NAD+ en veroudering

In de wetenschappelijke wereld en ook in de wereld van voedingssupplementen is er toenemende aandacht voor nicotinamide-adenine-dinucleotide (NAD+) en de zogenoemde NAD+-boosters. NAD+ wordt steeds meer erkend als een belangrijke schakel in ‘longevity’, het leiden van een langer, gezonder en vitaler leven. Wat is de rol van NAD+ bij veroudering en hoe kan veroudering worden geremd? Wanneer we ouder worden, neemt de hoeveelheid NAD+ in het lichaam af. Daling van de NAD+-niveaus wordt in verband gebracht met diverse (leeftijdsgerelateerde) aandoeningen. Kunnen verouderingsprocessen geremd worden door het NAD+-gehalte in de cellen en weefsels op peil te houden? Dit artikel bespreekt de synthese en functies van NAD+. Ook komen de effecten van het verhogen van NAD+-niveaus op de gezondheid aan bod. Resultaten van preklinisch en klinisch onderzoek met NAD+-boosters worden belicht.

In 1906 ontdekten Arthur Harden en William John Young NAD+ in gistcellen als cofactor bij de omzetting van suiker in alcohol en andere producten (fermentatie). Het duurde echter nog tot ver in de twintigste eeuw voordat de enorme reikwijdte van de functies van NAD+ duidelijk werd. NAD+ komt voor in elke levende cel en speelt een centrale rol in de cellulaire energiestofwisseling. Zonder NAD+ is leven niet mogelijk. NAD+ fungeert als een metabole boodschapper die de energiestatus van de cel verbindt met de genexpressie in de celkern, zodat de cel zich goed kan aanpassen aan bio-energetische stress*. NAD+ is fundamenteel voor het behoud van homestase in de cel.

NAD+ is een essentiële cofactor bij de productie van cellulaire energie oftewel ATP. In de cellulaire energiestofwisseling wordt energie vrijgemaakt uit koolhydraten, vetten en eiwitten. Voedingsstoffen worden in de citroenzuurcyclus* afgebroken waarbij energierijke moleculen worden gevormd. Een van deze energierijke moleculen is NADH. NADH is feitelijk NAD+ dat twee elektronen en een waterstofion (H+) opneemt. NADH staat deze elektronen vervolgens weer af aan de elektronentransportketen in de oxidatieve fosforylering* (zie figuur 1). De elektronentransportketen is opgebouwd uit vijf eiwitcomplexen in de binnenmembranen van de mitochondriën die de oxidatieve fosforylering katalyseren. Deze eiwitcomplexen geven elektronen aan elkaar door. Hierbij worden tegelijkertijd waterstof (H+)-ionen over het membraan gepompt, waarbij energie wordt gegenereerd. Deze energie wordt opgeslagen in de vorm van ATP. Kortom, NAD+ wordt NADH (gereduceerde vorm) zodra het twee elektronen opneemt in de citroenzuurcyclus. Wanneer NADH die elektronen weer afstaat in de elektronentransportketen, wordt het weer NAD+ (geoxideerde vorm).

Figuur 1. Schematisch overzicht van de cellulaire energiestofwisseling.

In de jaren 60 van de vorige eeuw ontdekten wetenschappers dat NAD+ ook deel uitmaakt van een heel ander soort reacties dan de reeds bekende metabole processen. Deze ontdekking leidde tot de identificatie van zogenoemde NAD+-afhankelijke enzymen. Deze enzymen ‘consumeren’ (verbruiken) NAD+ tijdens de reactie, waarbij NAD+ tot twee kleinere moleculen, waaronder nicotinamide, wordt afgebroken. Inmiddels is bekend dat NAD+ een cofactor of substraat is bij meer dan 400 biochemische processen die worden gekatalyseerd door meer dan 100 verschillende enzymen. Op deze wijze heeft NAD+ invloed op fundamentele cellulaire processen zoals genexpressie, celoverleving en -dood, DNA-schadeherstel, calciumsignalering, glucosehomeostase en het circadiane ritme.(1-3) Vier groepen belangrijke NAD+-afhankelijke enzymen zijn de sirtuïnen, poly(ADP-ribose)polymerases (PARP’s), CD38 (cluster of differentiation* 38) en SARM1 (sterile alpha and TIR motif containing 1) (zie figuur 2).

