Post-covid

De laatste jaren zijn talloze studies gepubliceerd over de pathofysiologie van post-covid en de rol die voedingsstoffen en kruiden(extracten) kunnen spelen bij de behandeling van post-covid (en covid-19). Dit artikel geeft een overzicht van belangrijke (sterk overlappende en interacterende) factoren die bijdragen aan het ontstaan en voortduren van post-covid. Ze bieden goede aanknopingspunten voor orthomoleculaire suppletie.

Covid-19 heeft de endemische fase bereikt. De bevolking heeft voldoende groepsimmuniteit opgebouwd tegen het SARS-CoV-2-virus. De meeste mensen die (symptomatische) covid-19 hebben doorstaan, herstelden binnen 4 weken. Na de acute fase van covid-19 (de eerste 4 weken) bleef echter een deel van de mensen langer dan 12 weken uiteenlopende (aspecifieke) klachten houden en/of ontstonden nieuwe klachten. Deze nasleep van covid-19 wordt long covid, chronische covid, post-covid(syndroom), PACS (post-acute covid-19 syndrome) of PASC (post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection) genoemd. In dit artikel wordt de term post-covid aangehouden. De periode tussen 4 en 12 weken wordt aangeduid met post-acute covid-19.

De Wereldgezondheidsorganisatie omschrijft post-covid als een aandoening bij mensen met een vermoedelijke of aangetoonde infectie met SARS-CoV-2, met (minimaal) gezondheidsklachten vanaf 3 maanden na besmetting met SARS-CoV-2, waarbij 1 of meer symptomen/klachten minimaal 2 maanden aanhouden en niet verklaard kunnen worden door een alternatieve diagnose.(1) De symptomen kunnen beginnen na aanvankelijk herstel van acute covid-19 of al aanwezig zijn vanaf het begin van de virusinfectie; ze kunnen fluctueren of verergeren na verloop van tijd. Deze symptomen (zoals vermoeidheid, kortademigheid en cognitieve disfunctie) hebben een negatieve impact op het dagelijkse functioneren.

Inmiddels zijn er meer dan 200 zeer uiteenlopende symptomen - al dan niet terecht - aan post-covid toegeschreven.(1-3) Naar schatting 3,7% van de mensen die geïnfecteerd zijn met SARS-CoV-2 krijgt te maken met post-covid; na milde acute covid-19 duren de klachten gemiddeld 4 maanden, na ernstige acute covid-19 gemiddeld 8,8 maanden; van de totale groep heeft ongeveer 15% na 12 maanden nog steeds klachten.(4) Een grote meta-analyse van 54 humane studies en 2 medische databases (in totaal 1,2 miljoen mensen met symptomatische covid-19 uit 22 landen) suggereert dat ongeveer 6,3% van de mensen - vooral vrouwen - post-covid ontwikkelt.(5)

De kans op post-covid is veel groter (meer dan 50%) na een ernstig verloop van acute covid-19 met ziekenhuisopname (en eventuele ic-opname) dan na een mild (of asymptomatisch) verloop.(3,6-8) De klachten zijn dan voor een deel toe te schrijven aan weefsel- en orgaanschade. Aangezien de meeste mensen tijdens acute covid-19 niet ernstig ziek waren en thuis konden uitzieken, behoort de meerderheid (95%) van de post-covidpatiënten tot die groep. Met de komst van de omikronvariant van SARS-CoV-2 is de kans op post-covid twee tot vier keer kleiner geworden, vergeleken met de deltavariant.(9) Verschillende factoren zijn geassocieerd met een grotere kans op post-covid, waaronder vrouwelijk geslacht, comorbiditeit (waaronder obesitas, metabool syndroom, diabetes type 2, COPD, migraine, coeliakie, multiple sclerose), een ernstig ziekteverloop, ziekenhuisopname, roken, psychische stress (depressie, angst, zorgen, eenzaamheid), onvoldoende rust nemen om goed uit te zieken en meer dan 5 gezondheidsklachten in de eerste week van acute covid-19.(3,8,10-12) De diagnose post-covid wordt het vaakst gesteld bij volwassenen tussen 36 en 50 jaar.

Verreweg de belangrijkste klacht bij post-covid is (ernstige) vermoeidheid. Symptomen/aandoeningen die bij post-covid kunnen voorkomen in verschillende combinaties (niet-uitputtend overzicht):(3,6,7,13-15,16-19,249-251)

• Algemeen/overig: chronische vermoeidheid, intermitterende koorts, koude rillingen, haaruitval, (nacht)zweten/opvliegers, gewichtsverlies, terugkerende infecties, huiduitslag, menstruatieproblemen, (sterk) afgenomen kwaliteit van leven;
• Hersenen/zenuwstelsel: cognitieve disfunctie ('hersenmist' of 'brain fog' met gebrek aan mentale helderheid, verminderde concentratie, vergeetachtigheid, woorden niet kunnen vinden, verwardheid, tragere informatieverwerking en niet goed kunnen plannen of veel tegelijk doen), hoofdpijn (meestal in de vorm van migraine of spierspanningshoofdpijn), somberheid/depressie, angst, prikkelbaarheid, PTSS (posttraumatische stressstoornis), slaapproblemen, slaapapneu, pijnklachten, duizeligheid, dunnevezelneuropathie, tremor, verergering van bestaande neurodegeneratieve ziekten;
• Zintuigen: ageusie (smaakverlies), anosmie/dysosmie (reukverlies, gestoorde reukzin), minder goed horen, tinnitus, rode ogen, conjunctivitis, wazig zien;
• Longen/luchtwegen: kortademigheid/benauwdheid (dyspneu) bij rust en/of na inspanning, (droge) chronische hoest, ophoesten van slijm, keelpijn, piepende ademhaling, chronische rinitis, longfibrose, afname longfunctie;
• Hart, bloed en bloedvaten: hartkloppingen bij rust en/of na inspanning, hoge hartslag bij rust, POTS (posturaal orthostatisch tachycardiesyndroom), orthostatische hypotensie, hartritmestoornissen, pijn op de borst, myocarditis, cardiomyopathie, oedeem in de ledematen, stollingsproblemen (microstolsels, trombose/embolie), bloedarmoede;
• Bewegingsapparaat: inspanningsintolerantie/PEM (post-exertionele malaise, verergering van klachten na (minimale) inspanning), spier- en/of gewrichtspijn, spierzwakte, gewrichtsontsteking, sarcopenie (afname spierkracht en spiermassa);
• Maagdarmkanaal: gebrek aan eetlust, spijsverteringsklachten zoals misselijkheid, overgeven, buikpijn en diarree;
• Nieren, lever: achteruitgang nierfunctie, nefritis, leverdisfunctie. 

Autonome disfunctie
Symptomen van post-covid kunnen het gevolg zijn van autonome disfunctie, een disbalans tussen het parasympathische en sympathische deel van het autonome zenuwstelsel.(3,20)

Gezondheidsklachten die kunnen wijzen op autonome disfunctie (dysautonomie) zijn onder meer: POTS, orthostatische hypotensie, duizeligheid, hartkloppingen, koorts na inspanning, kortademigheid, slaapproblemen, overgevoeligheid voor prikkels zoals licht en geluid, cognitieve disfunctie (waaronder niet helder kunnen denken), een benauwd gevoel, PEM en spijsverteringsklachten. In een recente Amerikaanse studie met 2413 post-covidpatiënten (18-64 jaar) is bij twee derde van hen gematigde tot ernstige autonome disfunctie vastgesteld met de COMPASS-31 (Composite Autonomic Symptom Score) vragenlijst.(21) Autonome disfunctie kwam even vaak voor na een mild verloop als na een ernstig verloop van acute covid-19.

PAIS (post-acute infection syndrome) en PCFS (post-covid fatigue syndrome)
Het SARS-CoV-2-virus is niet uniek in het veroorzaken van een (postvirale) nasleep. Onder meer infectie met het Epstein-Barr-virus (ziekte van Pfeiffer), influenzavirus A (H1N1), coxsackie B-virus (hepatitis, myocarditis, pericarditis), of de bacterie Borrelia burgdorferi (ziekte van Lyme) of Coxiella burnetii (Q-koorts) veroorzaakt bij een deel van de geïnfecteerden een onverklaard PAIS (post-acute infection syndrome).(7) De symptomen van PAIS (zoals PEM, sterke vermoeidheid, cognitieve disfunctie, terugkerende griepachtige symptomen, niet uitgerust zijn na slapen, spier- en/of gewrichtspijn, depressie, autonome disfunctie waaronder POTS en andere niet-specifieke symptomen) zijn onderling vergelijkbaar en overlappen met klinische kenmerken van ME/CVS (myalgische encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom).(7) Dit wekt de suggestie dat er sprake is van een gemeenschappelijke etiopathogenese.(3,7,16) In het geval dat post-covid voldoet aan de criteria voor ME/CVS, wordt het wel PCFS (post-covid fatigue syndrome) genoemd.

PICS (post-intensive care syndrome)
PICS omvat gezondheidsklachten die ontstaan of verergeren na een ic-behandeling van kritiek zieke (covid-19)-patiënten. Voorbeelden zijn cognitieve disfunctie, angst, depressie, PTSS, kortademigheid, pijn, seksuele disfunctie, verminderde longfunctie en afgenomen inspanningstolerantie.(22) Na ernstige covid-19 zijn klachten mogelijk mede het gevolg van weefsel- en orgaanschade met fibrose (verbindweefseling). De kans op longfibrose na ernstige acute covid-19 is mogelijk niet heel groot; de kans op longdisfunctie is wel verhoogd.(23) Hierbij is de diffusiecapaciteit van de longen afgenomen; er is minder (gas)uitwisseling van zuurstof en kooldioxide tussen de longblaasjes en het bloed in longcapillairen. Longdisfunctie herstelt zich vaak binnen een jaar of blijft langer bestaan (al dan niet in combinatie met een kleinere longinhoud).(23,24)

Verschillende, sterk overlappende en interacterende factoren spelen een rol bij het ontstaan en voortduren van post-covid.(3,16,25) Er is ruime keuze uit voedingsstoffen en (kruiden)extracten die bij post-covid kunnen worden ingezet. 

