Nattokinase

Nattokinase is een natuurlijk enzym met fibrine-afbrekende (fibrinolytische*) werking afkomstig uit natto, een traditioneel Japans voedingsmiddel op basis van gefermenteerde sojabonen. Natto wordt al ruim duizend jaar geconsumeerd in Japan en geniet daar een reputatie als functioneel voedingsmiddel met positieve effecten op de cardiovasculaire gezondheid.

Wetenschappelijk onderzoek naar nattokinase begon in de twintigste eeuw. In 1907 werd voor het eerst proteolytische enzymactiviteit in natto vastgesteld en in 1956 werd de aminozuurvolgorde in kaart gebracht. In de jaren 1980 werd nattokinase als specifiek enzym geïdentificeerd en startte men met klinisch onderzoek naar de mogelijke gezondheidsvoordelen.

Uit studies bleek onder meer dat nattokinase in staat is om fibrine, een belangrijk bestanddeel van bloedstolsels, af te breken, waardoor het kan bijdragen aan het oplossen van trombi* (bloedstolsels). Daarnaast blijkt het enzym ook andere gunstige effecten te hebben op het cardiovasculaire systeem, zoals het verlagen van een hoge bloeddruk en het ondersteunen van een gezonde bloedcirculatie. Recente laboratoriumstudies suggereren bovendien dat nattokinase in staat is het spike-eiwit van het coronavirus en van covid-19-vaccinaties af te breken, wat aanleiding geeft tot verder onderzoek naar de rol van dit enzym in het verminderen van spike-gerelateerde belasting in het lichaam.

* Zie verklarende woordenlijst

Natto wordt traditioneel bereid door gekookte of gestoomde sojabonen te fermenteren met behulp van de bacterie Bacillus subtilis var. natto. Tijdens dit fermentatieproces ontstaan diverse bioactieve stoffen, waaronder het enzym nattokinase en menaquinon-7 (vitamine K2). Nattokinase is een eiwitsplitsend enzym (protease) bestaande uit 275 aminozuren en heeft een molecuulgewicht van ongeveer 27,7 kilodalton (kDa). Het enzym wordt geëxtraheerd uit het gefermenteerde product en verwerkt tot een geurloos en smaakloos poeder dat gemakkelijk als voedingssupplement kan worden ingenomen. In wetenschappelijke publicaties wordt nattokinase aangeduid met verschillende andere benamingen, zoals subtilisin NAT (de wetenschappelijke naam voor het enzym), natto-extract en NSK-SD. Moderne extractie- en productiemethoden zijn erop gericht om de biologische activiteit van nattokinase te behouden, zodat het enzym ook na orale inname actief blijft en zijn gewenste effecten in het lichaam kan uitoefenen. Bedrijven die gespecialiseerd zijn in het vervaardigen van nattokinase voor supplementen hebben gepatenteerde methoden ontwikkeld om zuivere nattokinase te verkrijgen met een optimale stabiliteit en enzymactiviteit. Het is van belang dat nattokinase-supplementen meerdere laboratoriumtesten ondergaan om hun kwaliteit te bevestigen. Het komt regelmatig voor dat de enzymactiviteit van een supplement (volgens de hiervoor gevalideerde analysemethode) onder de maat blijft, wat een negatieve invloed kan hebben op de werking. Bovendien blijken niet alle supplementen op de markt echte nattokinase te bevatten.

Een standaardportie natto van ongeveer 50 gram bevat een hoeveelheid nattokinase met een fibrinolytische activiteit van 1400-2000 fibrinolytische units (FU).(1) FU is een internationale eenheid waarmee de werking van enzymen die fibrine afbreken, wordt gemeten. In supplementvorm is nattokinase aanzienlijk geconcentreerder: 100 mg zuivere nattokinase bevat doorgaans minimaal 2000 FU, afhankelijk van de kwaliteit en standaardisatie van het product.

Uit klinisch onderzoek blijkt dat nattokinase na orale inname effectief wordt opgenomen in het lichaam. Het enzym is in het bloed detecteerbaar tussen 2 en 24 uur na inname, met een gemiddelde piekconcentratie rond de 13 uur.(2) Deze gegevens suggereren dat nattokinase een relatief lange werkingsduur heeft.

Nattokinase en trombusafbraak: vierledige werking
Nattokinase is een enzym met krachtige antitrombotische eigenschappen. Het ondersteunt de afbraak van bloedstolsels via meerdere complementaire mechanismen die de fibrinolyse bevorderen en de bloedcirculatie helpen reguleren.

1. Directe afbraak van fibrine
Nattokinase breekt fibrine, het belangrijkste structurele eiwit in bloedstolsels, rechtstreeks af (zie figuur 1).(3-7) Fibrine ontstaat wanneer fibrinogeen door het enzym trombine wordt omgezet. Het vormt een netwerk van draden dat het geraamte van een bloedstolsel opbouwt. Hoewel essentieel bij wondgenezing en het voorkomen van overmatig bloedverlies, kunnen bloedstolsels ook pathologisch optreden, bijvoorbeeld bij hartinfarcten, herseninfarcten, longembolieën of diep-veneuze trombose. Onderzoek laat zien dat nattokinase een viermaal sterkere fibrinolytische werking heeft dan plasmine, het lichaamseigen enzym dat normaal verantwoordelijk is voor het afbreken van fibrine.(4)

2. Stimulatie van weefselplasminogeenactivator (tPA)
Nattokinase stimuleert de endotheelcellen van bloedvaten tot de productie van tissue plasminogen activator (tPA).(8,9) TPA is een enzym dat plasminogeen omzet in plasmine, wat vervolgens fibrine oplost (zie figuur 1). Uit klinisch onderzoek blijkt dat een eenmalige dosis nattokinase de tPA-concentratie in het bloed gedurende ongeveer drie uur verhoogt.(10) Bij herhaalde inname (1300 mg driemaal daags gedurende acht dagen) lijkt de tPA-spiegel in het bloed geleidelijk te verhogen.(3) 

3. Inactivering van PAI-1, de remmer van fibrinolyse
Nattokinase breekt ook plasminogeenactivator-inhibitor (PAI-1) af, de belangrijkste remmer van tPA (zie figuur 1).(11,12) Door PAI-1 te verlagen, wordt de balans verschoven richting een verhoogde fibrinolytische activiteit. Een verhoogde PAI-1-spiegel is geassocieerd met een verhoogd risico op trombose en komt vaak voor bij aandoeningen zoals obesitas, insulineresistentie, diabetes type 2, metabool syndroom en chronische ontsteking. Ook leefstijlfactoren als roken, stress, fysieke inactiviteit en slaaptekort kunnen PAI-1 verhogen.(13-15) 

4. Activatie van urokinase
Ten slotte stimuleert nattokinase de productie van urokinase uit zijn voorloperstof pro-urokinase (zie figuur 1).(4) Net als tPA activeert urokinase plasminogeen tot plasmine, waarmee het een belangrijke rol speelt in het endogene fibrinolytische systeem.