• De sirtuïnen zijn een groep enzymen die invloed hebben op de genexpressie door activering of remming van transcriptiefactoren en beïnvloeding van de vouwing van het DNA. Het verhogen van de sirtuïnenactiviteit draagt bij aan het behoud van de homeostase in de cel, remt celveroudering en vergroot de langetermijnoverleving van cellen door verbetering van de stofwisseling en reparatiemechanismen en het remmen van apoptose. Verhoging van de leeftijd, en mogelijk ziekte, gaat gepaard met een daling van de sirtuïnenactiviteit. Sirtuïnen zijn continu actief in de cel. Vasten en calorierestrictie zijn manieren om het NAD+-niveau te verhogen. Stijging van het NAD+-niveau stimuleert de sirtuïnenactiviteit.(4)
• PARP’s vormen een familie van 17 eiwitten die betrokken zijn bij diverse cellulaire processen waarvan de voornaamste het repareren van beschadigd DNA is.(5) PARP’s reageren direct op DNA-schade zoals een breuk in een DNA-streng, door aan het DNA te binden en een polymeer te vormen (poly[ADP-ribose]ketting). Hierop worden andere DNA-reparatie-enzymen aangetrokken. In cellen met DNA-schade zijn PARP’s de grootste NAD+-verbruikers. Naast reparatie van DNA-schade zijn leden van de PARP-familie betrokken bij transcriptieregulatie, celdifferentiatie en regulatie van de cellulaire stressrespons.
• CD38 is een eiwit dat zich op de celmembraan van voornamelijk immuuncellen bevindt. Het functioneert als enzym en receptor. CD38 is betrokken bij diverse cellulaire processen zoals immuuncelactivatie, celoverleving en metabolisme.(6-8)
• SARM1 is een recent ontdekt NAD+-afhankelijk enzym dat vooral voorkomt in neuronen en immuuncellen. In de neuronen is SARM1 betrokken bij een programma van zelfdestructie waarbij de zenuwceluitloper (axon) gecontroleerd wordt afgebroken in reactie op beschadiging van het neuron. Daarnaast speelt SARM1 een rol in communicatie tussen immuuncellen (9)

Figuur 2. NAD+ is een belangrijke cofactor in het energiemetabolisme en speelt als substraat van verschillende enzymen een rol in een scala aan biochemische processen.

Als substraat van NAD+-afhankelijke enzymen wordt NAD+ tijdens de reactie omgezet in nicotinamide (een vorm van vitamine B3). Om het NAD+-niveau in de cel op peil te houden, kan nicotinamide weer gerecycled worden tot NAD+. De recycling van nicotinamide gebeurt in de zogenoemde ‘salvage-pathway’ onder invloed van het enzym nicotinamide-fosforibosyl-transferase (NAMPT) (zie figuur 3). Via een tussenstap wordt nicotinamide terug gevormd tot NAD+. Deze tussenstap is nicotinamide-mononucleotide (NMN), een molecuul dat ook bekend is als voorloperstof van NAD+.

 Figuur 3. In de salvage-pathway wordt nicotinamide (NAM) weer terug gevormd in nicotinamide-adenine-dinucleotide (NAD+) via nicotinamide-mononucleotide (NMN). Deze stap wordt gekatalyseerd door het enzym nicotinamide-fosforibosyl-transferase (NAMPT).

De salvage-pathway is de belangrijkste route van intracellulaire NAD+-synthese. Naast de salvage-pathway zijn er nog andere routes voor NAD+-synthese. Zo kan NAD+ worden geproduceerd uit het aminozuur L-tryptofaan en ook uit niacine (ook bekend als nicotinezuur). Nicotinamide (ook wel niacinamide genoemd) en niacine zijn beide vormen van vitamine B3. Als voorloperstof van NAD+ is vitamine B3 een belangrijke vitamine voor de energiestofwisseling. Het is daarom van groot belang om elke dag voldoende vitamine B3 binnen te krijgen. De aanbevolen dagelijkse hoeveelheid is 17 mg/dag voor mannen en 13 mg/dag voor vrouwen.(10) Een ernstig vitamine B3-tekort (pellagra) komt in westerse landen niet veel voor. Andere recenter ontdekte vormen van vitamine B3, nicotinamide-riboside (NR) en NMN, zijn ook voorloperstoffen van NAD+. Deze vormen zijn vooral bekend als voedingssupplement. NMN is de tussenvorm in de salvage-pathway die wordt gevormd uit nicotinamide en vervolgens wordt omgezet in NAD+ (zie figuur 3). NR kan ook via NMN worden omgezet in NAD+. Deze vitamine B3-variant komt in kleine hoeveelheden voor in het lichaam.