Persisteren SARS-CoV-2 en intestinale dysbiose
Er zijn sterke aanwijzingen dat het SARS-CoV-2-virus bij post-covidpatiënten niet volledig is geëlimineerd, met als gevolg een chronische infectie met chronische ontsteking en oxidatieve stress.(3,7,16,26-29) Post-acute virale persistentie is een relatief veelvoorkomende eigenschap van RNA-virussen.(30) SARS-CoV-2 kan latent in het maag-darmkanaal (en elders) aanwezig blijven en zorgen voor (slijmvlies)ontsteking en de productie van pro-inflammatoire cytokines door immuuncellen.(26,31) Intestinale dysbiose, veroorzaakt door SARS-CoV-2 zelf (en verstoring van de ijzerstofwisseling) versterkt dit ontstekingsproces.(3,26,32) Bepaalde gunstige bacteriën, die de mucosale secretie van IgA (essentieel voor virusneutralisatie) en de lokale productie van antivirale type 1-interferonen door immuuncellen stimuleren, kunnen in aantal afnemen waardoor het SARS-CoV-2-virus zich beter kan handhaven.(26) SARS-CoV-2 is een ijzerafhankelijk virus. Verstoring van de ijzerstofwisseling tijdens acute covid-19 met stijging van de intracellulaire ijzerconcentratie bevordert de vermeerdering en verspreiding van SARS-CoV-2. Bij post-covid is de ijzerstofwisseling in veel gevallen nog steeds ontregeld, hetgeen het persisteren van SARS-CoV-2 vergemakkelijkt.(33,34)

Reactivering latente virussen
Reactivering van latente virussen, met name herpesvirussen zoals het Epstein-Barr-virus (EBV, humaan herpesvirus 4/HHV-4), cytomegalovirus (CMV) en HHV-6, kan een belangrijke rol spelen bij het ontstaan en voortduren van post-covid.(7,27,29,70,248) In een humane studie hebben wetenschappers EBV-reactivering waargenomen bij 66,7% van de post-covidpatiënten, vergeleken met 10% in de controlegroep.(71) Zij concludeerden dat veel post-covidklachten het gevolg kunnen zijn van ontstekingsgeïnduceerde EBV-reactivering. Daarnaast is EBV-reactivering vermoedelijk het gevolg van verhoging van de intracellulaire ijzerconcentratie bij (post-)covid, hetgeen de vermeerdering van ijzerafhankelijke virussen zoals EBV faciliteert.(72) EBV kan vergelijkbare PAIS-gerelateerde klachten veroorzaken (waaronder POTS en 'hersenmist') als SARS-CoV-2.(73) Antivirale middelen die tevens ijzer cheleren zijn ook hier geïndiceerd. Onder meer lactoferrine, quercetine, resveratrol en AHCC (het gestandaardiseerde extract van de shiitakepaddenstoel) hebben antivirale activiteit tegen herpesvirussen.(35,74-76)

Ook bij acute covid-19 kan reactivering van virussen het ziekteverloop beïnvloeden. Onderzoekers zagen onder meer een verband tussen reactivering van CMV en de ernst van acute covid-19, tussen reactivering van het HSV-1 (herpes-simplexvirus type 1) en een toegenomen sterftekans, en tussen reactivering van VZV (varicellazostervirus) en lymfopenie.(77) 

Chronische ontsteking en immuundisfunctie
Dat bij post-covid sprake is van chronische systemische ontsteking en immuundisfunctie, is in diverse studies aangetoond.(28,78,79) In een studie bij post-covidpatiënten, die milde tot gematigde acute covid-19 hadden doorgemaakt, werd aangetoond dat immuuncellen (macrofagen, fagocyten, monocyten) van het aangeboren immuunsysteem sterk geactiveerd waren, terwijl naïeve (onrijpe) T-cellen en B-cellen juist waren afgenomen. Daarnaast was de expressie van diverse pro-inflammatoire cytokines (waaronder IL-6 en interferonen waaronder IFN-β en IFN-γ) chronisch verhoogd.(78) Dit duidt op een uitgestelde of verstoorde beëindiging van de ontstekingsrespons. Immuundisfunctie en chronische ontsteking dragen bij aan de symptomatologie van post-covid, waaronder vermoeidheid, cognitieve disfunctie, depressie en angst.(25) De onderzoekers vermelden als mogelijke aanjagers van immuundisfunctie en chronische ontsteking het persisteren van SARS-CoV-2 of delen ervan, auto-immuniteit of de reparatie van beschadigde weefsels.(78) 

Een tweede studie liet zien dat na acute covid-19 - onafhankelijk van de ernst van het ziekteverloop - zeker 6 maanden lang een verhoogde systemische ontstekingsactiviteit meetbaar is (verhoogde spiegels van IL-1β, IL-17, SCF [stamcelfactor, bevordert onder meer uitrijping van mestcellen] en IL-12).(79) Dit was het geval bij proefpersonen met en zonder post-covid. Ook waren cytokines verhoogd die betrokken zijn bij endotheelherstel en angiogenese, namelijk MIP-1β (macrophage inflammatory protein 1β), BDNF (brain-derived neurotrophic factor), en VEGF-A (vascular endothelial growth factor-A), hetgeen kan wijzen op aanhoudende beschadiging van endotheel en endotheeldisfunctie.(79)

In een derde studie was post-covid sterk geassocieerd met chronisch verhoogde bloedspiegels van IL-1β, IL-6 en TNF (TNF-α en TNF-β), cytokines die ook verhoogd zijn bij inflammaging (leeftijdsgerelateerde chronische, laaggradige ontsteking).(28,80) In combinatie met andere bevindingen suggereerden de uitkomsten dat met name pro-inflammatoire (long)macrofagen (en monocyten) verantwoordelijk zijn voor de verhoogde ontstekingsactiviteit bij post-covid. Naast mogelijke virale persistentie kan er sprake zijn van hardnekkige herprogrammering van deze pro-inflammatoire immuuncellen.(28)

Met post-covid geassocieerde chronische ontsteking wordt tegengegaan door remming van activering van de pro-inflammatoire transcriptiefactor NF-κB en het NLRP3 (NLR Family Pyrin Domain Containing Protein 3)-inflammasoom en/of verlaging van de synthese van IL-1β, IL-6 en TNF.(28,81) NF-κB en het NLRP3-inflammasoom worden geremd door stoffen die Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2) opreguleren (informatie over Nrf2 verderop in dit artikel).(82)

Mitochondriële disfunctie en oxidatieve stress
Mitochondriële disfunctie, een niet-optimale energiestofwisseling waarbij veel reactieve zuurstofradicalen vrijkomen (oxidatieve stress), is kenmerkend voor post-covid.(101-014) Dit was reden voor onderzoekers om post-covid een (verworven, virale) mitochondriopathie of mitochondriële aandoening te noemen. Veel symptomen en kenmerken van post-covid, waaronder chronische vermoeidheid, inspanningsintolerantie (PEM), spierzwakte, spier- en/of gewrichtspijn, hoofdpijn, sarcopenie, pijnklachten, slaapproblemen, depressie, (micro)trombose, immuundisfunctie (verstoorde immuunrespons bij infecties, disfunctionele T-helpercellen, pro-inflammatoire (M1)-macrofagen, auto-immuunreacties), vaatproblemen (endotheeldisfunctie), autonome disfunctie, mentale en neurologische klachten waaronder 'hersenmist' zijn mede te verklaren door mitochondriële disfunctie.(63,80,103,105-109,118,119) Mitochondriële disfunctie speelt ook een rol in de pathogenese van ME/CVS.(110)

Bijna alle lichaamscellen bevatten mitochondriën, celorganellen die de cel voorzien van energie door de oxidatieve afbraak van glucose, vetzuren en eventueel aminozuren. Daarnaast reguleren mitochondriën diverse andere processen waaronder celdeling en -differentiatie, apoptose, calciumhomeostase, synthese van nucleotiden en fosfolipiden, aangeboren immuniteit, circadiane ritme en opslag van ijzer (in de vorm van ferritine).(80,103,104,107,111) Het aantal mitochondriën per cel is afhankelijk van de energiebehoefte en is hoog in onder meer het hart, de hersenen, spieren, nieren, alvleesklier en lever.

Diverse virussen, waaronder SARS-CoV-2, EBV en CMV, veroorzaken ontstekingen en ontregelen en beschadigen mitochondriën.(103,104) Nadat SARS-CoV-2 de cel binnengedrongen is, gebruikt het mitochondriën om zich te vermeerderen, waardoor deze (langdurig) slechter gaan functioneren.(111) Daarnaast dragen hypoxie (zuurstoftekort in weefsels) en ijzerstapeling bij aan mitochondriële disfunctie.(32,112) SARS-CoV-2 kan zich onder meer nestelen in immuuncellen, endotheelcellen, bloedplaatjes en long-, hart-, nier-, darm-, spier- en zenuwweefsel (waaronder autonome zenuwvezels). Celinfectie leidt niet alleen tot een gebrekkige energieproductie in cellen, maar ook tot verstoring van andere mitochondriële functies, zoals regulatie van de calcium- en ijzerhomeostase en het alarmeren van het aangeboren afweersysteem via MAVS (mitochondrial anti-viral signalling) waarbij antivirale interferonen worden geproduceerd die het immuunsysteem sterk alarmeren.(103,108,111,113) In zenuwweefsel heeft mitochondriële disfunctie en verstoring van de complexe calciumsignalering onder meer negatieve gevolgen voor de informatieverwerking en synaptische plasticiteit. Ook niet-geïnfecteerde cellen lijden aan mitochondriële disfunctie als gevolg van (lokale, systemische) oxidatieve stress en chronische ontsteking, verstoring van de calciumstofwisseling en het vrijkomen van pro-oxidatief ijzer en pro-inflammatoire celfragmenten (waaronder geoxideerd mitochondriaal DNA) uit dode, uiteengevallen cellen. Er is sprake van een sneeuwbaleffect. Weefsels/organen met langlevende cellen (zoals neuronen, cardiomyocyten en myocyten) zijn extra kwetsbaar voor beschadiging. 