Dankzij zijn veelzijdige werkingsmechanismen – directe fibrinolyse, enzymstimulatie en afbraak van fibrinolyseremmers– vormt nattokinase een krachtige ondersteuning bij het reguleren van de bloedstolling. Het is met name interessant voor mensen met een verhoogd cardiovasculair risico of verminderde endogene fibrinolytische activiteit, bijvoorbeeld als gevolg van veroudering of chronische leefstijlgerelateerde aandoeningen. Daarnaast zijn er genetische varianten die deze activiteit kunnen verlagen, zoals PAI-1-polymorfismen die geassocieerd zijn met verhoogde plasmawaarden van PAI-1 en een verhoogd risico op trombose.(16-18) 

Figuur 1: Werkingsmechanismen van nattokinase. Nattokinase lost bloedstolsels op door het afbreken van fibrine, het stimuleren van tPA, het activeren van urokinase en het remmen van PAI-1.(19)

Tabel 1: Overzicht van fibrinolytische enzymen.

Nattokinase vermindert bloedplaatjesaggregatie en verbetert de doorbloeding
Wanneer een bloedvat beschadigd raakt, treedt er een complex herstelmechanisme in werking waarbij bloedplaatjes zich hechten aan het beschadigde endotheel. Dit leidt tot bloedplaatjesaggregatie, het samenklonteren van bloedplaatjes om verder bloedverlies te voorkomen. Tijdens dit proces produceren bloedplaatjes stoffen zoals tromboxaan* dat de aggregatie versterkt en de rekrutering van extra bloedplaatjes stimuleert. 

Preklinisch onderzoek wijst uit dat nattokinase dit aggregatieproces aanzienlijk kan beïnvloeden. Nattokinase vermindert de samenklontering van bloedplaatjes met circa 40% en remt tevens de aanmaak van tromboxaan.(20) Deze dubbele werking draagt bij aan een betere doorbloeding en helpt het risico op overmatige bloedstolling, en daarmee op cardiovasculaire complicaties te verlagen.

Nattokinase bevordert de microcirculatie en vermindert bloedviscositeit
Naast de samenklontering van bloedplaatjes kunnen ook rode bloedcellen onder bepaalde omstandigheden aggregaten vormen. Deze zogenoemde rouleauxvorming treedt met name op bij verhoogde plasmaconcentraties van bepaalde eiwitten zoals fibrinogeen of C-reactief proteïne (CRP), die vaak geassocieerd worden met ontsteking of verhoogde stollingsactiviteit. Rouleauxvorming verhoogt de viscositeit van het bloed (het wordt stroperiger), wat de doorstroming kan belemmeren. Dit is vooral merkbaar in de kleine vaten en draagt bij aan een slechtere microcirculatie. Rouleauxvorming heeft op zichzelf geen direct effect op de bloedstolling, maar kan wel het risico op trombose verhogen. 

Onderzoek laat zien dat nattokinase een gunstige invloed heeft op dit proces. Het enzym vermindert de neiging van rode bloedcellen om te aggregeren en draagt zo bij aan een betere vloeibaarheid van het bloed.(21) In een klinische studie bleek een eenmalige dosis van 2000 FU nattokinase de perifere bloeddoorstroming, bijvoorbeeld in de vingers, significant te verbeteren.(22) Daarnaast werd vastgesteld dat nattokinase de hersteltijd van de huidtemperatuur van handen en vingers na koude-blootstelling verkortte, wat duidt op een afname van vaatvernauwing (vasoconstrictie) en een verbeterde microcirculatie.(23) 

Nattokinase remt ontstekingsprocessen
Chronische ontsteking speelt een centrale rol in de ontwikkeling en progressie van cardiovasculaire aandoeningen, waaronder atherosclerose. Nattokinase blijkt op meerdere niveaus een regulerende werking te hebben op ontstekingsprocessen in het lichaam, met name in de bloedvaten.

In een experimenteel muismodel voor vasculaire aandoeningen bleek nattokinase in staat om ontsteking van de vaatwand significant te verminderen. Dit effect werd onder meer toegeschreven aan de stimulatie van autofagie – een natuurlijk proces waarbij beschadigde celonderdelen worden afgebroken en hergebruikt – en aan de remming van het NLRP3-inflammasoom*, een eiwitcomplex dat een belangrijke rol speelt bij ontstekingsreacties. Tevens werd een afname gezien van necroptose, een vorm van geprogrammeerde celdood waarbij cellen op een ongecontroleerde manier uiteenvallen en ontstekingsreacties kunnen veroorzaken.(24) 

Aanvullend onderzoek wijst erop dat nattokinase ook systemische ontstekingsreacties kan afzwakken. Zo is aangetoond dat het enzym overactivering van macrofagen remt, evenals de synthese van pro-inflammatoire cytokinen en eiwitten.(12,25,26) Deze effecten maken nattokinase mogelijk interessant als natuurlijke ondersteuning bij het reguleren van ontstekingsactiviteit, in het bijzonder binnen het cardiovasculaire systeem.

Nattokinase als modulator van oxidatieve stress en lipidenperoxidatie
Oxidatieve stress speelt een sleutelrol in het ontstaan en de progressie van verschillende chronische aandoeningen, waaronder atherosclerose en andere cardiovasculaire ziekten. Nattokinase blijkt in preklinisch onderzoek diverse antioxidatieve werkingen te bezitten die mogelijk bijdragen aan de bescherming van cellen en weefsels tegen oxidatieve schade.

Uit dierstudies blijkt dat nattokinase de vorming van schadelijke zuurstofdeeltjes (ROS) kan remmen.(12,27) Bovendien is aangetoond dat het enzym de bloedspiegels van malondialdehyde (MDA), een biomarker voor oxidatieve stress verlaagt. Tegelijkertijd verhoogt nattokinase het gehalte aan endogene antioxidanten zoals glutathion en glutathionperoxidase.(7,12,25,28)

Een belangrijk aspect van de antioxidatieve werking van nattokinase betreft de remming van LDL-oxidatie. GeoxideerdLDL speelt een cruciale rol in de vorming van atherosclerotische plaques. Onderzoek toont aan dat nattokinase de oxidatie van LDL-cholesterol kan afremmen, onder meer door het verhogen van de activiteit van paraoxonase, een enzym dat gebonden is aan HDL-cholesterol en de oxidatie van LDL kan remmen.(7,29,30) Daarnaast werd in dierstudies een verminderde expressie van peroxidasin waargenomen, een eiwit dat mogelijk betrokken is bij oxidatieve processen en schade aan vaatstructuren.(31)

Een aanvullende bevinding uit preklinisch onderzoek is dat nattokinase in staat is om Nrf2 (Nuclear factor erythroid 2–related factor 2) te activeren.(25,32) Nrf2 is een centrale regulator van het endogene antioxidantensysteem en speelt een beschermende rol bij cellulaire stressreacties. Of dit effect ook optreedt bij de mens, dient echter nog in klinische studies te worden bevestigd. 