Onderzoek toont aan dat naarmate we ouder worden, het NAD+-niveau daalt. In de hersenen, skeletspieren, huid, lever, het bloed en hersenvocht zijn bij oudere mensen 10% tot wel 50% lagere waarden van NAD+ gevonden dan bij jonge mensen. (11-19). In het plasma neemt niet alleen het NAD+-niveau af, maar ook dat van NADP+* (de gefosforyleerde vorm van NAD+).(12) Het is aannemelijk dat dit in andere weefsels ook het geval is. Daarbij daalt ook de NAD+/NADH-ratio. Daling van de NAD+/NADH-ratio wordt geassocieerd met veroudering in spierweefsel en een toegenomen productie van zuurstofradicalen. NADH is de elektronendonor voor de elektronentransportketen. De aanwezigheid van relatief meer NADH zorgt voor meer transport van elektronen en daarmee een toegenomen productie van zuurstofradicalen als bijproduct van de oxidatieve fosforylering. Dit zorgt voor oxidatieve stress en negatieve gevolgen voor de gezondheid op de langere termijn. Bovendien heeft NAD+ nog vele andere functies wat nog een reden is dat er onder optimale omstandigheden méér NAD+ dan NADH aanwezig zou moeten zijn. Kortom, een optimale NAD+/NADH-ratio is van groot belang voor het goed verlopen van diverse lichaamsprocessen.(12,20,21) Een afname van de NAD+/NADH-ratio is ook aangetoond in het menselijke brein.(19)

Diverse mechanismen dragen potentieel bij aan de leeftijdsgerelateerde afname van NAD+. De meest voor de hand liggende oorzaak is de toenemende activiteit van NAD+-afhankelijke enzymen. Bij het ouder worden nemen oxidatieve stress, chronische inflammatie en beschadiging van het DNA aanzienlijk toe (zie kader). De enzymen die betrokken zijn bij reparatie van DNA-schade zoals PARP’s of remming van inflammatie zoals CD38 worden steeds meer en vaker geactiveerd.(6-8) Hogere activiteit van de enzymen betekent een hoger verbruik van NAD+, waardoor het NAD+-niveau in de cel daalt. Hierdoor is er minder NAD+ beschikbaar als co-enzym en elektronendrager. De energieproductie in de mitochondriën daalt. Ook de sirtuïnenactiviteit, die afhankelijk is van de aanwezigheid van NAD+, neemt af wanneer er minder NAD+ beschikbaar is.(22) Daarnaast daalt de activiteit van het enzym NAMPT in ouder wordende weefsels.(6,23)

Een daling van het NAD+-niveau in de cellen wordt geassocieerd met de ontwikkeling en progressie van leeftijdsgerelateerde aandoeningen zoals atherosclerose, artritis, hypertensie, diabetes en neurodegeneratieve ziekten. Preklinisch onderzoek in dieren heeft veel inzicht verschaft in de rol van NAD+ bij het ontstaan van verschillende aandoeningen. Een daling van NAD+ heeft een direct negatief effect op het vermogen van de mitochondriën om ATP te produceren. Er vindt een verschuiving in de stofwisseling plaats naar de glycolyse*. De glycolyse levert per molecuul glucose echter veel minder ATP op dan de oxidatieve fosforylering. Daarnaast is deze verschuiving in de stofwisseling in verband gebracht met onder andere metabool syndroom, obesitas, diabetes type 2 en degeneratieve aandoeningen.(24,25) Een verminderde activiteit van sirtuïnen kan mogelijk tot metabool syndroom, obesitas, diabetes, hyperlipidemie en chronische inflammatie leiden.(25,26)

Een goede balans tussen de synthese en het verbruik van NAD+ is nodig voor het naar behoren functioneren van weefsels en organen. Het NAD+-niveau in een cel is een maatstaf voor de energetische staat van de cel.(29) Het op peil houden van NAD+-concentraties in de cellen is een elementaire factor in het tegengaan van veroudering. Herstel van lage NAD+-niveaus kan het cellulaire metabolisme herstellen en verouderingsverschijnselen tegengaan. Mogelijk kan het zelfs het aantal gezonde levensjaren verlengen.

NAD+-niveaus kunnen worden beïnvloed met leefstijl, voeding en suppletie. Fysieke activiteit, calorierestrictie, intermitterend vasten en een regelmatig slaap-waakritme verhogen NAD+.(3,29) Daarentegen verlaagt een hoogcalorisch dieet met veel vet en suiker het NAD+-niveau in skeletspieren, bruin en wit vetweefsel en de lever.(23,30) NAD+ verhogen door direct NAD+ te suppleren is onpraktisch. NAD+ is als supplement zeer instabiel met een lage biologische beschikbaarheid in de meeste celtypen en weefsels.(31) Door het suppleren van voorloperstoffen (precursors) van NAD+ kunnen de NAD+-niveaus worden verhoogd. Met niacine is de meeste ervaring in klinische studies, mede door de lipideverlagende effecten ervan. Niacine heeft echter ook vervelende bijwerkingen zoals flushing, die nicotinamide, NR en NMN niet hebben. Een eenmalige inname van nicotinamide (200 mg en 500 mg) verhoogt de bloedwaarden van NAD+. Een dosis van 100 mg nicotinamide had geen effect op het NAD+-niveau in het bloed.(32,33) NMN is de intermediair tussen nicotinamide en NAD+. Als supplement is NMN niet toegestaan in Europa. Er is (nog) zeer beperkt klinisch onderzoek mee gedaan en over de veiligheid is daardoor nog weinig bekend.