Virusgeïnduceerde mitochondriële disfunctie, oxidatieve stress, chronische ontsteking (met onder meer verhoging van IL-6) en (necrotisch) celversterf versterken elkaar en zijn een mogelijke verklaring voor het ontstaan van post-covid bij mensen die geen ernstige acute covid-19 hebben doorgemaakt.(17,103)

Mitochondriële disfunctie (met chronische laaggradige ontsteking door NLRP3-inflammasoom-activering en oxidatieve stress) kan al aanwezig zijn voorafgaande aan de virusziekte, bijvoorbeeld door een tekort aan bepaalde essentiële nutriënten, gebruik van statines (die de co-enzym Q10-spiegel sterk kunnen verlagen), veroudering (>50 jaar), obesitas, metabool syndroom, hypertensie, hartziekte, chronische bronchitis, emfyseem of diabetes type 2. Dit leidt tot een minder effectieve aangeboren (en verworven) immuunrespons waardoor het virus zich gemakkelijker ongehinderd kan verspreiden, de ziekte ernstiger verloopt en de kans op post-covid toeneemt.(80,103,108,113-117) Wetenschappers vermoeden dat longontsteking bij acute covid-19 wordt getriggerd door SARS-CoV-2-geïnduceerde mitochondriopathie.(106)

Het bevorderen van gezonde mitochondriën is belangrijk voor de preventie en behandeling van post-covidklachten. Sporten (naar vermogen) is een uitstekende manier om het aantal mitochondriën in cellen (in onder meer spierweefsel) te verhogen en hun kwaliteit te verbeteren door opregulatie van PGC-1α (peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha). Daarnaast kunnen voedingssupplementen ingezet worden, die PGC-1α opreguleren. PGC-1α is een transcriptiefactor-cofactor die de 'mitochondriële kwaliteitscontrole' coördineert, een zeer complex proces dat ervoor zorgt dat de mitochondriële biogenese (nieuwvorming van mitochondriën), mitochondriële dynamica (splitsing en fusie van mitochondriën met behoud van genetische en biochemische uniformiteit) en mitofagie (verwijdering overtollige en/of beschadigde mitochondriën door autofagie) in balans zijn.(107,120)

Oxidatieve stress draagt sterk bij aan de pathofysiologie van acute covid-19 en post-covid. Voldoende inname van antioxidanten is belangrijk, in het bijzonder N-acetylcysteïne, de precursor van glutathion (de belangrijkste intracellulaire antioxidant). Glutathion is sterk verlaagd bij covid-19, hetgeen samen met een verstoorde ijzerstofwisseling leidt tot meer (oxidatieve) beschadiging van weefsels en organen en een slechtere prognose.(121)

De transcriptiefactor Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2) reguleert het antioxidantsysteem en is de ‘master switch’ van genen die coderen voor glutathion, antioxidantenzymen en eiwitten die celschade door vrije radicalen repareren. Ook zorgt Nrf2 voor neerregulatie van de pro-inflammatoire transcriptiefactor NF-κB en activering van fase II detoxificatie-enzymen.(88) Daarnaast zorgt opregulatie van Nrf2 voor neerregulatie van ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2) en TMPRSS2 (transmembrane serine protease 2), die celinfectie door SARS-CoV-2 mogelijk maken.(44) Ook leidt opregulatie van Nrf2 tot remming van ferroptose, een vorm van pro-inflammatoire geprogrammeerde necrose die bij acute covid-19 en post-covid optreedt.(122) Er zijn veel (voedings)stoffen, die antioxidatieve en ontstekingsremmende (en antivirale) effecten hebben door opregulatie van Nrf2 (zie kader).

Endotheeldisfunctie, (micro)trombose en afname weefselperfusie
Verschillende wetenschappers beschouwen post-covid vooral als een (micro)vasculaire aandoening, waarbij chronische endotheeldisfunctie, hypercoagulabiliteit (toename bloedviscositeit, te sterke stollingsneiging), (micro)vasculaire ontsteking en oxidatieve stress centraal staan en elkaar versterken.(3,7,29,103,150,151) Deze processen spelen zich bij post-covid vooral in de kleinere bloedvaten af. De gevolgen zijn verslechtering van de (micro)circulatie en hypoxie (gebrekkige zuurstofvoorziening van weefsels) door vasoconstrictie, vorming van (micro)stolsels, oedeem door capillaire hyperpermeabiliteit en/of (micro)bloedingen door beschadigde bloedvaatjes. Dit proces wordt versterkt door verstoring van de ijzerstofwisseling en mestcelactivatie.(32,152) Verhoging van D-dimeren (afbraakproducten van fibrine in trombi) in het bloed van post-covidpatiënten duidt op toegenomen fibrinolyse (door toename van de vorming van bloedstolsels).(152)

Factoren die bijdragen aan endotheeldisfunctie:(152-156)

• infectie van endotheel met SARS-CoV-2;
• mitochondriële disfunctie;
• autonome disfunctie;
• oxidatieve stress;
• ijzeraccumulatie en ferroptose;
• chronische ontsteking;
• hypoxie (verlaagd zuurstofgehalte in weefsels en organen).

Geïnfecteerde endotheelcellen produceren zelf pro-inflammatoire cytokines en protrombotische factoren door de ontstane endotheliitis (endotheelontsteking).

Trombose is het gevolg van drie factoren (trias van Virchow), ook bij post-covid:(32,81,151,157-159)

• endotheliopathie: endotheeldisfunctie met activering bloedstolling;
• coagulopathie: afwijkende hoeveelheden stollingsfactoren waaronder toename trombine; ijzer bevordert stolling door interactie met stollingseiwitten;
• trombocytopathie: plaatjeshyperreactiviteit en plaatjesapoptose, vermoedelijk mede door PAF (platelet-activating factor) uit geactiveerde mestcellen, pro-inflammatoire cytokines, mitochondriële disfunctie, ijzerstapeling en/of binding van SARS-CoV-2 aan bloedplaatjes.

Er zijn aanwijzingen dat verstoring van de ijzerstofwisseling in combinatie met endotheeldisfunctie, endotheliitis en eventueel reactivering van virussen leidt tot (ijzergeïnduceerde) microstolsels.(72,152)

Hyperpermeabiliteit van de bloed-hersenbarrière door vasculaire disfunctie en (micro)trombose veroorzaakt en versterkt neuro-inflammatie (waarbij geactiveerde microglia en astrocyten ontstekingsbevorderende cytokines uitscheiden) en daarmee samenhangende post-covidklachten (waaronder cognitieve disfunctie, stemmingsstoornissen en autonome disfunctie).(151)    

In een recente studie is aangetoond dat de dichtheid van kleine capillairen bij post-covidpatiënten (zelfs 18 maanden na infectie) verlaagd is, vergeleken met gezonde controles, en dat de microcirculatie in weefsels (waaronder long- en hartweefsel) onder de maat en inflexibel is, hetgeen post-covidklachten waaronder vermoeidheid, orgaandisfunctie en inspanningsintolerantie helpt verklaren.(160) Daarnaast is covid-19 geassocieerd met versnelde vasculaire veroudering en arteriële stijfheid.(161)

Onder meer pycnogenol (pijnboomschorsextract) kan bij endotheeldisfunctie, ontsteking, beschadigde haarvaten en (micro)trombose worden ingezet (dosering tot 450 mg/dag).(81) Het heeft sterke ontstekingsremmende en antioxidatieve effecten, verbetert de endotheelfunctie met verhoging van de synthese van het vaatverwijdende NO (stikstofmonoxide) uit L-arginine, waardoor de weefselperfusie verbetert en trombose wordt tegengegaan.(81,93) Trombose wordt ook tegengegaan door het remmen van plaatjeshyperreactiviteit, zonder de bloedingstijd te verlengen. Daarbij versterkt pycnogenol de kleine bloedvaten en capillairen en remt het oedeem en (micro)bloedingen. Pycnogenol heeft geen interacties met reguliere medicijnen. In een humane studie met 60 post-covidpatiënten leidde suppletie met pycnogenol (driemaal daags 150 mg gedurende 3 maanden) tot een significant beter herstel vergeleken met de controlegroep, die alleen de standaardbehandeling kreeg.(93) In de pycnogenolgroep verbeterden endotheelfunctie en microcirculatie, namen de ontstekingsmarkers hs-CRP (hoogsensitief C-reactief proteïne) en IL-6 sterk af, normaliseerden de spiegels van bloedplaatjes en stollingsfactoren, verbeterde de nierfunctie (toename capillaire filtratiesnelheid), daalde oxidatieve stress en nam de systolische bloeddruk af, vergeleken met de controlegroep. De scores van de QOL-vragenlijst (Quality Of Life, inclusief stemming en vermoeidheid) en de KPS (Karnofsky Performance Scale, maat voor functionele beperking) verbeterden significant in de pycnogenolgroep. De studie benadrukt dat pycnogenol een veelbelovend supplement is voor de behandeling van post-covid.