Nattokinase ondersteunt de endotheelfunctie
Een goed functionerend endotheel is essentieel voor een gezonde bloedvatwerking en cardiovasculaire balans. Uit verschillende dierexperimentele studies blijkt dat nattokinase een gunstig effect kan hebben op de endotheelfunctie. Zo werd aangetoond dat het enzym het verlies van pericyten tegengaat. Deze gespecialiseerde cellen, die nauw omsloten liggen rond endotheelcellen in de microvasculatuur, zijn cruciaal voor het reguleren van bloedstroom, vaatpermeabiliteit en herstelprocessen van beschadigde bloedvaten.(33)

Daarnaast zijn er aanwijzingen dat nattokinase invloed kan uitoefenen op matrix metalloproteïnases (MMP's), enzymen die betrokken zijn bij de afbraak van extracellulaire maxtrixeiwitten en een rol spelen in ontstekingsprocessen, endotheeldisfunctie en vasculaire remodellering zoals optreedt bij atherosclerose. Hoewel directe interacties tussen nattokinase en MMP's nog nader onderzocht moeten worden, suggereren sommige studies dat nattokinase mogelijk de expressie of activiteit van MMP's kan moduleren. Dit kan bijdragen aan het verminderen van ontsteking en endotheelgerelateerde aandoeningen.(34)

Een ander belangrijk aspect van de endotheelfunctie is de productie van stikstofoxide (NO), een signaalstof die zorgt voor ontspanning van de bloedvaten en daarmee een gezonde doorstroming bevordert. In een experiment werd vastgesteld dat een remmer van het enzym NO-synthase gedeeltelijk het vaatverwijdende effect van nattokinase blokkeerde, wat aangeeft dat het vaatverwijdende effect van nattokinase mogelijk samenhangt met toename van de NO-concentratie.(28)

Nattokinase en bloeddrukregulatie 
Steeds meer studies wijzen erop dat nattokinase een gunstige invloed kan hebben op de regulatie van de bloeddruk.(35) Hoewel het exacte werkingsmechanisme nog niet volledig is opgehelderd, zijn er uit zowel preklinisch als klinisch onderzoek aanwijzingen dat nattokinase op meerdere fronten kan bijdragen aan het verlagen van een verhoogde bloeddruk. 

In preklinische studies is aangetoond dat nattokinase het angiotensine-converterend enzym (ACE) kan afbreken.(36,37) Dit enzym speelt een sleutelrol in het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS), dat onder meer verantwoordelijk is voor de omzetting van angiotensine I naar angiotensine II, een krachtige vasoconstrictor. Door ACE-activiteit te remmen, bevordert nattokinase vasodilatatie en vermindert het de perifere vaatweerstand. Dit leidt tot een verlaging van de bloeddruk en een afname van de cardiovasculaire belasting. 

Bij mensen lijkt nattokinase echter de bloeddruk onafhankelijk van het RAAS te verlagen. Klinische observaties suggereren dat nattokinase via alternatieve routes kan bijdragen aan een gezonde bloeddruk. Zo zou de verlaging van de bloedviscositeit en de verbetering van de perifere doorbloeding eveneens een rol kunnen spelen bij de bloeddrukregulatie, met name bij personen met verhoogde stollingsneiging of microcirculatoire problemen. Deze veelzijdige werkingsmechanismen maken nattokinase tot een potentieel waardevolle natuurlijke ondersteuning bij de preventie en aanpak van hypertensie.

Neuroprotectieve werking van nattokinase
Nattokinase staat vooral bekend om zijn fibrinolytische eigenschappen, maar recent onderzoek wijst ook op een potentiële neuroprotectieve werking. Het enzym lijkt namelijk in staat om eiwitaggregaten die kenmerkend zijn voor neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer af te breken. Preklinisch onderzoek laat zien dat nattokinase zowel bèta-amyloïde als tau-eiwitten – die samenklonteren en zich ophopen in de hersenen van alzheimerpatiënten – kan afbreken.(25,38) In vitro is bovendien aangetoond dat de proteolytische activiteit van nattokinase krachtig genoeg is om synthetisch gevormde amyloïdfibrillen* af te breken.(39)

In diermodellen van de ziekte van Alzheimer ging toediening van nattokinase gepaard met een afname van bèta-amyloïde-afzetting, evenals met verbeteringen in geheugen en gedrag. Bij ratten met door aluminiumchloride geïnduceerde alzheimerachtige pathologie leidde behandeling met nattokinase tot gunstige veranderingen in biochemische en histologische markers die kenmerkend zijn voor de ziekte.(40)

Naast zijn enzymatische werking dragen ook de anti-inflammatoire, antioxidatieve en anti-apoptotische eigenschappen van nattokinase mogelijk bij aan de bescherming van het zenuwstelsel. Zo is aangetoond dat nattokinase het acetylcholineniveau in de hersenen verhoogt, de cholinesterase-activiteit* verlaagt en ontstekingsbevorderende cytokinen zoals TGF (transforming growth factor)-b en IL-6 reduceert, wat duidt op een remming van neuro-inflammatie.(25,41)

Verder zijn er aanwijzingen dat nattokinase ook buiten het centrale zenuwstelsel neurovasculaire bescherming biedt. In een diermodel voor diabetische retinopathie verbeterde nattokinase de integriteit van de bloed-retinabarrière en verminderde het de microvasculaire lekkage. De fotoreceptoren in het netvlies (staafjes en kegeltjes) bleken beter bestand tegen schade door hyperglycemie, en er was sprake van verminderde activatie van gliacellen*, die een rol spelen bij ontstekingsreacties in het netvlies.(33)

Nattokinase en cariëspreventie
Nattokinase lijkt ook potentie te hebben op het gebied van mondgezondheid, met name in de preventie van cariës. Cariës ontstaat onder andere door de vorming van tandplak, een gestructureerde biofilm die voornamelijk wordt gevormd door cariogene bacteriën zoals Streptococcus mutans. Onderzoek wijst erop dat nattokinase de vorming en stabiliteit van deze biofilm kan verstoren.(42,43) Nattokinase blijkt in staat om de productie van niet-oplosbare glucanen – de belangrijkste structurele componenten van de extracellulaire matrix van de biofilm – te remmen. Deze glucanen, geproduceerd door S. mutans, zijn essentieel voor de hechting van de biofilm aan het tandoppervlak en dragen bij aan de bescherming van de bacteriën tegen externe invloeden. Door de synthese van deze glucanen te blokkeren, kan nattokinase de biofilmvorming aanzienlijk verminderen of verzwakken.