In een klinische studie werden de verschillende NAD+-precursors vergeleken in de mate waarin zij NAD+ verhogen. Nicotinamide bleek het meest effectief de NAD+-niveaus te verhogen. Daarna in aflopende mate van effectiviteit volgden niacine, NR en NMN.(34) De resultaten van deze studie laten zien dat er mogelijk een voorkeur is voor nicotinamide voor het verhogen van de NAD+-niveaus. Dit ligt in lijn met het gegeven dat de salvage-pathway de meest gebruikte route in de cellen is voor de aanmaak van NAD+. Bij personen met van nature lage NAD+-niveaus, zal de stijging als gevolg van suppletie groter zijn.(35)

In dierstudies zijn de gezondheidsvoordelen van het verhogen van NAD+ onderzocht door de proefdieren verschillende voorloperstoffen van NAD+ te voeren.

Metabolisme en mitochondriale functie
Uit diverse experimentele dierstudies blijken gunstige effecten op de gezondheid van het verhogen van NAD+ met NAD+-precursors. Bij muizen die vanaf jonge leeftijd nicotinamide kregen bijgevoerd, zagen de onderzoekers minder ontsteking, oxidatieve stress en leververvetting. De muizen hadden een metabolisme waarin vetverbranding de overhand had gekregen over glucoseverbranding.(36) In een andere studie met nicotinamide bleek dat deze NAD+-precursor het aantal bruine vetcellen* en de mitochondriale activiteit verhoogde, resulterend in een verhoogd energieverbruik en gewichtsverlies.(37) Muizen die een jaar lang werden bijgevoerd met NMN waren fysiek actiever en hadden een verbeterde insulinegevoeligheid en bloedlipidenprofiel. Daarnaast bleken de botmineraaldichtheid en de visuele functie minder te zijn afgenomen en het lichaamsgewicht minder toegenomen.(38) Diverse dierstudies lieten zien dat verhoging van NAD+ met NMN-suppletie de mitochondriale functie in organen zoals hart, lever, nieren, hersenen, ogen en skeletspieren positief beïnvloedt.(30,39-45) 

Cardiovasculair systeem
Ratten die zodanig genetisch gemanipuleerd zijn dat ze obesitas, diabetes en hypertensie hebben met klinische verschijnselen van hartfalen, hebben lagere NAD+-niveaus in het hart en de lever. Suppletie met nicotinamide verhoogde de NAD+-niveaus in deze ratten. Daarnaast zorgde nicotinamide voor een verlaging van de bloeddruk en verbetering van de endotheelcelfunctie.(46) Een tweetal studies rapporteerden een beschermend effect van NMN op het ontwikkelen van atherosclerotische plaques bij muizen.(47,48)

Bij oude muizen die gedurende 8 weken NMN in hun drinkwater kregen, nam de vaatstijfheid af tot een niveau vergelijkbaar met die van jonge muizen.(49) In een andere studie herstelde interventie met NMN gedurende 2 maanden de capillaire dichtheid bij oude muizen. Er was een betere doorbloeding van de kuitspier, het bloed bevatte een hogere concentratie zuurstof en het uithoudingsvermogen van de muizen nam toe.(50)

Cognitieve functies
In een muismodel voor de ziekte van Alzheimer resulteerde verhoging van het NAD+-niveau met nicotinamide in het afremmen van het ontstaan van de kenmerkende amyloïde-plaquevorming. De dieren scoorden daarnaast beter in geheugentests en het leervermogen nam toe.(51) In muizen die nog geen plaques hadden ontwikkeld, verminderde NMN de productie van mutant amyloid precursor protein (APP), dat een sleutelrol speelt bij de plaquevorming. Bovendien verbeterde de mitochondriale functie in de hersencellen.(44) Een overkoepelende analyse uit 2021 evalueerde de uitkomsten van 11 preklinische studies met muizen en ratten. De resultaten van deze meta-analyse toonden aan dat suppletie met NAD+-precursors de NAD+-niveaus in de hersenen laat stijgen en leren en geheugen verbetert. Uit de geïncludeerde studies konden diverse mechanismen worden onderscheiden die mogelijk bijdragen aan deze positieve effecten, zoals verbetering van de mitochondriale functie en vermindering van oxidatieve stress, ontsteking en apoptose.(52) Verhoging van NAD+ met nicotinamide en NR zorgde voor minder ontsteking in het brein (minder activatie van het NLRP3-infammasoom* en van immuuncellen in de hersenen). Er werd tegelijk een afname waargenomen van belangrijke verouderingskenmerken zoals DNA-schade, apoptose en senescente cellen.(53,54) 

