondrial and cognitive dysfunction: an overview. Neurochem Res. 2008;33(1):194-203.
Seybolt EJ. Is it time to reassess alpha lipoic acid and niacinamide therapy in schizophrenia? Medical Hypotheses 2010;75:572-575.
El-Beshbishy HA et al. Abrogation of cisplatin-induced nephrotoxicity in mice by alpha lipoic acid through ameliorating oxidative stress and enhancing gene expression of antioxidant enzymes. Eur J Pharmacol. 2011;668:278-284.
Shirotake S et al. Antioxidant, α-lipoic acid, ameliorates renal injury of unilateral ureteral obstruction (UUO) in rats. J Urol. 2008;179(4 Suppl):86.
Bae EH et al. Effects of α-lipoic acid on ischemia-reperfusion-induced renal dysfunction in rats. Am J Physiol Renal Physiol 2008;294:F272–F280.
Amudha G et al. Therapeutic efficacy of DL-α-lipoic acid on cyclosporine A induced renal alterations. Eur J Pharmacol 2007;571:209-214.
Khabbazi T et al. Effects of alpha-lipoic acid supplementation on inflammation, oxidative stress, and serum lipid profile levels in patients with end-stage renal disease on hemodialysis. J Ren Nutr. 2011 Sep 10.
Pastuszka A et al. Alpha-lipoic acid may be a clinically useful therapy in interstitial cystitis. Med Hypotheses. 2007;69(4):957-8.
Yýldýrým A et al. S50 The effect of alpha lipoic acid and silymarine on bladder o utlet obstruction. Eur Urol Suppl. 2011;10(9):I-X.
Sumathi R et al. Impaired lipid metabolism in calcium oxalate stone forming rats and DL α-lipoic acid supplementation. Nutr Res. 1995;15(1):59-70.
Sola S et al. Irbesartan and lipoic acid improve endothelial function and reduce markers of inflammation in the metabolic syndrome: results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction (ISLAND) study. Circulation. 2005;111:343-348.
McMackin CJ et al. Effect of combined treatment with alpha-lipoic acid and acetyl-L-carnitine on vascular function and blood pressure in patients with coronary artery disease. J Clin Hypertens (Greenwich) 2007;9:249-255.
Wang X et al. Alpha-lipoic acid protects against myocardial ischemia/reperfusion injury via multiple target effects. Food Chem Toxicol. 2011;49:2750-57.
Shi DY et al. Alpha-lipoic acid induces apoptosis in hepatoma cells via the PTEN/Akt pathway. FEBS Letters 2008;582:1667-1671.
Dozio E et al. The natural antioxidant alpha-lipoic acid induces p27(Kip1)-dependent cell cycle arrest and apoptosis in MCF-7 human breast cancer cells. Eur J Pharmacol. 2010;641(1):29-34.
Mantovani G et al. The impact of different antioxidant agents alone or in combination on reactive oxygen species, antioxidant enzymes and cytokines in a series of advanced cancer patients at different sites: correlation with disease progression. Free Radic. Res. 2003;37:213-223.
Hagen TM et al. Feeding acetyl-L-carnitine and lipoic acid to old rats significantly improves metabolic function while decreasing oxidative stress. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99(4):1870-5.
Cho YS et al. alpha-Lipoic acid inhibits airway inflammation and hyperresponsiveness in a mouse model of asthma. J Allergy Clin Immunol. 2004;114(2):429-35.
Femiano F et al. Burning Mouth Syndrome: open trial of psychotherapy alone, medication with alpha-lipoic acid (thioctic acid), and combination therapy. Med Oral. 2004;9(1):8-13.
Femiano F et al. Burning mouth syndrome: the efficacy of lipoic acid on subgroups. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2004;18(6):676-8.
Lee EU et al. Alpha-lipoic acid suppresses the development of collagen-induced arthritis and protects against bone destruction in mice. Rheumatol Int. 2007;27:225-233.
Kim HJ et al. Antioxidant α-lipoic acid inhibits osteoclast differentiation by reducing nuclear factor-κB DNA binding and prevents in vivo bone resorption induced by receptor activator of nuclear factor-κB ligand and tumor necrosis factor-α. Free Radic Biol Med. 2006;40(9):1483-93.
Magis D et al. A randomized double-blind placebo-controlled trial of thioctic acid in migraine prophylaxis. Headache. 2007;47(1):52-7.
Stargrove MB et al. Herb, nutrient, and drug interactions. ClinicalImplications and therapeutic strategies. Mosby, Elsevier, 2008.
Conlon BJ et al. Attenuation of aminoglycoside-induced cochlear damage with the metabolic antioxidant alpha-lipoic acid. Hear Res. 1999;128(1-2):40-4.
Gedlicka C et al. Amelioration of docetaxel/cisplatin induced polyneuropathy by alpha-lipoic acid. Ann Oncol. 2003;14(2):339-40.
Kim E et al. A preliminary investigation of alfa-lipoic acid treatment of antipsychotic drug-induced weight gain in patients with schizophrenia. J Clin Psychopharmacol. 2008;28(2):138- 46.
Martins VD et al. Alpha-lipoic acid modifies oxidative stress parameters in sickle cell trait subjects and sickle cell patients. Clin Nutr. 2009;28:192-197.
Cremer DR et al. Safety evaluation of α-lipoic acid (ALA). Regul Toxicol Pharmacol. 2006;46(1):29-41.
Gonzalez-Perez O et al. Therapeutic perspectives on the combination of α-lipoic acid and vitamin E. Nutr Res. 2006;26:1-5.
Marsh SA et al. Vitamin E and α-lipoic acid supplementation increase bleeding tendency via an intrinsic coagulation pathway. Clin Appl Thromb Hemost. 2006;12(2):169-173.
Park KG et al. Alpha-lipoic acid decreases hepatic lipogenesis through adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK)-dependent and AMPK-independent pathways. Hepatology. 2008;48(5):1477-86.
Basu PP et al. M1733 A randomised open label clinical trial with oral alpha lipoic acid and vitamin E in non alcoholic fatty liver disease. Gastroenterol. 2009;136(5 Suppl 1):A-420.