Daarnaast blijkt nattokinase ook de activiteit van zogenoemde mutacinen te kunnen remmen. Mutacinen zijn antimicrobiële peptiden die door S. mutans worden geproduceerd om concurrerende bacteriën in de biofilm te onderdrukken. De veronderstelling is dat nattokinase deze peptiden mogelijk afbreekt, waardoor het evenwicht binnen de microbiële gemeenschap wordt beïnvloed en de dominantie van S. mutans wordt ondermijnd.(44) Deze bevindingen suggereren dat nattokinase een interessante kandidaat kan zijn voor de ontwikkeling van aanvullende strategieën ter ondersteuning van mondgezondheid en preventie van cariës. Het is onwaarschijnlijk dat nattokinase via de systemische weg in voldoende hoeveelheden in speeksel terechtkomt om lokaal in de mond effect te hebben. Voor het remmen van tandplak of biofilmvorming in de mond is lokaal gebruik van nattokinase, bijvoorbeeld in een mondspoeling of tandpasta, logischer en waarschijnlijk effectiever.

* Zie verklarende woordenlijst

Met het vorderen van de leeftijd neemt de kans op bloedstolsels en vaatproblemen aanzienlijk toe. Dit komt onder andere doordat de concentratie van stollingsfactoren zoals fibrinogeen in het bloed stijgt en de balans tussen stolling en fibrinolyse steeds meer verstoord raakt. Ook neemt de activatie van en schade aan het endotheel toe, evenals de activering van bloedplaatjes. Tegelijkertijd vermindert de afbraak van fibrine, een sleutelproces in het oplossen van bloedstolsels. Een belangrijke rol hierin speelt de verhoogde aanmaak van PAI-1 in geactiveerde of beschadigde endotheelcellen en geactiveerde bloedplaatjes. PAI-1 remt de werking van tPA, het enzym dat fibrinolyse bevordert, en draagt zo bij aan een protrombotische staat*. Deze toestand wordt vaak nog versterkt door bijkomende aandoeningen zoals diabetes type 2, obesitas en metabool syndroom, en medicijngebruik.(45) Daarnaast kunnen genetische polymorfismen in het gen dat codeert voor PAI-1 het risico op trombose en hartinfarct verhogen.(16,17)

Uit de grootschalige Women’s Health Study, waarin bijna 28.000 gezonde vrouwen van middelbare leeftijd gedurende tien jaar werden gevolgd, bleek dat een verhoogde fibrinogeenspiegel in combinatie met een hs-CRP-waarde >3 mg/l samenhangt met een aanzienlijk verhoogd risico op hart- en vaataandoeningen.(46)

Nattokinase werkt antitrombotisch, ontstekingsremmend en antioxidatief en kan daarmee de vorming en progressie van atherosclerotische plaques en trombose in de bloedvaten afremmen. Daarnaast draagt het bloeddrukverlagende effect van nattokinase bij aan het behoud van een gezonde vaatfunctie. Door deze gecombineerde werking kan nattokinase het ontstaan en de progressie van atherosclerotische plaques, trombose en andere cardiovasculaire aandoeningen helpen voorkomen of vertragen.

Humane studies met nattokinase 
In een klinische studie met 1.062 deelnemers vertraagde nattokinase (10.800 FU/dag gedurende 12 maanden) effectief de progressie van atherosclerose en hyperlipidemie. Er waren significante verbeteringen in het bloedlipidenprofiel en een afname van de intima-mediadikte* van de halsslagader (cIMT) (-22%) en de carotisplaque (-36%). Het HDL-gehalte nam met 16% toe, terwijl het triglyceridengehalte, totaal en LDL-cholesterol met respectievelijk 16%, 15% en 18% afnamen. Een lagere dosering van 3600 FU/dag die ook werd gebruikt in de studie, bleek niet effectief. Gelijktijdige suppletie van 10.800 FU nattokinase met vitamine K2 (180 mcg/dag) zorgde voor een groter effect op de bloedlipiden maar niet op de andere uitkomstmaten, terwijl gelijktijdig gebruik met aspirine (100 mg/dag) een synergetisch effect op alle uitkomstmaten had.(47)

In een gerandomiseerde klinische studie met 76 deelnemers werd het effect van nattokinase (6000 FU/dag) vergeleken met dat van de cholesterolverlager simvastatine (20 mg/dag). Na 26 weken was er een significante afname in cIMT en de grootte van de carotisplaques in beide groepen vergeleken met de situatie van voor de interventie. De grootte van de carotisplaque nam af van 0,25 cm² naar 0,16 cm², en de cIMT van 1,13 mm naar 1,01 mm. De afname in de nattokinase-groep was aanzienlijk groter dan in de simvastatine-groep (p<0,01), met een afname van 36,6% in plaquegrootte in de nattokinase-groep versus 11,5% in de simvastatine-groep. Beide groepen lieten bovendien een significante daling zien in totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden. Hoewel deze dalingen groter waren in de simvastatine-groep, was er een belangrijk verschil: alleen de nattokinase-groep liet een significante toename van HDL-cholesterol zien, terwijl dit bij simvastatine onveranderd bleef.(48)

In enkele studies werd het effect van nattokinase gecombineerd met rode gist rijst onderzocht. De combinatie van 200 mg nattokinase met rode gist rijst leidde tot een significante verlaging van bloedlipidenspiegels bij 47 volwassenen met hyperlipidemie. Dit was zichtbaar aan een daling van triglyceriden (15%), totaalcholesterol (25%), LDL-cholesterol (41%) en de totaal-/HDL-cholesterol-ratio (30%).(49) Recentere studies hadden vergelijkbare lipidenverlagende effecten.(50,51) Nattokinase gecombineerd met rode gist rijst leidde bij mensen met stabiele kransvatziekte tot een stijging van het natuurlijke antistollingseiwit antitrombine III en een daling van tromboxaan. Deze bevindingen suggereren een tromboserisicoverlagend effect van nattokinase plus rode gist rijst bij mensen met kransvatziekte.(50)

In een gerandomiseerde studie met 265 gezonde 55-plussers met een laag risico op hart- en vaatziekten had nattokinase-suppletie (2000 FU/dag gedurende 3 jaar) geen effect op (subklinische) progressie van atherosclerose.(52) In 2023 is een meta-analyse van zeven gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies naar de effecten van nattokinase op cardiovasculaire risicofactoren gepubliceerd. De dagelijkse dosering nattokinase in de geselecteerde studies varieerde van 2000 FU gedurende 36 maanden tot 8000 FU gedurende 8 weken. De analyse kon geen effect van nattokinase op de cholesterolwaarden aantonen. De auteurs concludeerden dat ondanks de hoge methodologische kwaliteit van de studies, het totale aantal studies te klein was om een effect aan te tonen. Daarnaast was de dosering nattokinase mogelijk te laag of de interventieduur te kort om significante lipidenverlagende effecten te hebben.(53)