Levensverwachting en fitheid
Het syndroom van Cockayne is een zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekte die wordt gekenmerkt door versnelde vroegtijdige veroudering (levensverwachting van 12 jaar voor mensen) en neurodegeneratie. In de meeste gevallen wordt het veroorzaakt door mutaties in CSA en CSB, genen die betrokken zijn bij DNA-schadeherstel. In hersenweefsel van patiënten bleek sprake van verminderde autofagie* en van mitochondriale disfunctie. In diermodellen van het syndroom van Cockayne verbeterde toediening van NR of NMN de kwaliteit van de mitochondriën en verlengde het de levensduur van de proefdieren en ging gehoorverlies tegen.(55,56) In een muismodel voor spierdystrofie beschermde NR tegen afbraak van spierweefsel.(57) De Zwitserse onderzoeksgroep toonde bovendien een kleine naar significante stijging van de levensverwachting van muizen die met NR verrijkt voedsel kregen.(57)

Hart- en vaatziekten
In een prospectieve cohortstudie (met 1000 mannen en vrouwen) bleek een hogere inname van NAD+-precursors via de voeding geassocieerd te zijn met een lagere kans op overlijden ten gevolge van een hartaandoening (hartfalen, myocardinfarct en plotselinge hartdood). De gemiddelde inname van NAD+-precursors, uitgedrukt in niacine-equivalenten*, bedroeg 28,9 mg bij mannen en 26,9 mg bij vrouwen. Ook bleek uit deze studie een invers verband tussen de inname van NAD+-precursors en de systolische bloeddruk.(46)

In een meta-analyse van 29 gerandomiseerde klinische studies met in totaal 8664 deelnemers werd gekeken naar de effecten van suppletie met een NAD+-precursor op risicofactoren voor cardiovasculaire ziekte. De resultaten wijzen op een significante daling van de (systolische en diastolische) bloeddruk, C-reactief proteïne (CRP)-waarde en de vaatwanddikte van de halsslagader (als maat voor atherosclerose). De grootste bloeddrukverlagende effecten werden gezien bij hogere doseringen (2 gram of hoger) en langere suppletieduur (>12 weken).(58) In een gerandomiseerde placebogecontroleerde cross-overstudie resulteerde suppletie met NR (tweemaal daags 500 mg gedurende 6 weken) bij 30 gezonde mensen van 55-79 jaar in een verlaging van de systolische bloeddruk (-9,0 mmHg) bij deelnemers die voor de studie een verhoogde bloeddruk hadden. Er was ook een (niet-significante) afname van de vaatstijfheid.(35) Een andere klinische studie onderzocht het effect van NMN op de vaatstijfheid bij gezonde vrijwilligers tussen de 40 en 59 jaar. Suppletie met NMN (250 mg/dag) gedurende 12 weken had een bescheiden positief effect op de vaatstijfheid, gemeten met de brachiaal-enkel pulse wave velocity, een maat voor arteriële stijfheid. Een subgroepanalyse liet zien dat deelnemers met een hoger dan gemiddelde BMI of bloedglucosegehalte het meeste baat hadden van NMN-suppletie in termen van vaatstijfheid.(59) In een Chinese studie kregen 60 patiënten die onder behandeling waren voor hartfalen gedurende 7-10 dagen NAD+ of een placebo geïnjecteerd. Na 3 maanden was de LVEF (linkerventrikelejectiefractie*) in de NAD+-groep significant hoger dan voor de start van de studie. Ook andere parameters voor de functie van de hartspiercellen (de global work index [GWI] en de global work efficiency [GWE]) waren significant verbeterd. Een kanttekening is dat deze studie nog onder revisie is en nog niet gepubliceerd.(60)

Metabole gezondheid
Een gerandomiseerde klinische studie met postmenopauzale vrouwen met overgewicht en prediabetes liet een gunstig effect van NMN-suppletie op de insulinegevoeligheid zien. De auteurs concludeerden dat dit effect na 10 weken suppletie met 250 mg NMN per dag vergelijkbaar is met een gezondheidsverbetering door 10% gewichtsverlies.(61,62) In een Japanse studie met 250 mg NMN per dag had deze NAD+-precursor een bescheiden effect op postprandiale hyperinsulinemie bij mannen van 40-60 jaar.(63) Bij 17 postmenopauzale vrouwen tussen 50 en 80 jaar resulteerde dagelijkse inname van 300 mg NMN in een significante daling (van 5,34% naar 5,23%) van het geglycosyleerde hemoglobine (HbA1c), een maat voor de bloedglucoseregulatie in de voorgaande 2 tot 3 maanden. Daarnaast was er een significante stijging van het HDL-cholesterol van 1,75 mmol/l naar 1,87 mmol/l.(64) Bij gezonde deelnemers aan een klinische studie met niacine werd na 4 maanden een afname van het vetpercentage en toename van de spiermassa gerapporteerd. Daarnaast was er een significante stijging van de adiponectinespiegel* in het bloed.(65)