Mestcelactivatie(syndroom)
Mestcellen (mastocyten) zijn multifunctionele immuuncellen die zich vooral bevinden in weefsels die in contact staan met de buitenwereld (huid, slijmvliezen van luchtwegen, maag-darmkanaal en urinewegen) en in bindweefsel rond bloedvaten, zenuwen, gladde spiercellen, (muceuze) klieren en haarfollikels. Bij acute covid-19 is mestcelactivatie en -degranulatie gecorreleerd met de ernst van het ziekteproces (longontsteking, hyperinflammatie, neuro-inflammatie, trombose, ischemie-reperfusieschade).(178,179)

Mestcellen worden geactiveerd na infectie met SARS-CoV-2 en scheiden histamine en andere stoffen uit (waaronder leukotriënen, chemokines, PAF [platelet activating factor], IL-1β, IL-6, TNF-α), die betrokken zijn bij allergische reacties, ontstekingen en (micro)trombose.(178,180) Een ernstig verloop van acute covid-19 is mogelijk het gevolg van disfunctionele, hyperreactieve mestcellen.(179,181) Deze immuuncellen, die ook een rol spelen bij ontstekingsgerelateerde fibrose van de longen, lever, nieren en hart, kunnen overactief blijven na de acute fase van covid-19.(179,181,182)

Er is mogelijk sprake van MCAS (mestcelactivatiesyndroom), een chronische immuunstoornis met overactieve mestcellen met een sterke associatie met autonome disfunctie.(183,184) Verschillende (aspecifieke, allergische en/of autonome disfunctie) symptomen bij post-covidpatiënten kunnen het gevolg zijn van chronische mestcelactivatie, zoals jeuk, urticaria, haaruitval, opvliegers, angio-oedeem, piepende ademhaling, kortademigheid, neusverstopping of loopneus, plotselinge duizeligheid, snelle hartslag/hartkloppingen, POTS, maag-darmklachten (waaronder brandend maagzuur, opgeblazen gevoel, diarree, buikkramp), rode, jeukende en branderige ogen, slapeloosheid, overgevoeligheid voor koude en hitte, vermoeidheid, hoofdpijn, 'hersenmist', dunnevezelneuropathie en een wisselende bloeddruk.(20,181,183,185-187) Mestcellen dragen bij aan nociceptieve pijn (door weefselschade) en neuropathische pijn (door zenuwdisfunctie). Er zijn aanwijzingen dat een verhoogde IL-6-spiegel bij post-covid mestcelactivatie bevordert. Dit creëert een vicieuze cirkel daar mestcellen zelf ook IL-6 produceren. Psychische stress en hypoxie hebben een ontstekingsbevorderend effect, mede door activatie van mestcellen.(188)

Auto-immuniteit
Acute covid-19 kan gepaard gaan met een auto-immuunreactie, net als andere virale infecties zoals infectie met (of reactivering van) het Epstein-Barr-virus.(3,7,26,198) Het immuunsysteem wordt met name bij ernstige acute covid-19 (met hyperinflammatie) op de proef gesteld en kan uitgeput raken, met tijdelijke immunosuppressie met lymfopenie tot gevolg. Bij deze ontregeling van het immuunsysteem kan de normale tolerantie voor lichaamseigen (eiwit)antigenen tekortschieten en kunnen auto-antistoffen worden aangemaakt tegen uiteenlopende auto-antigenen.(7,198) Ook zijn er sterke aanwijzingen dat verstoring van de ijzerstofwisseling en ferroptose auto-immuunreacties kunnen induceren.(199) De vorming van auto-antilichamen tegen onder meer muscarinereceptoren en adrenerge receptoren is geassocieerd met autonome disfunctie (waaronder POTS).(25) Bij sommige mensen ontstaat of verergert een auto-immuunziekte na infectie met het SARS-CoV-2-virus, zoals SLE (systemische lupus erythematodes), Guillain-Barré-syndroom, vasculitis, auto-immune hemolytische anemie of multiple sclerose.(7,198) De rol van auto-immuniteit bij post-covid lijkt beperkt.(27,28)

Verstoorde ijzerstofwisseling, hyperferritinemie en ferroptose
Disregulatie van de ijzerstofwisseling met verhoging van de serumferritinespiegel is kenmerkend voor verschillende virusinfecties waaronder (acute) covid-19 en chronische hepatitis C.(33,59,207-209) Bij ernstige covid-19 is hyperferritinemie geassocieerd met anemie en een slechtere prognose, bij chronische hepatitis C met versnelde leverfibrose en een grotere kans op hepatocellulair carcinoom.(32,33,208-210) Hoe de ijzerstofwisseling ontregeld raakt bij covid-19 is nog niet helemaal duidelijk. Covidine, een peptide dat ontstaat na afbraak van het SARS-CoV-2 spike-eiwit, verstoort mogelijk de ijzerstofwisseling doordat het sterke gelijkenis vertoont met het hormoon hepcidine, dat de ijzerhomeostase in het lichaam reguleert.(208) Ontregeling van de ijzerstofwisseling bij covid-19 leidt tot intracellulaire ijzerstapeling, gunstig voor de virusreplicatie maar ongunstig voor de cellen zelf.(43) Door ijzergeïnduceerde oxidatieve stress - en daarnaast oxidatieve stress door mitochondriële disfunctie - kunnen celcomponenten (lipiden, nucleïnezuren, eiwitten) ernstig beschadigd raken, wat kan leiden tot ferroptose.(211,212)

Ferroptose, een term die in 2012 is geïntroduceerd, is een ijzergeïnduceerde vorm van geprogrammeerde necrose en wordt gekenmerkt door intracellulaire ijzerstapeling, glutathiondepletie, afname van de activiteit van glutathionperoxidase (GPX4) en uitgebreide, lethale (membraan)lipidenperoxidatie.(207,212-214) Bij een glutathiontekort neemt de kans op ferroptose toe. In tegenstelling tot apoptose heeft het uiteenvallen van cellen door ferroptose een sterk pro-inflammatoir (en profibrotisch) effect, mede door het vrijkomen van vrije radicalen, ijzer, ferritine en DAMP’s (damage-associated molecular patterns). Het gevolg is ontsteking, beschadiging en ferroptose van naastgelegen weefsel. Er ontstaat een vicieuze cirkel waarbij ontsteking (activering NF-κB met verhoogde synthese van IL-1β, IL-6 en TNF-α) en weefsel- en orgaanschade voortduren en een chronisch karakter kunnen krijgen.(33,214) Macrofagen en monocyten spelen vermoedelijk een centrale rol in het ijzergeïnduceerde ontstekingsproces.(33) IJzerstapeling en ferroptose in macrofagen is geassocieerd met versnelde atherosclerose, vermoedelijk ook bij post-covidpatiënten.(215,216) Ferroptose van immuuncellen kan leiden tot immuundisfunctie; zo is ferroptose van T-lymfocyten geassocieerd met een toegenomen vatbaarheid voor virale infecties.(127)

Ferroptose is onderdeel van de pathogenese van tal van aandoeningen, waaronder covid-19, neurodegeneratieve ziekten, kanker, longziekten (waaronder COPD, astma, longfibrose, longinfecties), ontstekingsziekten, periodontitis, ischemie-reperfusieschade, cardiomyopathie, hartritmestoornissen, atherosclerose, metabool syndroom, diabetes type 2, endometriose, spierziekten (waaronder sarcopenie), inflammatoire darmziekten, nierbeschadiging, auto-immuunziekten, beroerte, hersenbloeding en hersenletsel.(72,122,199,207,211,212,214,215,217-220,245,246) Anemie kan ontstaan door (pathologische) ferroptose van rode bloedcellen en hun voorlopercellen, terwijl immuundisfunctie kan ontstaan door ferroptose van immuuncellen.(159) Ook kan ferroptose een rol spelen bij mestcelactivatie.(220)

Ferroptose wordt tegengegaan door ijzerchelatie (het wegvangen van vrije ijzerionen), verhoging van de intracellulaire glutathionspiegel en bescherming van de cel tegen oxidatieve stress (met name lipidenperoxidatie).(217) Studies hebben aangetoond dat voedingsstoffen die Nrf2 opreguleren (zoals vitamine E, zink en quercetine) ferroptose remmen.(122,154,218,219) 

Er zijn sterke aanwijzingen dat ontregeling van de ijzerstofwisseling bij post-covidpatiënten kan voortduren en bijdraagt aan het voortslepende ziekteproces en weefsel- en orgaanfibrose.(33,34,221) In een humane studie werd bij 24 post-covidpatiënten hyperferritinemie vastgesteld en was de hoogte van de ferritinespiegel gecorreleerd met de ernst van vermoeidheid.(222) Ontregeling van de ijzerstofwisseling is mogelijk een signaal van persistentie van SARS-CoV-2 of reactivering van een ander (ijzerminnend) virus. In een klinische studie met patiënten met chronische hepatitis C normaliseerde de ijzerstofwisseling volledig na eradicatie van het hepatitis C-virus.(209) Dit impliceert dat de afwijkende ijzerhomeostase door het virus zelf wordt veroorzaakt of te maken heeft met de gevolgen van de aanwezigheid van het virus, zoals (chronische) ontsteking en oxidatieve stress. Bij (post-)covid is vermoedelijk beide het geval.(32,208)

Ontregeling van de ijzerstofwisseling en ferroptose bij (post-)covid is onder meer in verband gebracht met endotheeldisfunctie, de vorming van microstolsels, weefselschade en -fibrose (van onder meer longen, lever, hart, nieren, zenuwweefsel), cognitieve disfunctie, mucormycose (een ernstige schimmelinfectie), angst, depressie, hoofdpijn, hartritmestoornissen, ageusie en anosmie.(32,33,152,207,208,211,212,214,218,223)

Weefsel- en orgaanschade
Tijdens het doormaken van covid-19 en post-covid kunnen weefsels en organen (ernstig) beschadigd raken.(7,16,84,235) Bij (post-)covid is sprake van opregulatie van TGF-β (transforming growth factor-bèta), een cytokine dat een centrale rol speelt bij fibrose (verbindweefseling).(84) Om fibrose (met functieverlies) gericht tegen te gaan, kunnen voedingssupplementen worden ingezet die TGF-β remmen.