Bij vrouwen met obesitas en diabetes type 2 verbeterde inname van nattokinase gedurende 3 maanden de metabole gezondheid. Dit uitte zich in verbeterde HbA1c- en nuchtere insuline- en bloedglucosewaarden. Bij vrouwen met lipoedeem resulteerde de interventie met nattokinase in gewichtsverlies.(73)

Hoge bloeddruk
In de meta-analyse uit 2023 was ook een aantal studies meegenomen waarin is gekeken naar een bloeddrukverlagend effect van nattokinase. Suppletie met nattokinase bleek geassocieerd met een significante daling van de systolische (-3,45 mmHg) en diastolische bloeddruk (-2,32 mmHg) vergeleken met placebo.(53)(53) In een studie met 73 volwassenen met pre-hypertensie of stadium 1-hypertensie daalde de bloeddruk significant na 8 weken 2000 FU nattokinase per dag ten opzichte van placebo. De systolische bloeddruk daalde met 5,55 mmHg en de diastolische bloeddruk met 2,84 mmHg.(35) Een onderzoek onder een Noord-Amerikaanse populatie met hoge bloeddruk toonde aan dat het gebruik van nattokinase (100 mg/dag gedurende 8 weken) gepaard ging met gunstige veranderingen in de bloeddruk, vooral bij mannen.(54) Bovendien werd nattokinase geassocieerd met gunstige veranderingen in plasma-renineactiviteit* (PRA), een indicator voor de renineactiviteit in het bloed. PRA speelt een belangrijke rol bij het reguleren van de bloeddruk via het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS). In de subgroep met normale tot hoge PRA-waarden bij aanvang was gebruik van nattokinase geassocieerd met een kleine maar significante daling van de PRA vergeleken met placebo. In de subgroep met een te lage PRA bij aanvang (<0,29 ng/ml/h) werd een stijging van de PRA gezien naar normale waarden (0,5-2,7 ng/ml/h afhankelijk van het laboratorium) na gebruik van nattokinase, in tegenstelling tot slechts 8% in de placebogroep.(54) In een klinische studie met volwassenen met coronaire hartziekte resulteerde nattokinase in een significante verlaging van de systolische bloeddruk (-6,33 mmHg). De diastolische bloeddruk nam wel af in de groep die nattokinase in combinatie met rode gist rijst kreeg, maar niet in de groep die alleen nattokinase kreeg.(50)

Bij mensen met een normale bloeddruk leidde nattokinase-suppletie ook tot een verlaging van de, met name systolische, bloeddruk. De bloedruk bleef na daling echter binnen het normale bereik.(55) 

Nattokinase bij secundaire preventie en bevorderen van herstel na herseninfarct
Cognitieve stoornissen komen bij meer dan 50% van de mensen na een beroerte voor en kunnen zich ontwikkelen tot vasculaire dementie.(56) Bij mannen met een ischemische beroerte werd na 12 maanden suppletie met 3000 FU nattokinase en 6 mg hydroxytyrosol per dag een significante verbetering gezien van de cognitieve functie. Bij vrouwen was er ook een verbetering, maar deze was niet significant.(57) Een Vietnamese studie onderzocht het gebruik van nattokinase (1200 FU/dag gedurende 60 dagen) als aanvullende behandeling bij patiënten in de subacute fase van een ischemische beroerte. Er werd gekeken naar verbeteringen in fysieke activiteit en kwaliteit van leven. Het functionele herstel in de interventiegroep was significant groter dan in de controlegroep.(58) Een studie uit 2021 heeft gekeken naar de uitkomsten bij mensen die nattokinase (3000 FU/dag) kregen als secundaire preventie na een herseninfarct of transient ischemic attack (TIA) en deze vergeleken met groepen die reguliere antitrombotische therapie kregen in de vorm van acetylsalicylzuur en/of clopidogrel. Er werden geen significante verschillen gevonden tussen de groepen in termen van een tweede infarct/TIA of cardiovasculaire problemen.(59)

Preventie van trombose
Humane studies hebben laten zien dat nattokinase fibrinolytische activiteit heeft. Na 2 maanden gebruik van nattokinase namen de niveaus van fibrinogeen en stollingsfactoren zoals factor VII en VIII significant af.(5) Mensen die gedurende 8 weken nattokinase (100 mg/dag, gelijk aan 2000 FU) namen, hadden lagere plasmawaarden van de vonwillebrand-factor (een eiwit dat een rol speelt bij de bloedstolling).(54) Dezelfde interventie leidde in een studiepopulatie van mensen met hypercholesterolemie (cholesterol tussen 5,1 en 7,2 mmol/l) tot een significante verlenging van de protrombinetijd en geactiveerde partiële trombineplastinetijd, wat duidt op een vertraging in het activeren van de stollingsroute en het vormen van een bloedstolsel.(60) 

SARS-CoV-2-infectie en -vaccinatie
Het spike-eiwit (S-eiwit) van SARS-CoV-2 is een belangrijk onderdeel van het virus en speelt een centrale rol bij zowel de infectie van menselijke cellen als bij de mogelijke schade aan weefsels en organen. Het S-eiwit is een transmembraan-glycoproteïne dat als een soort uitsteeksel op het oppervlak van het virus zit. Het virus bindt zich met het S-eiwit aan de ACE2-receptor op menselijke cellen om de cel in te komen. Binding aan de ACE2-receptor op endotheelcellen kan leiden tot endotheeldisfunctie, oxidatieve stress en ontsteking.(61) Ook kan het S-eiwit tot stollingsproblemen of een overdreven immuunrespons leiden.(62-65) Dit geldt ook voor het S-eiwit dat in het lichaam wordt aangemaakt aan de hand van een mRNA-vaccin (Comirnaty of Spikevax) of vectorvaccin (Vaxzevria of Jcovden, van de markt gehaald in respectievelijk 2021 en 2023). 

In een preklinische studie is de antivirale activiteit van nattokinase onderzocht. Deze studie toonde aan dat natto-extract infectie met SARS-CoV-2 kan remmen, mogelijk door afbraak van het receptorbindende domein van het S-eiwit.(66) In een ander preklinisch onderzoek is aangetoond dat nattokinase in staat is het SARS-CoV-2-spike-eiwit af te breken.(67) Eliminatie van het spike-eiwit uit het lichaam kan mogelijk bijdragen aan het verminderen van klachten van post-covid of postvaccinatiesyndroom.(65,68,69) Dr. Peter McCullough en collega’s hebben onder meer 4000 FU nattokinase opgenomen in een spike-eiwit-detoxificatieprotocol en geven aan dat dit protocol nader onderzocht moet worden in gerandomiseerd onderzoek. 