Een Nederlandse studie rapporteerde een significante toename van de vetvrije massa en afname van het vetpercentage bij mensen met ernstig overgewicht na 6 weken suppletie met NR.(66) Een hoge dosering NMN (2000 mg/dag) leidde bij mensen van boven de 45 jaar met (ernstig) overgewicht in vier weken tot een afname van het totaal cholesterol en LDL-cholesterol, bloeddruk en lichaamsgewicht.(67) Een klinische studie met mensen met hartfalen liet zien dat suppletie met NR systemische chronische inflammatie kan verminderen. Er werd een reductie van de expressie van het NLRP3-inflammasoom en andere pro-inflammatoire eiwitten waargenomen. Ook nam de energieproductie in de witte bloedcellen toe.(68) In een tweetal kleine klinische studies met respectievelijk 25 en 35 gezonde vrijwilligers vonden de onderzoekers dat NR (tweemaal daags 500 mg gedurende 1 week) modulerende effecten heeft op cellen van het immuunsysteem.(69,70) Een andere studie toonde een significante toename van het percentage regulatoire T-cellen van alle typen T-cellen.(64) 

Vermoeidheid
In een klinische studie verminderde NMN-inname het gevoel van slaperigheid. Dit effect werd vooral waargenomen bij de groep die NMN in de avond innam. De studiepopulatie bestond uit 108 mannen en vrouwen ouder dan 70 jaar. De helft kreeg gedurende 12 weken 250 mg NMN per dag en de andere helft een placebo. De twee groepen werden verder onderverdeeld in een groep die het supplement in de ochtend nam en een groep die het ’s avonds innam.(71) In enkele deels oudere studies had NADH-suppletie een gunstig effect op symptomen van het chronische-vermoeidheidssyndroom.(72-75)

Fysieke fitheid
Bij gezonde mannen van 65 jaar en ouder verbeterde het verhogen van NAD+ de spierkracht in de benen en de loopsnelheid. In deze Japanse gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie werden de NAD+-niveaus verhoogd door gedurende 12 weken NMN te suppleren in een dosering van 250 mg/dag.(76) In een tweede Japanse studie met 108 proefpersonen leidde NMN-suppletie tot een verbetering van het fysiek functioneren van 70-plussers. De NMN-groep scoorde onder meer beter op de 5-times sit-to-stand (5-STS)-test.(71) Een studie met 80 gezonde proefpersonen van middelbare leeftijd in India onderzocht het effect van 60 dagen NMN-suppletie. In de placebogroep nam de biologische leeftijd significant toe terwijl deze in de NMN-groep niet toenam. De biologische leeftijd werd bepaald aan de hand van 19 klinische parameters zoals nuchtere glucosespiegel, cholesterolwaarden, triglyceriden, creatinine en hemoglobine.(77)

Een gerandomiseerde klinische studie met 48 recreatieve hardlopers (27-50 jaar) onderzocht het effect van verschillende doseringen NMN. Uit deze studie bleek dat het combineren van fysieke training met NMN-suppletie de prestaties kan verbeteren. Er werd een verhoogd zuurstofverbruik gemeten in de skeletspieren. De verbetering van de aerobe capaciteit was dosisafhankelijk; een hogere dosering NMN had een groter effect.(78) Bij een groep van 66 gezonde mannen en vrouwen tussen de 40 en 65 jaar verbeterde NMN-suppletie het uithoudingsvermogen tijdens de 6-minuten looptest. Deze uitkomst werd geobserveerd na 60 dagen NMN-suppletie (300 mg/dag).(79)

In een pilotstudie hadden mensen die aan de spierziekte mitochondriale myopathie lijden, baat bij suppletie met niacine. Na 10 maanden niacine suppleren (750-1000 mg/dag) was de spierkracht van met name de rompspieren aanzienlijk verbeterd. Er waren ook aanwijzingen dat er nieuwe mitochondriën waren aangemaakt in het spierweefsel.(65)

Een eenmalige dosering van 500 mg NR resulteerde bij oudere mannen (gemiddeld 72 jaar), maar niet bij jonge mannen (30 jaar), in een lichte stijging van glutathion en een significante afname van vermoeidheid.(80) Een interessante bevinding is een significante afname van AGE’s* (advanced glycation end products) in de huid van postmenopauzale vrouwen die gedurende 8 weken NMN hadden genomen.(64)