1. World Health Organization (WHO). A clinical case definition of post COVID-19 condition by a Delphi consensus, 6 October 2021.
2. Ballering AV et al. Lifelines Corona Research Initiative. Persistence of somatic symptoms after COVID-19 in the Netherlands: an observational cohort study. Lancet. 2022;400:452-61.
3. Davis HE et al. Long COVID: major findings, mechanisms and recommendations. Nat Rev Microbiol. 2023:1-14.
4. Wulf Hanson S et al. A global systematic analysis of the occurrence, severity, and recovery pattern of long COVID in 2020 and 2021. medRxiv. 2022:2022.05.26.22275532.
5. Global Burden of Disease Long COVID Collaborators; Wulf Hanson S et al. Estimated global proportions of individuals with persistent fatigue, cognitive, and respiratory symptom clusters following symptomatic COVID-19 in 2020 and 2021. JAMA. 2022;328:1604-15.
6. European Centre for Disease Prevention and Control. Prevalence of post COVID-19 condition symptoms: a systematic review and meta-analysis of cohort study data stratified by recruitment setting. 27 October 2022. ECDC: Stockholm; 2022.
7. Choutka J et al. Unexplained post-acute infection syndromes. Nat Med. 2022;28:911-23.
8. Arjun MC et al. Characteristics and predictors of Long COVID among diagnosed cases of COVID-19. PLoS One. 2022;17:e0278825.
9. Antonelli M et al. Risk of long COVID associated with delta versus omicron variants of SARS-CoV-2. Lancet. 2022;399:2263-4.
10. Wang S et al. Associations of depression, anxiety, worry, perceived stress, and loneliness prior to infection with risk of post-COVID-19 conditions. JAMA Psychiatry. 2022;79:1081-91.
11. Subramanian A et al. Symptoms and risk factors for long COVID in non-hospitalized adults. Nat Med. 2022;28:1706-14.
12. Sudre CH et al. Attributes and predictors of long COVID. Nat Med. 2021;27:626-31.
13. Lopez-Leon S et al. More than 50 long-term effects of COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2021;11:16144.
14. C-support, nazorg covid-19. www.c-support.nu/feiten-en-cijfers/
15. Iqbal FM et al. Characteristics and predictors of acute and chronic post-COVID syndrome: A systematic review and meta-analysis. EClinicalMedicine. 2021;36:100899.
16. Proal AD et al. Long COVID or post-acute sequelae of COVID-19 (PASC): an overview of biological factors that may contribute to persistent symptoms. Front Microbiol. 2021;12:698169.
17. Denaro CA et al. COVID-19 and neurodegeneration: the mitochondrial connection. Aging Cell. 2022;21:e13727.
18. Farisogullari B et al. COVID-19-associated arthritis: an emerging new entity? RMD Open. 2022;8:e002026.
19. Boldrini M et al. How COVID-19 affects the brain. JAMA Psychiatry. 2021;78:682-3.
20. Carmona-Torre F et al. Dysautonomia in COVID-19 patients: a narrative review on clinical course, diagnostic and therapeutic strategies. Front Neurol. 2022;13:886609.
21. Larsen NW et al. Characterization of autonomic symptom burden in long COVID: a global survey of 2,314 adults. Front Neurol. 2022;13:1012668.
22. Colbenson GA et al. Post-intensive care syndrome: impact, prevention, and management. Breathe (Sheff). 2019;15:98-101.
23. Franssen FM et al. Langdurige klachten na covid-19. Ned Tijdschr Geneeskd. 2022;166:D6413.
24. Mo X et al. Abnormal pulmonary function in COVID-19 patients at time of hospital discharge. Eur Respir J. 2020;55:2001217.
25. Batiha GE et al. Pathophysiology of post-COVID syndromes: a new perspective. Virol J. 2022;19:158.
26. O'Donnell JS et al. Chronic SARS-CoV-2, a cause of post-acute COVID-19 sequelae (Long-COVID)? Front Microbiol. 2021;12:724654.
27. Klein J et al. Distinguishing features of Long COVID identified through immune profiling. medRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2022.08.09.22278592.
28. Schultheiß C et al. The IL-1β, IL-6, and TNF cytokine triad is associated with post-acute sequelae of COVID-19. Cell Rep Med. 2022;3:100663.
29. Mantovani A et al. Long COVID: where we stand and challenges ahead. Cell Death Differ. 2022;29:1891-900.
30. Randall RE et al. Within host RNA virus persistence: mechanisms and consequences. Curr Opin Virol. 2017;23:35-42.
31. Doykov I et al. 'The long tail of Covid-19' - The detection of a prolonged inflammatory response after a SARS-CoV-2 infection in asymptomatic and mildly affected patients. F1000Res. 2020;9:1349.
32. Edeas M et al. Iron: innocent bystander or vicious culprit in COVID-19 pathogenesis? Int J Infect Dis. 2020;97:303-5.
33. Sonnweber T et al. Persisting alterations of iron homeostasis in COVID‑19 are associated with non‑resolving lung pathologies and poor patients’performance: a prospective observational cohort study. Respir Res. 2020;21:276.
34. Mandal S et al. ‘Long-COVID’: a cross-sectional study of persisting symptoms, biomarker and imaging abnormalities following hospitalisation for COVID-19. Thorax. 2021;76:396-8.
35. Einerhand AW et al. Can lactoferrin, a natural mammalian milk protein, assist in the battle against COVID-19? Nutrients. 2022;14:5274.
36. Rosa L et al. Ambulatory COVID-19 patients treated with lactoferrin as a supplementary antiviral agent: a preliminary study. J Clin Med. 2021;10:4276.
37. Gasmi M et al. Quercetin in the prevention and treatment of coronavirus infections: a focus on SARS-CoV-2. Pharmaceuticals. 2022;15:1049.
38. Xiao L et al. Quercetin and iron metabolism: what we know and what we need to know. Food Chem Toxicol. 2018;114:190-203.
39. Chakravarti R et al. A review on potential of natural products in the management of COVID-19. RSC Adv. 2021;11:16711-35.
40. Dabbagh-Bazarbachi H et al. Zinc ionophore activity of quercetin and epigallocatechin-gallate: from Hepa 1-6 cells to a liposome model. J Agric Food Chem. 2014;62:8085-93.
41. Kakavas S et al. The complex interplay between immunonutrition, mast cells, and histamine signaling in COVID-19. Nutrients. 2021;13:3458.
42. Thimmulappa RK et al. Antiviral and immunomodulatory activity of curcumin: a case for prophylactic therapy for COVID-19. Heliyon. 2021;7:e06350.
43. Carota G et al. Role of iron chelation and protease inhibition of natural products on COVID-19 infection. J Clin Med. 2021;10:2306.
44. Zhang Z et al. Potential protective mechanisms of green tea polyphenol EGCG against COVID-19. Trends Food Sci Technol. 2021;114:11-24.
45. Babalghith AO et al. The role of berberine in Covid-19: potential adjunct therapy. Inflammopharmacology. 2022;30:2003-16.
46. Gholampour F et al. Berberine protects the liver and kidney against functional disorders and histological damages induced by ferrous sulfate. Iran J Basic Med Sci. 2018;21:476-82.
47. Goc A et al. Polyunsaturated omega-3 fatty acids inhibit ACE2-controlled SARS-CoV-2 binding and cellular entry. Sci Rep. 2021;11:5207.
48. Yang CP et al. Long COVID and long chain fatty acids (LCFAs): psychoneuroimmunity implication of omega-3 LCFAs in delayed consequences of COVID-19. Brain Behav Immun. 2022;103:19-27.
49. Balkrishna A et al. Withanone from Withania somnifera may inhibit novel coronavirus (COVID-19) entry by disrupting interactions between viral S-protein receptor binding domain and host ACE2 receptor. Drug Des Devel Ther. 2021;15:1111-3.
50. Yuan-Pin Hung et al. Gut dysbiosis during COVID-19 and potential effect of probiotics. Microorganisms. 2021;9:1605.
51. Yasukawa Z et al. Effect of repeated consumption of partially hydrolyzed guar gum on fecal characteristics and gut microbiota: a randomized, double-blind, placebo-controlled, and parallel-group clinical trial. Nutrients. 2019;11:2170.
52. Carlson J et al. In vitro analysis of partially hydrolyzed guar gum fermentation on identified gut microbiota. Anaerobe. 2016;42:60-6.
53. Khani N et al. Postbiotics as potential promising tools for SARS-CoV-2 disease adjuvant therapy. J Appl Microbiol. 2022;132:4097-111.
54. Dix C et al. Bioavailability of a novel form of microencapsulated bovine lactoferrin and its effect on inflammatory markers and the gut microbiome: a pilot study. Nutrients. 2018;10:1115.
55. Vega-Bautista A et al. The impact of lactoferrin on the growth of intestinal inhabitant bacteria. Int J Mol Sci. 2019;20:4707.
56. Kowalczyk P et al. The lactoferrin phenomenon - a miracle molecule. Molecules. 2022;27:2941.
57. Lyu YL et al. Biological activities underlying the therapeutic effect of quercetin on inflammatory bowel disease. Mediators Inflamm. 2022;2022:5665778.
58. Xu L et al. Potential application of tea polyphenols to the prevention of COVID-19 infection: based on the gut-lung axis. Front Nutr. 2022;9:899842.
59. Mohammadi AH et al. An overview on role of nutrition on COVID-19 immunity: accumulative review from available studies. Clin Nutr Open Sci. 2023;47:6-43.
60. Singh S et al. Therapeutic potential of nutraceuticals and dietary supplements in the prevention of viral diseases: a review. Front Nutr. 2021;8:679312.
61. Daei Sorkhabi A et al. Vitamin supplementation as a potential adjunctive therapeutic approach for COVID-19: biological and clinical plausibility. J Basic Clin Physiol Pharmacol. 2021;33:55-77.
62. Grudlewska-Buda K et al. The variable nature of vitamin C - does it help when dealing with coronavirus? Antioxidants (Basel). 2022;11:1247.
63. Barrea L et al. Dietary recommendations for post-COVID-19 syndrome. Nutrients. 2022;14:1305.
64. Akbar MR et al. (2021) Low serum 25-hydroxyvitamin D (Vitamin D) level is associated with susceptibility to COVID-19, severity, and mortality: a systematic review and meta-analysis. Front Nutr. 2021;8:660420.