* Zie verklarende woordenlijst

Nattokinase van hoogwaardige kwaliteit wordt vervaardigd van niet-genetische gemodificeerde sojabonen. Het isoleren van nattokinase uit gefermenteerde sojabonen is een zorgvuldig proces om zuiver, stabiel en biologisch actief enzym te verkrijgen. De specifieke vorm NSK-SD is een gepatenteerde en grondig onderzochte vorm van nattokinase, die geproduceerd wordt volgens gestandaardiseerde kwaliteitsprotocollen. Het eindproduct wordt bovendien getest op enzymatische activiteit. NSK-SD is de enige nattokinase die officieel door de EFSA is beoordeeld op veiligheid en hiermee de goedkeuring als supplement in Europa verkregen heeft.(1)

De in klinische studies gebruikte doseringen nattokinase variëren aanzienlijk, van 1200 tot 13.000 fibrinolytische eenheden (FU) per dag. De meest gangbare en onderzochte dosering is 2000 FU, wat doorgaans overeenkomt met ongeveer 100 mg nattokinase. Volgens de Europese Autoriteit voor Voedselveiligheid (EFSA) wordt deze hoeveelheid als veilig beschouwd voor gezonde volwassenen, zonder aanwijzingen voor significante bijwerkingen.(1)

Hoewel nattokinase in staat is bepaalde stollingsparameters te beïnvloeden, zoals een verlenging van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), een maat voor de snelheid van bloedstolling, zijn er in studies met gezonde proefpersonen geen bloedingen gemeld, zelfs niet bij doseringen tot 10.800 FU per dag gedurende 12 maanden.(47,49,55,60) Toch zijn er twee geïsoleerde gevallen gerapporteerd waarin nattokinase mogelijk heeft bijgedragen aan bloedingen. Eén geval betrof het gebruik van 400 mg nattokinase per dag gedurende zeven dagen in combinatie met aspirine, antihypertensiva en medicijnen tegen parkinson bij een patiënt met een aandoening aan de kleine bloedvaten in de hersenen en een ischemische beroerte in de voorgeschiedenis.(70) In een ander geval ontwikkelde een 92-jarige vrouw met een chronische nieraandoening, hypothyreoïdie, hypertensie en paroxismaal atriumfibrilleren een bloeding na een val, vermoedelijk door langdurige inname van een hoge (niet gespecificeerde) dosering nattokinase.(71) Om die reden wordt het gebruik van nattokinase uit voorzorg afgeraden bij personen die anticoagulantia, trombocytenaggregatieremmers of trombolytische medicatie gebruiken of personen die een verhoogd risico hebben op het optreden van bloedingen.

Daarnaast zijn er enkele meldingen van ernstige allergische reacties (waaronder anafylaxie, jeukende huiduitslag en ademhalingsproblemen) na het consumeren van natto. Deze reacties werden veroorzaakt door de nattokinase in natto ofwel door polygamma-glutaminezuur (PGA), een andere stof die voorkomt in natto.(72) Volgens de EFSA is het risico op allergische reacties bij nattokinase-supplementen echter niet groter dan het risico op allergie bij het gebruik van andere producten afkomstig uit soja.(1)

Tot slot wordt aanbevolen om het gebruik van nattokinase ten minste twee weken vóór en na een geplande chirurgische ingreep te staken om eventuele risico’s op bloedingscomplicaties te minimaliseren. 

• Vanwege de potentiële bloedstollingsremmende en fibrinolytische werking van nattokinase wordt het afgeraden om dit supplement te gebruiken in combinatie met antistollingsmiddelen zoals trombocytenaggregatieremmers, heparine, vitamine K-antagonisten en directe orale anticoagulantia (DOAC’s).
• Nattokinase kan de bloeddruk verlagen. Het is belangrijk hier rekening mee te houden bij mensen die bloeddrukverlagers gebruiken.

• Zwangerschap en het geven van borstvoeding
• Stollingsstoornissen (zoals hemofilie)
• Natto-allergie

Amyloïdfibrillen: aggregaten van verkeerd gevouwen eiwitten die zich stapelen tot lange, dunne vezels met een karakteristieke structuur. Ze worden geassocieerd met een breed scala aan ziekten, vooral neurodegeneratieve aandoeningen.

Cholinesterase-activiteit: mate van functioneren van het enzym cholinesterase, dat de neurotransmitter acetylcholine afbreekt.

Fibrinolyse: ofwel fibrinolytische activiteit, is het vermogen van een enzym om fibrine, het belangrijkste structurele eiwit in bloedstolsels, af te breken. Fibrine ontstaat tijdens de bloedstolling en vormt een netwerk dat het stolsel structureel stabiliseert. De natuurlijke fibrinolytische route in het lichaam wordt vooral gereguleerd door het enzym plasmine. 

Gliacellen: ondersteunende cellen in het zenuwstelsel, die essentieel zijn voor structuur, voeding, bescherming, herstel en communicatie van zenuwcellen. Ze reageren op schade, ontsteking of veranderingen in de omgeving door verandering van vorm, functie en genexpressie. Dit is een essentieel onderdeel van de neuro-immunologische respons, maar kan ook bijdragen aan neuro-inflammatie en neurodegeneratie als het chronisch wordt.

Intima-mediadikte van de halsslagader: (Engels: intima-media thickness of the carotid artery; cIMT), is een echografische meting van de dikte van de binnenste twee lagen van de vaatwand: de intima (binnenste laag) en de media (middelste spierlaag). Het wordt gebruikt als een vroege indicator van atherosclerose en het risico op hart- en vaatziekten.

NLRP3-inflammasoom: (NLR family, pyrin domain containing 3 inflammasome), een eiwitcomplex en belangrijke component van het aangeboren afweersysteem. In reactie op een microbiële infectie of celbeschadiging stimuleert het NLRP3-inflammasoom de synthese van pro-inflammatoire stoffen zoals interleukine-1b. Hoewel deze ontstekingsreactie noodzakelijk is, kan overmatige of chronische activatie van het NLRP3-inflammasoom bijdragen aan diverse aandoeningen zoals diabetes type 2, hart- en vaatziekten en neurodegeneratieve ziekten.

Plasma-renineactiviteit (PRA): een maat voor de enzymatische activiteit van renine in het bloed. Renine is een enzym dat wordt afgegeven door de nieren als reactie op lage bloeddruk, lage natriumconcentratie of activatie van het sympathische zenuwstelsel. Een te lage PRA zou mogelijk betekenis hebben als symptoom van onderdrukking van RAAS, mogelijk door hyperaldosteronisme (verhoogde aldosteronconcentratie in het bloed). Een te hoge PRA kan duiden op chronisch verhoogde renineactiviteit.  