Cognitief functioneren
Veroudering gaat gepaard met een afname van NAD+-niveaus in de hersenen en is geassocieerd met neurodegeneratie. Op basis van preklinisch onderzoek vermoeden wetenschappers een sterke uitputting van NAD+ in de hersenen van mensen met alzheimer, parkinson en amyotrofische laterale sclerose (ALS).(3) De onderliggende oorzaken en mechanismen voor NAD+-verlies in de hersenen zijn nog grotendeels onbekend. Waarschijnlijk speelt afname van mitochondriaal functioneren hierbij een rol.(81) Ook verhoogde SARM1-activiteit als gevolg van axonale degeneratie is mogelijk betrokken. Dit leidt ten slotte tot snelle daling van NAD+-niveaus.(82) Suppletie met NR (1000 mg/dag) verhoogde het metabolisme in de hersenen van mensen die pas de diagnose parkinson hadden gekregen. Dit ging gepaard met een kleine verbetering van de motorische functie. Bovendien verbeterde het functioneren van de mitochondriën in de skeletspieren.(83)

De NAD+-niveaus kunnen op verschillende manieren worden verhoogd. Het suppleren van een NAD+-precursor is een effectieve manier om NAD+ te verhogen. Daarnaast kan ook het enzym NAMPT worden geactiveerd om de NAD+-synthese in de salvage-pathway te stimuleren. Dit is van belang omdat de functie van NAMPT-enzym afneemt bij veroudering. Proanthocyanidines, rutine en leucine lijken in dieronderzoek veelbelovende NAMPT-activators.(84)

ATP is ook een belangrijke factor voor de activiteit van NAMPT. Onderzoek laat namelijk zien dat ATP energie verschaft voor de omzetting van nicotinamide in NMN. In de aanwezigheid van ATP neemt de activiteit van het enzym NAMPT met een factor 1000 toe.(85) D-ribose is een component van ATP en daarmee essentieel voor de ATP-productie. D-ribose is een monosacharide met vijf koolstofatomen (pentose-suiker) in een ringstructuur. Het lichaam kan zelf D-ribose produceren uit glucose. Dit vindt plaats via de pentosefosfaatroute en is een traag en inefficiënt verlopend proces. Na orale inname wordt D-ribose goed en volledig opgenomen in het bloed.(86). Het wordt omgezet in geactiveerd ribose (5-fosforibosyl-1-pyrofosfaat, afgekort PRPP), dat direct beschikbaar is. Naast een essentieel onderdeel van ATP is D-ribose een bouwsteen voor onder meer NAD+, DNA en RNA.(87,88)

Om NAD+-niveaus te verhogen met nicotinamide, is het van belang om daarnaast ook D-ribose te suppleren. Tijdens de omzetting van nicotinamide in NMN vindt – onder invloed van NAMPT - koppeling plaats van de fosforibosyl-groep van PRPP aan nicotinamide (zie figuur 4).(89,90) Op deze manier faciliteert D-ribose de omzetting van nicotinamide in NMN. 

Figuur 4. Eerste stap van de NAD+-synthese in de salvage-pathway: nicotinamide-fosforibosyl-transferase (NAMPT) katalyseert de omzetting van nicotinamide in nicotinamidemononucleotide (NMN). 5-Fosforibosyl-1-pyrofosfaat (PRPP, de activeerde vorm van D-ribose) levert fosforibosyl voor deze omzetting, waarbij pyrofosfaat (PPi) overblijft.

Nicotinamide-riboside (NR) is nicotinamide waaraan een ribosemolecuul is gekoppeld. Deze vorm van vitamine B3 is in supplementvorm beschikbaar en zit in zeer kleine hoeveelheden in melk. In eerste instantie werd gedacht dat NR via NMN wordt omgezet in NAD+, waarbij de NAMPT-enzymactiviteit wordt omzeild. Er zijn echter aanwijzingen uit later onderzoek dat NR onder bepaalde omstandigheden eerst wordt omgezet in nicotinamide.(91,92) Wanneer NR eerst wordt omgezet in nicotinamide, is het mogelijk effectiever om direct nicotinamide te suppleren, omdat dit de extra tussenstap overbodig maakt en efficiënter bijdraagt aan de verhoging van NAD+-niveaus. Uit onderzoek blijkt bovendien dat NR uit een supplement zeer gevoelig is voor degradatie tot nicotinamide en ribose in het waterige milieu van het maag-darmkanaal.(93) Ook darmbacteriën spelen een rol in de afbraak van NR.(94) Na orale inname wordt nauwelijks NR, maar vooral nicotinamide, in het bloed teruggevonden.(95) Een ander nadeel van NR als NAD+-booster is dat het vanwege patenten zeer kostbaar is.