65. Trapani V et al. The relevance of magnesium homeostasis in COVID-19. Eur J Nutr. 2022;61:625-36.
66. Singh K et al. Probiotics: A potential immunomodulator in COVID-19 infection management. Nutr Res. 2021;87:1-12.
67. Campione E et al. Lactoferrin as protective natural barrier of respiratory and intestinal mucosa against coronavirus Infection and Inflammation. Int J Mol Sci. 2020;21:4903.
68. Di Pierro F et al. Quercetin as a possible complementary agent for early-stage COVID-19: Concluding results of a randomized clinical trial. Front Pharmacol. 2023;13:1096853.
69. Van Brummelen R et al. The potential role of resveratrol as supportive antiviral in treating conditions such as COVID-19 - A formulator's perspective. Biomed Pharmacother. 2022;148:112767.
70. Su Y et al. Multiple early factors anticipate post-acute COVID-19 sequelae. Cell. 2022;185:881-95.
71. Gold JE et al. Investigation of long COVID prevalence and its relationship to Epstein-Barr virus reactivation. Pathogens. 2021;10:763.
72. Kell DB et al. No effects without causes: the iron dysregulation and dormant microbes hypothesis for chronic, inflammatory diseases. Biol Rev Camb Philos Soc. 2018;93:1518-57.
73. Blitshteyn S et al. Postural orthostatic tachycardia syndrome (POTS) and other autonomic disorders after COVID-19 infection: a case series of 20 patients. Immunol Res. 2021;69:205-11.
74. Di Pierro F et al. Possible therapeutic role of a highly standardized mixture of active compounds derived from cultured Lentinula edodes mycelia (AHCC) in patients infected with 2019 novel coronavirus. Minerva Gastroenterol Dietol. 2020;66:172-6.
75. Kim CH et al. Antiviral activities of quercetin and isoquercitrin against human herpesviruses. Molecules. 2020;25:2379.
76. Abba Y et al. Antiviral activity of resveratrol against human and animal viruses. Adv Virol. 2015;2015:184241.
77. Maple PA. COVID-19, SARS-CoV-2 vaccination, and human herpesviruses infections. Vaccines. 2023;11:232.
78. Phetsouphanh C et al. Immunological dysfunction persists for 8 months following initial mild-to-moderate SARS-CoV-2 infection. Nat Immunol. 2022;23:210-6.
79. Ong SW et al. Persistent symptoms and association with inflammatory cytokine signatures in recovered coronavirus disease 2019 patients. Open Forum Infect Dis. 2021;8:ofab156.
80. Fernandez-Ayala DJ et al. Age-related mitochondrial dysfunction as a key factor in COVID-19 disease. Exp Gerontol. 2020;111147.
81. Weichmann F et al. Projected supportive effects of pycnogenol in patients suffering from multi-dimensional health impairments after a SARS-CoV2 infection. Int J Antimicrob Agents. 2020;56:106191.
82. Tastan B et al. Targeting NLRP3 inflammasome with Nrf2 inducers in central nervous system disorders. Front Immunol. 2022;13:865772.
83. Manjunath SH et al. Antiviral, immunomodulatory, and anticoagulant effects of quercetin and its derivatives: potential role in prevention and management of COVID-19. J Pharm Anal. 2022;12:29-34.
84. Legrand D. Overview of lactoferrin as a natural immune modulator. J Pediatr. 2016;173(Suppl):S10-5.
85. Chourasia M et al. EGCG, a green tea catechin, as a potential therapeutic agent for symptomatic and asymptomatic SARS-CoV-2 infection. Molecules. 2021;26:1200.
86. Dhawan M et al. Immunomodulatory effects of zinc and its impact on COVID-19 severity. Ann Med Surg (Lond). 2022;77:103638.
87. Liu W et al. The immunomodulatory effect of alpha-lipoic acid in autoimmune diseases. Biomed Res Int. 2019;2019:8086257.
88. Davinelli S et al. Targeting NRF2-KEAP1 axis by omega-3 fatty acids and their derivatives: emerging opportunities against aging and diseases. Free Radic Biol Med. 2022;193(Pt 2):736-50.
89. Arnardottir H et al. Stimulating the resolution of inflammation through omega-3 polyunsaturated fatty acids in COVID-19: rationale for the COVID-Omega-F trial. Front Physiol. 2021;11:624657.
90. Kim JM et al. The roles of catechins in regulation of systemic inflammation. Food Sci Biotechnol. 2022;31:957-70.
91. Menegazzi M et al. Protective effect of epigallocatechin-3-gallate (EGCG) in diseases with uncontrolled immune activation: could such a scenario be helpful to counteract COVID-19? Int J Mol Sci. 2020;21:5171.
92. Keppel Hesselink JM et al. Palmitoylethanolamide: a natural body-own anti-inflammatory agent, effective and safe against influenza and common cold. Int J Inflam. 2013;2013:151028.
93. Belcaro G et al. Preventive effects of pycnogenol on cardiovascular risk factors (including endothelial function) and microcirculation in subjects recovering from coronavirus disease 2019 (COVID-19). Minerva Med. 2022;113:300-8.
94. Ahmadi AR et al. Astaxanthin protective barrier and its ability to improve the health in patients with COVID-19. Iran J Microbiol. 2021;13:434-41.
95. Davinelli S et al. Astaxanthin as a modulator of Nrf2, NF-κB, and their crosstalk: molecular mechanisms and possible clinical applications. Molecules. 2022;27:502.
96. Rattis BAC et al. Curcumin as a potential treatment for COVID-19. Front Pharmacol. 2021;12:675287.
97. Babaei F et al. Curcumin (a constituent of turmeric): new treatment option against COVID-19. Food Sci Nutr. 2020;8:5215-27. 
98. Egbujor MC et al. The role of organosulfur compounds as Nrf2 activators and their antioxidant effects. Antioxidants 2022;11:1255.
99. Ashrafizadeh M et al. Therapeutic and biological activities of berberine: The involvement of Nrf2 signaling pathway. J Cell Biochem. 2020;121:1575-85.
100. Visser MP et al. Effects of vitamin D and K on interleukin-6 in COVID-19. Front Nutr. 2022;8:761191.
101. Saleh J et al. Mitochondria and microbiota dysfunction in COVID-19 pathogenesis. Mitochondrion. 2020;54:1-7.
102. Singh KK et al. Decoding SARS-CoV-2 hijacking of host mitochondria in pathogenesis of COVID-19. Am J Physiol Cell Physiol. 2020;19:C258–67.
103. Nunn AV et al. Understanding long COVID; mitochondrial health and adaptation - old pathways, new problems. Biomedicines. 2022;10:3113.
104. Alfarouk KO et al. Of mitochondrion and COVID-19. J Enzyme Inhib Med Chem. 2021;36:1258-67.
105. Piotrowicz K et al. Post-COVID-19 acute sarcopenia: physiopathology and management. Aging Clin Exp Res, 2021;33:2887-98.
106. Archer SL et al. SARS-CoV-2 mitochondriopathy in COVID-19 pneumonia exacerbates hypoxemia. Redox Biol. 2022;58:102508.
107. Memme JM et al. Exercise and mitochondrial health. J Physiol. 2021;599:803-17.
108. McGuire PJ. Mitochondrial dysfunction and the aging immune system. Biology. 2019;8:26.
109. Sumbalová Z et al. Reduced platelet mitochondrial respiration and oxidative phosphorylation in patients with post COVID-19 syndrome are regenerated after spa rehabilitation and targeted ubiquinol therapy. Front Mol Biosci. 2022;9:1016352.
110. Sweetman E et al. A SWATH-MS analysis of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome peripheral blood mononuclear cell proteomes reveals mitochondrial dysfunction. J Transl Med. 2020;18:365.
111. Gatti P et al. Mitochondria targeted viral replication and survival strategies - prospective on SARS-CoV-2. Front Pharmacol. 2020;11:578599.
112. Cavezzi A et al. COVID-19: hemoglobin, iron, and hypoxia beyond inflammation. A narrative review. Clin Pract. 2020;10:1271.
113. Prasun P. COVID-19: a mitochondrial perspective. DNA Cell Biol. 2021;40:713-9.
114. Wolff D et al. Risk factors for Covid-19 severity and fatality: a structured literature review. Infection. 2021;49:15-28.
115. Nam HS et al. Mitochondria in chronic obstructive pulmonary disease and lung cancer: where are we now? Biomark Med. 2017;11:475-89.
116. Mollazadeh H et al. Effects of statins on mitochondrial pathways. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2021;12:237-51.
117. Arena R et al. Mapping one million COVID-19 deaths and unhealthy lifestyle behaviors in the United States: recognizing the syndemic pattern and taking action. Am J Med. 2022;135:1288-95.
118. Jimeno-Almazán A et al. Post-COVID-19 syndrome and the potential benefits of exercise. Int J Environ Res Public Health. 2021;18:5329.
119. Kucharska J et al. Benefit of mountain spa rehabilitation and ubiquinol treatment in patients with post-COVID-19 syndrome. Bratisl Lek Listy. 2023;124:89-96.
120. Chen L et al. PGC-1α-mediated mitochondrial quality control: molecular mechanisms and implications for heart failure. Front Cell Dev Biol. 2022;10:871357.
121. Polonikov A. Endogenous deficiency of glutathione as the most likely cause of serious manifestations and death in COVID-19 patients. ACS Infect Dis. 2020;6:1558-62.
122. Rizzardi N et al. Natural astaxanthin is a green antioxidant able to counteract lipid peroxidation and ferroptotic cell death. Int J Mol Sci. 2022;23:15137.
123. Pagano G et al. Potential roles of mitochondrial cofactors in the adjuvant mitigation of proinflammatory acute infections, as in the case of sepsis and COVID-19 pneumonia. Inflamm Res. 2021;70:159-70.
124. Dragomanova S et al. Therapeutic potential of alpha-lipoic acid in viral infections, including COVID-19. Antioxidants (Basel). 2021;10:1294.
125. DePace NL et al. Clinical autonomic and mitochondrial disorders: diagnosis, prevention, and treatment for mind-body wellness. Springer International Publishing; 2019. ISBN 978-3-030-17016-5.
126. Shi W et al. The critical role of epigallocatechin gallate in regulating mitochondrial metabolism. Future Med Chem. 2018;10:795-809.
127. Septembre-Malaterre A et al. Focus on the high therapeutic potentials of quercetin and its derivatives. Phytomed Plus. 2022;2:100220.