Protrombotische staat: ook wel een hypercoagulabele toestand, situatie waarin het bloed een verhoogde neiging heeft om te stollen. Het evenwicht van het stollingssysteem is verstoord ten gunste van stolling, waardoor de kans op spontane of overmatige vorming van bloedstolsels toeneemt.

Tromboxaan: een uit arachidonzuur gesynthetiseerde stof die een belangrijke rol speelt bij de bloedstolling, bloedplaatjesaggregatie en vasoconstrictie. De belangrijkste vormen zijn tromboxaan A2, de actieve stof, en tromboxaan B2, het afbraakproduct van tromboxaan A2. 

Trombus: bloedstolsel dat zich in een bloedvat vormt terwijl het bloed nog binnen het vaatstelsel is. Het ontstaat meestal op een plek waar de vaatwand beschadigd is of waar de bloedstroom vertraagd is. Een trombus kan blijven zitten en de bloedstroom blokkeren of losraken en elders in het lichaam problemen veroorzaken zoals in de longen (longembolie).

1. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies. Safety of fermented soybean extract NSK‐SD® as a novel food pursuant to Regulation (EC) No 258/97. EFSA J. 2016;14:e4541.
2. Ero MP et al. A pilot study on the serum pharmacokinetics of nattokinase in humans following a single, oral, daily dose. Altern Ther Health Med. 2013;19:16–9.
3. Sumi H et al. Enhancement of the fibrinolytic activity in plasma by oral administration of nattokinase. Acta Haematol. 1990;84:139–43.
4. Fujita M et al. Thrombolytic effect of nattokinase on a chemically induced thrombosis model in rat. Biol Pharm Bull. 1995;18:1387–91.
5. Hsia CH et al. Nattokinase decreases plasma levels of fibrinogen, factor VII, and factor VIII in human subjects. Nutr Res. 2009;29:190–6.
6. Kurosawa Y et al. A single-dose of oral nattokinase potentiates thrombolysis and anti-coagulation profiles. Sci Rep. 2015;5:11601.
7. Pan X et al. Study on molecular mechanisms of nattokinase in pharmacological action based on label-free liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Food Sci Nutr. 2019;7:3185–93.
8. Yatagai C et al. Nattokinase-promoted tissue plasminogen activator release from human cells. Pathophysiol Haemost Thromb. 2007;36:227–32.
9. Chen H et al. Nattokinase: a promising alternative in prevention and treatment of cardiovascular diseases. Biomark Insights. 2018;13:1177271918785130.
10. Tai MW et al. Nattokinase for prevention of thrombosis. Am J Health-System Pharmacy. 2006;63:1121–3.
11. Urano T et al. The profibrinolytic enzyme Subtilisin NAT purified from Bacillus subtilis cleaves and inactivates plasminogen activator inhibitor type 1. J Biol Chem. 2001;276:24690–6.
12. Wu H et al. Breaking the vicious loop between inflammation, oxidative stress and coagulation, a novel anti-thrombus insight of nattokinase by inhibiting LPS-induced inflammation and oxidative stress. Redox Biol. 2020;32:101500.
13. Khoddam A et al. Role of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) in age-related cardiovascular pathophysiology. J Cardiovasc Aging. 2025;5:8.
14. Morrow GB et al. Past, present, and future perspectives of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1). Semin Thromb Hemost. 2023;49:305–13.
15. Altalhi R et al. PAI-1 in diabetes: pathophysiology and role as a therapeutic target. Int J Mol Sci. 2021;22:3170.
16. Eriksson P et al. Allele-specific increase in basal transcription of the plasminogen-activator inhibitor 1 gene is associated with myocardial infarction. Proc Natl Acad Sci USA. 1995;92:1851–5.
17. Mikkelsson J et al. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) 4G/5G polymorphism, coronary thrombosis, and myocardial infarction in middle-aged Finnish men who died suddenly. Thromb Haemost. 2000;84:78–82.
18. Zhang Q et al. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) 4G/5G promoter polymorphisms and risk of venous thromboembolism - a meta-analysis and systematic review. Vasa. 2020;49:141–6.
19. Weng Y et al. Nattokinase: an oral antithrombotic agent for the prevention of cardiovascular disease. Int J Mol Sci. 2017;18:523.
20. Jang JY et al. Nattokinase improves blood flow by inhibiting platelet aggregation and thrombus formation. Lab Anim Res. 2013;29:221–5.
21. Pais E et al. Effects of nattokinase, a pro-fibrinolytic enzyme, on red blood cell aggregation and whole blood viscosity. Clin Hemorheol Microcirc. 2006;35:139–42.
22. Watanabe N et al. Effect of nattokinase on the blood flow improvement in healthy subjects. A randomized, placebo-controlled, double-blind, cross-over study. Jpn Pharmacol Ther. 2018;46:1739–48.
23. Nara N et al. A single dose of oral nattokinase accelerates skin temperature recovery after cold water immersion: A double-blind, placebo-controlled crossover study. Heliyon. 2023;9:e17951.
24. Chiu HW et al. Nattokinase attenuates endothelial inflammation through the activation of SRF and THBS1. Int J Biol Macromol. 2024;268:131779.
25. Elbakry MM et al. Nattokinase attenuates bisphenol A or gamma irradiation-mediated hepatic and neural toxicity by activation of Nrf2 and suppression of inflammatory mediators in rats. Environ Sci Pollut Res Int. 2022;29:75086–100.
26. Wu H et al. Nattokinase as a functional food ingredient: therapeutic applications and mechanisms in age-related diseases. Food Sci Hum Wellness. 2024;13:2401–9.
27. Yang XY et al. Nattokinase’s neuroprotective mechanisms in ischemic stroke: targeting inflammation, oxidative stress, and coagulation. Antioxid Redox Signal. 2025;42:228–48.
28. Ji H et al. Mechanisms of nattokinase in protection of cerebral ischemia. Eur J Pharmacol. 2014;745:144–51.
29. Iwai K et al. Antioxidative functions of natto, a kind of fermented soybeans: effect on LDL oxidation and lipid metabolism in cholesterol-fed rats. J Agric Food Chem. 2002;50:3597–601.
30. Mackness B et al. Human paraoxonase-1 overexpression inhibits atherosclerosis in a mouse model of metabolic syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:1545–50.
31. Zhou Y et al. Decoding nattokinase efficacy: From digestion and absorption to lipid pathway modulation in high-fat diet-induced atherosclerosis. Food Biosci. 2025;66:106203.
32. Huang Z et al. Nattokinase attenuates retinal neovascularization via modulation of Nrf2/HO-1 and glial activation. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2021;62:25.
33. Huang Z et al. Protective effects of nattokinase against microvasculopathy and neuroinflammation in diabetic retinopathy. J Diabetes. 2023;15:866–80.
34. Gallelli G et al. Data recorded in real life support the safety of nattokinase in patients with vascular diseases. Nutrients. 2021;13:2031.
35. Kim JY et al. Effects of nattokinase on blood pressure: a randomized, controlled trial. Hypertens Res. 2008;31:1583–8.
36. Okamoto A et al. Anti-hypertensive substances in fermented soybean, natto. Plant Foods Hum Nutr. 1995;47:39–47.
37. Murakami K et al. Inhibition of angiotensin I converting enzyme by subtilisin NAT (nattokinase) in natto, a Japanese traditional fermented food. Food Funct. 2012;3:674–8.
38. Ni A et al. Degradation of amyloid β-peptides catalyzed by nattokinase in vivo and in vitro. Food Sci Hum Wellness. 2023;12:1905–16.
39. Hsu RL et al. Amyloid-degrading ability of nattokinase from Bacillus subtilis natto. J Agric Food Chem. 2009;57:503–8.
40. Fadl NN et al. Serrapeptase and nattokinase intervention for relieving Alzheimer’s disease pathophysiology in rat model. Hum Exp Toxicol. 2013;32:721–35.
41. Hamza A et al. Miracle enzymes serrapeptase and nattokinase mitigate neuroinflammation and apoptosis associated with Alzheimer’s disease in experimental model. World J Pharm Pharmaceut Sci. 2014;3:876–91.
42. Yokoyama T et al. Subtilisin NAT, a subtilisin-like serine protease present in fermented soybean “natto” extract, inhibits Streptococcus mutans biofilm formation. Food Sci Technol Res. 2021;27:537–42.
43. Iwamoto A et al. The Japanese fermented food natto inhibits sucrose-dependent biofilm formation by cariogenic Streptococci. Food Sci Technol Res. 2018;24:129–37.
44. Kimijima M et al. Nattokinase, a Subtilisin-like alkaline-serine protease, reduces mutacin activity by inactivating the competence-stimulating peptide in Streptococcus mutans. Pathogens. 2024;13:286.
45. Mari D et al. Hemostasis and ageing. Immun Ageing. 2008;5:12.
46. Mora S et al. Additive value of immunoassay-measured fibrinogen and high-sensitivity C-reactive protein levels for predicting incident cardiovascular events. Circulation. 2006;114:381–7.
47. Chen H et al. Effective management of atherosclerosis progress and hyperlipidemia with nattokinase: A clinical study with 1,062 participants. Front Cardiovasc Med. 2022;9:964977.
48. Ren NN et al. [A clinical study on the effect of nattokinase on carotid artery atherosclerosis and hyperlipidaemia]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2017;97:2038–42.
49. Yang NC et al. Combined nattokinase with red yeast rice but not nattokinase alone has potent effects on blood lipids in human subjects with hyperlipidemia. Asia Pac J Clin Nutr. 2009;18:310–7.
50. Liu M et al. Lipid-lowering, antihypertensive, and antithrombotic effects of nattokinase combined with red yeast rice in patients with stable coronary artery disease: a randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. Front Nutr. 2024;11:1380727.
51. Liu X et al. The effect of nattokinase-monascus supplements on dyslipidemia: A four-month randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Nutrients. 2023;15:4239.
52. Hodis HN et al. Nattokinase atherothrombotic prevention study: A randomized controlled trial. Clin Hemorheol Microcirc. 2021;78:339–53.
53. Li X et al. Nattokinase supplementation and cardiovascular risk factors: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Rev Cardiovasc Med. 2023;24:234.
54. Jensen GS et al. Consumption of nattokinase is associated with reduced blood pressure and von Willebrand factor, a cardiovascular risk marker: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter North American clinical trial. Integr Blood Press Control. 2016;9:95–104.
55. Lampe BJ et al. Toxicological assessment of nattokinase derived from Bacillus subtilis var. natto. Food Chem Toxicol. 2016;88:87–99.
56. Lo JW et al. Long-term cognitive decline after stroke: An individual participant data meta-analysis. Stroke. 2022;53:1318–27.
57. Maslarov D et al. Understanding the concept of Nattokinase use: a few years after beginning. Biotech Biotechnologic Equipment. 2023;37(1).
58. Pham PT et al. Nattospes as effective and safe functional supplements in management of stroke. J Med Food. 2020;23:879–85.
59. Maslarov D et al. Use of nattokinase in patients with ischemic stroke and transient ischemic attacks. Neurol Neurosci. 2020;1:1-5.
60. Yoo HJ et al. The effects of nattokinase supplementation on collagen–epinephrine closure time, prothrombin time and activated partial thromboplastin time in nondiabetic and hypercholesterolemic subjects. Food Funct. 2019;10:2888–93.
61. Lei Y et al. SARS-CoV-2 spike protein impairs endothelial function via downregulation of ACE 2. Circ Res. 2021;128:1323–6.
62. Ryu JK et al. SARS-CoV-2 spike protein induces abnormal inflammatory blood clots neutralized by fibrin immunotherapy. bioRxiv. 2021:2021.10.12.464152.
63. Li K et al. SARS-CoV-2 spike protein promotes vWF secretion and thrombosis via endothelial cytoskeleton-associated protein 4 (CKAP4). Signal Transduct Target Ther. 2022;7:332.
64. Tan LY et al. Hyperinflammatory immune response and COVID-19: A double edged sword. Front Immunol. 2021;12:742941.
65. Hulscher N et al. Clinical approach to post-acute sequelae after COVID-19 infection and vaccination. Cureus. 2023;15:e49204.
66. Oba M et al. Natto extract, a Japanese fermented soybean food, directly inhibits viral infections including SARS-CoV-2 in vitro. Biochem Biophys Res Commun. 2021;570:21–5.
67. Tanikawa T et al. Degradative effect of nattokinase on spike protein of SARS-CoV-2. Molecules. 2022;27:5405.
68. McCullough PA et al. Clinical rationale for SARS-CoV-2 base spike protein detoxification in post COVID-19 and vaccine injury syndromes. J Am Phys Surg. 2023;28:90–3.
69. Grixti JM et al. Automated microscopic measurement of fibrinaloid microclots and their degradation by nattokinase, the main natto protease. J Exp Clin Appl Chin Med. 2024: DOI:10.62767/jecacm504.6557.
70. Chang YY et al. Cerebellar hemorrhage provoked by combined use of nattokinase and aspirin in a patient with cerebral microbleeds. Intern Med. 2008;47:467–9.
71. Ramachandran L et al. Nattokinase-associated hemoperitoneum in an elderly woman. Cureus. 2021;13:e20074.
72. Suzuki K et al. Nattokinase (Bac s 1), a subtilisin family serine protease, is a novel allergen contained in the traditional Japanese fermented food natto. Allergol Int. 2023;72:279–85.
73. Cobos LM et al. Nattokinase to improve insulin sensitivity and weight loss in women with obesity +/- diabetes. J Endocr Soc. 2020;4(Suppl 1):SAT-618.