128. Zhou J et al. Resveratrol improves mitochondrial biogenesis function and activates PGC-1α pathway in a preclinical model of early brain injury following subarachnoid hemorrhage. Front Mol Biosci. 2021;8:620683.
129. Hamidie RD et al. Curcumin induces mitochondrial biogenesis by increasing cyclic AMP levels via phosphodiesterase 4A inhibition in skeletal muscle. Br J Nutr. 2021;126:1642-50.
130. Rainey NE et al. Curcumin, a multifaceted hormetic agent, mediates an intricate crosstalk between mitochondrial turnover, autophagy, and apoptosis. Oxid Med Cell Longev. 2020;2020:3656419.
131. Barbiera A et al. Taurine administration counteracts aging-associated impingement of skeletal muscle regeneration by reducing inflammation and oxidative stress. Antioxidants (Basel). 2022;11:1016.
132. De Luca A et al. Taurine: the appeal of a safe amino acid for skeletal muscle disorders. J Transl Med. 2015;13:243.
133. Huskisson E et al. The role of vitamins and minerals in energy metabolism and well-being. J Int Med Res. 2007;35:277-89.
134. Pilar Valdecantos M et al. Essential role of Nrf2 in the protective effect of lipoic acid against lipoapoptosis in hepatocytes. Free Radic Biol Med. 2015;84:263-78.
135. Xu D et al. Antioxidant activities of quercetin and its complexes for medicinal application. Molecules 2019;24:1123.
136. Ashrafizadeh M et al. Curcumin activates the Nrf2 pathway and induces cellular protection against oxidative injury. Curr Mol Med. 2020;20:116-33.
137. Luu Quoc Q et al. Administration of vitamin E attenuates airway inflammation through restoration of Nrf2 in a mouse model of asthma. J Cell Mol Med. 2021;25:6721-32.
138. Farkhondeh T et al. The therapeutic effect of resveratrol: focusing on the Nrf2 signaling pathway. Biomed Pharmacother. 2020;127:110234.
139. Na HK et al. Modulation of Nrf2-mediated antioxidant and detoxifying enzyme induction by the green tea polyphenol EGCG. Food Chem Toxicol. 2008;46:1271-8.
140. D'Amico R et al. Modulation of NRF-2 pathway contributes to the therapeutic effects of Boswelliaserrata gum resin extract in a model of experimental autoimmune myocarditis. Antioxidants (Basel). 2022;11:2129.
141. Roy A et al. Evaluation of bioactive compounds from Boswellia serrata against SARS-CoV-2. Vegetos. 2022;35:404-14.
142. Berridge MJ. Vitamin D, reactive oxygen species and calcium signalling in ageing and disease. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2016;371:20150434.
143. Durg S et al. Withania somnifera (Ashwagandha) in neurobehavioural disorders induced by brain oxidative stress in rodents: a systematic review and meta-analysis. J Pharm Pharmacol. 2015;67:879-99.
144. Silva H et al. Cardiovascular activity of Ginkgo biloba - an insight from healthy subjects. Biology. 2023;12:15.
145. Ashrafizadeh M et al. Astaxanthin and Nrf2 signaling pathway: a novel target for new therapeutic approaches. Mini Rev Med Chem. 2022;22:312-21.
146. Chen L et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D exerts an antiaging role by activation of Nrf2-antioxidant signaling and inactivation of p16/p53-senescence signaling. Aging Cell. 2019;18:e12951.
147. Toru S et al. Autonomic dysfunction and orthostatic hypotention caused by vitamin B12 deficiency. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999;66:804-5.
148. Wadhwania R. Is vitamin D deficiency implicated in autonomic dysfunction? J Pediatr Neurosci. 2017;12:119-123.
149. Uchitomi R et al. Vitamin D and sarcopenia: potential of vitamin D supplementation in sarcopenia prevention and treatment. Nutrients. 2020;12:3189.
150. Gerotziafas GT et al. Persisting endothelial cell activation and hypercoagulability after COVID-19 recovery - the prospective observational ROADMAP-post COVID-19 study. Hemato. 2022;3:111-21.
151. Pretorius E et al. Prevalence of symptoms, comorbidities, fibrin amyloid microclots and platelet pathology in individuals with Long COVID/Post-Acute Sequelae of COVID-19 (PASC). Cardiovasc Diabetol. 2022;21:148.
152. Kell DB et al. A central role for amyloid fibrin microclots in long COVID/PASC: origins and therapeutic implications. Biochem J. 2022;479:537-59.
153. Chang R et al. SARS-CoV-2 mediated endothelial dysfunction: the potential role of chronic oxidative stress. Front Physiol. 2021;11:605908.
154. Zhang H et al. Ferroptosis of endothelial cells in vascular diseases. Nutrients. 2022;14:4506.
155. Inanc IH et al. Autonomic dysfunction and metabolic disorders as the possible sequelae of COVID-19 infection. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2022;26:5587-95.
156. Janaszak-Jasiecka A et al. Endothelial dysfunction driven by hypoxia - the influence of oxygen deficiency on NO bioavailability. Biomolecules. 2021;11:982.
157. Zhang S et al. SARS-CoV-2 binds platelet ACE2 to enhance thrombosis in COVID-19. J Hematol Oncol. 2020;13:120.
158. Vinayagam S, Sattu K. SARS-CoV-2 and coagulation disorders in different organs. Life Sci. 2020;260:118431.
159. Chen Z et al. Targeting ferroptosis for blood cell-related diseases. J Drug Target. 2022;30:244-58.
160. Osiaevi I et al. Persistent capillary rarefication in long COVID syndrome. Angiogenesis. 2023;26:53-61.
161. Zota IM et al. Acute and long-term consequences of COVID-19 on arterial stiffness - a narrative review. Life (Basel). 2022;12:781.
162. Losso JN. The potential of dietary bioactive compounds against SARS-CoV-2 and COVID-19-induced endothelial dysfunction. Molecules. 2022;27:1623.
163. Badran M et al. Alpha lipoic acid improves endothelial function and oxidative stress in mice exposed to chronic intermittent hypoxia. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:4093018.
164. Maier JA et al. Low magnesium promotes endothelial cell dysfunction: implications for atherosclerosis, inflammation and thrombosis. Biochim Biophys Acta. 2004;1689:13-21.
165. Fiorentino G et al. Effects of adding L-arginine orally to standard therapy in patients with COVID-19: a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial. Results of the first interim analysis. EClinicalMedicine. 2021;40:101125.
166. Tosato M et al. Effects of l-arginine plus vitamin C supplementation on physical performance, endothelial function, and persistent fatigue in adults with long COVID: a single-blind randomized controlled trial. Nutrients. 2022;14:4984.
167. Ashor AW et al. Effect of vitamin C on endothelial function in health and disease: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Atherosclerosis. 2014;235:9-20.
168. Choi JH et al. Comparative effect of quercetin and quercetin-3-O-β-d-glucoside on fibrin polymers, blood clots, and in rodent models. J Biochem Mol Toxicol. 2016;30:548-58.
169. Shakoor H et al. Be well: a potential role for vitamin B in COVID-19. Maturitas. 2021;144:108-11.
170. May CN et al. Therapeutic potential of megadose vitamin C to reverse organ dysfunction in sepsis and COVID-19. Br J Pharmacol. 2021;178:3864-8.
171. Janssen R et al. Vitamin K metabolism as the potential missing link between lung damage and thromboembolism in Coronavirus disease 2019. Br J Nutr. 2021;126:191-8.
172. Belwal T et al. Chapter 3.19 - Ginkgo biloba. Nonvitamin and nonmineral nutritional supplements 2019;241-50.
173. Cimmino G et al. Vitamin D inhibits IL-6 pro-atherothrombotic effects in human endothelial cells: a potential mechanism for protection against COVID-19 infection? J Cardiovasc Dev Dis. 2022;9:27.
174. Wróbel-Biedrawa D et al. A flavonoid on the brain: quercetin as a potential therapeutic agent in central nervous system disorders. Life (Basel). 2022;12:591.
175. Parker WH et al. Intracellular ascorbate prevents endothelial barrier permeabilization by thrombin. J Biol Chem. 2015;290:21486-97.
176. Martinez de Lizarrondo S et al. Potent thrombolytic effect of N-acetylcysteine on arterial thrombi. Circulation. 2017;136:646-60.
177. Faille D et al. Resistance to fibrinolysis in critically ill patients with COVID-19 can be overcome by N-acetylcysteine in vitro. ISTH 2021 Congress.
178. Conti P et al. Mast cells activated by SARS-CoV-2 release histamine which increases IL-1 levels causing cytokine storm and inflammatory reaction in COVID-19. J Biol Regul Homeost Agents. 2020;34:1629-32.
179. Da Silveira Gorman R et al. Connecting the dots in emerging mast cell research: do factors affecting mast cell activation provide a missing link between adverse COVID-19 outcomes and the social determinants of health? Med Sci (Basel). 2022;10:29.
180. Demopoulos C et al. COVID-19, microthromboses, inflammation and platelet activating factor. Biofactors. 2020;46:927-33.
181. Afrin LB et al. COVID-19 hyperinflammation and post-COVID-19 illness may be rooted in mast cell activation syndrome. Int J Infect Dis. 2020;100:327-32.
182. Wechsler JB et al. Mast cell activation is associated with post-acute COVID-19 syndrome. Allergy. 2022;77:1288-91.
183. Kohno R et al. Mast cell activation disorder and postural orthostatic tachycardia syndrome: a clinical association. J Am Heart Assoc. 2021;10:e021002.
184. Afrin LB et al. Diagnosis of mast cell activation syndrome: a global "consensus-2". Diagnosis (Berl). 2021;8:137-52.
185. Larsen NW et al. Preparing for the long-haul: autonomic complications of COVID-19. Auton Neurosci. 2021;235:102841.
186. Nurek M et al. Recommendations for the recognition, diagnosis, and management of long COVID: a Delphi study. Br J Gen Pract. 2021;71:e815-25.
187. Novak P et al. Mast cell disorders are associated with decreased cerebral blood flow and small fiber neuropathy. Ann Allergy Asthma Immunol. 2022;128:299-306.e1.
188. Theoharides TC. Effect of psychological stress on mast cells. Ann Allergy Asthma Immunol. 2020;125:388-92.
189. Hattori M et al. Quercetin inhibits transcriptional up-regulation of histamine H1 receptor via suppressing protein kinase C-δ/extracellular signal-regulated kinase/poly(ADP-ribose) polymerase-1 signaling pathway in HeLa cells. Int Immunopharmacol. 2013;15:232-9.
190. De Filippis D et al. New insights in mast cell modulation by palmitoylethanolamide. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2013;12:78-83.
191. Gigante A et al. Sodium chromo-glycate and palmitoylethanolamide: a possible strategy to treat mast cell-induced lung inflammation in COVID-19. Med Hypotheses. 2020;143:109856.
192. Wang X et al. n-3 Polyunsaturated fatty acids and mast cell activation. J Leukoc Biol. 2015;97:859-71.
193. Safaralizadeh R et l. Influence of selenium on mast cell mediator release. Biol Trace Elem Res. 2013;154:299-303.
194. Sharma SC et al. Pycnogenol inhibits the release of histamine from mast cells. Phythother Res. 2003;17:66-9.
195. Finn DF et al. Twenty-first century mast cell stabilizers. Br J Pharmacol. 2013;170:23-37.
196. Takemoto S et al. Magnesium deficiency induces the emergence of mast cells in the liver of rats. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2013;59:560-3.
197. Stark H. Histamine H4 receptor: a novel drug target in immunoregulation and inflammation. London: Versita; 2013. p80-1.
198. Cañas CA. The triggering of post-COVID-19 autoimmunity phenomena could be associated with both transient immunosuppression and an inappropriate form of immune reconstitution in susceptible individuals. Med Hypotheses. 2020;145:110345.
199. Lai B et al. Ferroptosis and autoimmune diseases. Front Immunol. 2022;13:916664.
200. Shen P et al. Potential implications of quercetin in autoimmune diseases. Front Immunol. 2021;12:689044.
201. Oliveira AL et al. Resveratrol role in autoimmune disease - a mini-review. Nutrients. 2017;9:1306.
202. Ehteshamfar SM et al. Anti-inflammatory and immune-modulatory impacts of berberine on activation of autoreactive T cells in autoimmune inflammation. J Cell Mol Med. 2020;24:13573-88.
203. Miranda-Massari JR et al. The effects of vitamin C on the multiple pathophysiological stages of COVID-19. Life. 2021;11:1341.
204. Li X et al. Therapeutic potential of ω-3 polyunsaturated fatty acids in human autoimmune diseases. Front Immunol. 2019;10:2241.
205. Ao T et al. The effects of vitamin D on immune system and inflammatory diseases. Biomolecules. 2021;11:1624.
206. Rezaieyazdi Z et al. Vitamin E and autoimmune diseases: a narrative review. Rev Clin Med. 2018;5:42-8.
207. Li Y et al. Multifaceted roles of ferroptosis in lung diseases. Front Mol Biosci. 2022;9:919187.
208. Gupta Y et al. Iron dysregulation in COVID-19 and reciprocal evolution of SARS-CoV-2: natura nihil frustra facit. J Cell Biochem. 2022;123:601-19.
209. Hasan Y et al. Viral eradication restores normal iron status in chronic hepatitis C patients with abnormal iron studies. Ann Hepatol. 2020;19:422-6.
210. Cheng L et al. Ferritin in the coronavirus disease 2019 (COVID-19): a systematic review and meta-analysis. J Clin Lab Anal. 2020;34:e23618.
211. Jankauskas SS et al. COVID-19 causes ferroptosis and oxidative stress in human endothelial cells. Antioxidants 2023;12:326.
212. Zhang R et al. COVID-19-related brain injury: the potential role of ferroptosis. J Inflamm Res. 2022;15:2181-98.
213. Dixon SJ et al. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell. 2012;149:1060-72.
214. Li JY et al. Ferroptosis: a trigger of proinflammatory state progression to immunogenicity in necroinflammatory disease. Front Immunol. 2021;12:701163.
215. Ma J et al. The role of macrophage iron overload and ferroptosis in atherosclerosis. Biomolecules. 2022;12:1702.
216. Shi Z et al. COVID-19 and atherosclerosis: looking beyond the acute crisis. Emerg Crit Care Med. 2022;2:1-4.
217. Tang D et al. Ferroptosis: molecular mechanisms and health implications. Cell Res. 2021;31:107-25.
218. Deng L et al. Molecular mechanisms of ferroptosis and relevance to inflammation. Inflamm Res. 2023;72:281-99.
219. Wang Y et al. Ferroptosis and its role in skeletal muscle diseases. Front Mol Biosci. 2022;9:1051866.
220. Lin D et al. Targeting ferroptosis attenuates inflammation, fibrosis, and mast cell activation in chronic prostatitis. J Immunol Res. 2022;2022:6833867.
221. Zhou J et al. Role of ferroptosis in fibrotic diseases. J Inflamm Res. 2022;15:3689-708.
222. Diem L et al. Fatigue in post-COVID-19 syndrome: clinical phenomenology, comorbidities and association with initial course of COVID-19. J Cent Nerv Syst Dis. 2022;14:11795735221102727.
223. Tavakol S et al. Vitamin E at a high dose as an anti-ferroptosis drug and not just a supplement for COVID-19 treatment. Biotechnol Appl Biochem. 2022;69:1058-60.
224. Zhao X et al. Phytochemicals targeting ferroptosis: therapeutic opportunities and prospects for treating breast cancer. Pharmaceuticals. 2022;15:1360.
225. Kose T et al. Curcumin and (-)- epigallocatechin-3-gallate protect murine MIN6 pancreatic beta-cells against iron toxicity and erastin-induced ferroptosis. Pharmaceuticals (Basel). 2019;12:26.
226. Shi P et al. Up-regulation of IRF3 is required for docosahexaenoic acid suppressing ferroptosis of cardiac microvascular endothelial cells in cardiac hypertrophy rat. J Nutr Biochem. 2022;104:108972.
227. Mishima E et al. A non-canonical vitamin K cycle is a potent ferroptosis suppressor. Nature. 2022;608:778-83.
228. Luo L et al. Astaxanthin attenuates ferroptosis via Keap1-Nrf2/HO-1 signaling pathways in LPS-induced acute lung injury. Life Sci. 2022;311(Pt A):121091.
229. Li M et al. The inhibitory effect of chemical components from Ginkgo biloba flower on ferroptosis in vascular endothelial cells. J Int Pharm Res. 2020;47:857-62.
230. Guerrero-Hue M et al. Curcumin reduces renal damage associated with rhabdomyolysis by decreasing ferroptosis-mediated cell death. FASEB J. 2019;33:8961-75.
231. Yi J et al. Berberine alleviates liver fibrosis through inducing ferrous redox to activate ROS-mediated hepatic stellate cells ferroptosis. Cell Death Discov. 2021;7:374.
232. Yang KT et al. Berberine protects cardiac cells against ferroptosis. Tzu Chi Med J. 2022;34:310-7.
233. Karuppagounder SS et al. N-acetylcysteine targets 5 lipoxygenase-derived, toxic lipids and can synergize with prostaglandin E2 to inhibit ferroptosis and improve outcomes following hemorrhagic stroke in mice. Ann Neurol. 2018;84:854-872.
234. Lavoie S et al. Curcumin, quercetin, and tBHQ modulate glutathione levels in astrocytes and neurons: importance of the glutamate cysteine ligase modifier subunit. J Neurochem. 2009;108:1410-22.
235. Gasecka A et al. Post-COVID-19 heart syndrome. Cardiol J. 2021;28:353-4.
236. Park CM et al. Anti-fibrotic effect of pycnogenol in a polyhexamethylene guanidine-treated mouse model. Respir Physiol Neurobiol. 2022;296;103802.
237. Ashrafizadeh M et al. Resveratrol modulates transforming growth factor-beta (TGF-β) signaling pathway for disease therapy: a new insight into its pharmacological activities. Biomedicines. 2020;8:261.
238. Wu L et al. Quercetin prevents hepatic fibrosis by inhibiting hepatic stellate cell activation and reducing autophagy via the TGF-β1/Smads and PI3K/Akt pathways. Sci Rep. 2017;7:9289.
239. DiNicolantonio JJ et al. A nutraceutical strategy for downregulating TGFβ signalling: prospects for prevention of fibrotic disorders, including post-COVID-19 pulmonary fibrosis. Open Heart. 2021;8:e001663.
240. Hargreaves IP et al. Coenzyme Q10 supplementation in fibrosis and aging. Adv Exp Med Biol. 2019;1178:103-12.
241. Raciti L et al. The Use of palmitoylethanolamide in the treatment of long COVID: a real-life retrospective cohort study. Med Sci. 2022;10:37.
242. Zheng M et al. Nicotinamide reduces renal interstitial fibrosis by suppressing tubular injury and inflammation. J Cell Mol Med. 2019;23:3995-4004.
243. Ma D et al. Vitamin D and pulmonary fibrosis: a review of molecular mechanisms. Int J Clin Exp Pathol. 2019;12:3171-8.
244. Martineau AR et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory infections: individual participant data meta-analysis. Health Technol Assess. 2019;23:1-44.
245. Chen K et al. Ferroptosis: a new development trend in periodontitis. Cells. 2022;11(21):3349.
246. Han Y et al. SARS-CoV-2 infection induces ferroptosis of sinoatrial node pacemaker cells. Circ Res. 2022;130:963-77.
247. DiNicolantonio JJ et al. Importance of maintaining a low omega-6/omega-3 ratio for reducing platelet aggregation, coagulation and thrombosis. Open Heart. 2019;6:e001011.
248. Rohrhofer J et al. Association between Epstein-Barr virus reactivation and development of long-COVID fatigue. Allergy. 2023;78:297-9.
249. Lanza GA. Autonomic dysfunction and post-COVID-19 syndrome: a still elusive link. Heart Rhythm. 2022;19:621-2.
250. Ebrahim Nakhli R et al. Gastrointestinal symptoms and the severity of COVID-19: disorders of gut-brain interaction are an outcome. Neurogastroenterol Motil. 2022;34(9):e14368.
251. Nguyen NN et al. Long-term persistence of olfactory and gustatory disorders in COVID-19 patients. Clin Microbiol Infect. 2021;27:931-2.
252. Wang S et al. Immunomodulatory effects of green tea polyphenols. Molecules. 2021;26:3755.