NMN is als supplement niet toegelaten op de Europese markt vanwege een gebrek aan veiligheidsgegevens. Er zijn bovendien aanwijzingen uit onderzoek dat NMN eerst wordt omgezet in NR voordat het in de cel wordt opgenomen. De activiteit van het enzym NRK1 (nicotinamide riboside kinase 1) dat betrokken is bij deze omzetting is daarbij bepalend.(96)

Recent onderzoek richt zich op een combinatie van nicotinamide en D-ribose (NDR) als losse stoffen en dus niet aan elkaar gekoppeld zoals in NR. Een supplement met deze combinatie (RiaGev) verhoogde in een gerandomiseerde klinische pilotstudie met 18 gezonde volwassenen snel en effectief de bloedconcentraties van NAD+ en NADP+. NAD+- en NADP+-niveaus waren samen na 5 dagen 15% hoger dan de uitgangswaarde. Bovendien werd er een significante stijging van glutathion en ATP waargenomen. De glutathionconcentratie in het bloed was op dag 5 11,6% hoger dan met placebo en het ATP-gehalte 7,3% hoger. Er was ook een verbeterde insulinerespons en glucosetolerantie. Naast het verhogen van NAD+, NADP+, glutathion en ATP resulteerde nicotinamide + D-ribose in een daling van de cortisolconcentratie in speeksel. De groep deelnemers die nicotinamide en D-ribose kreeg, scoorde op dag 5 significant beter dan de placebogroep op de Checklist Individual Strength (CIS), een vragenlijst over fysieke vermoeidheid, concentratie en motivatie.(97) Het combineren van D-ribose met nicotinamide maakt het mogelijk om relatief lage doseringen van nicotinamide te gebruiken. Enkel nicotinamide zorgt pas in een dosering vanaf 200 mg voor een verhoging van het NAD+-niveau.(33) Het toevoegen van D-ribose aan nicotinamide lijkt echter een synergetisch effect te hebben. In dieronderzoek is gekeken naar de meest optimale verhouding tussen nicotinamide en D-ribose. De resultaten hiervan zijn nog niet gepubliceerd.  

In sommige publicaties wordt het vermoeden uitgesproken dat nicotinamide de activiteit van sirtuïnes kan verminderen door negatieve feedback. Nicotinamide is immers het product van de afbraak van NAD+ door sirtuïnes. De gedachte hierbij is dat de aanwezigheid van meer nicotinamide de afbraak van NAD+ naar nicotinamide remt. Uit onderzoek blijkt echter dat dit remmende effect slechts kortdurend is en dat nicotinamide op langere termijn de activiteit van sirtuïnes juist lijkt te stimuleren. Dit maakt nicotinamide tot een veilige en beproefde NAD+-booster met een bredere werking dan alleen het verhogen van NAD.(98,99)

Nicotinamide is een veilige stof. In studies zijn grote aantallen mensen behandeld met farmacologische doseringen nicotinamide (1-6 g/dag) waarbij zelden bijwerkingen optraden. Doseringen van >3 g/dag kunnen mogelijk reversibele leverschade veroorzaken.(100) De bovengrens voor inname (upper limit of UL) van nicotinamide voor volwassenen is door de EFSA vastgesteld op 900 mg/dag.(101) De NOAEL voor D-ribose is vastgesteld op 3,6 g/kg/dag. D-ribose kan potentieel de bloedglucosespiegel verlagen bij inname van 5 gram. De EFSA beschouwt doseringen tot 36 mg per kg lichaamsgewicht per dag als veilig.(102)

Nicotinamide met D-ribose kan levenslang worden gebruikt en is vooral van belang voor mensen vanaf 40-45 jaar. Vanaf deze leeftijd gaat de daling van de NAD+-niveaus steeds sneller. NAD+ in de huid is bij volwassenen tussen 30 en 50 jaar al 68% lager vergeleken met baby’s.(11). Bij mensen van 51-70 jaar is de afname daarna nog eens 60%.

• Leverziekten
• Alcoholisme
• Verminderde nierfunctie

• Nicotinamide kan de werking van metformine verminderen.
• Nicotinamide kan de bloedspiegels van de anti-epileptica primidon en carbamazepine verhogen.(103)
• Nicotinamide in hoge doseringen (vanaf 50 mg/kg/dag) kan insulineresistentie bij mensen met diabetes type 1 licht verhogen.
• D-ribose kan het effect van insuline en andere bloedglucoseverlagende middelen versterken.

Adiponectine: hormoon dat wordt geproduceerd in vetweefsel en betrokken is bij de glucosestofwisseling. Het heeft een anti-inflammatoire werking.

AGE’s: schadelijke verbindingen die ontstaan door de niet-enzymatische glycosylering (aankoppelen van een suikergroep) van eiwitten, vetten of nucleïnezuren. AGE’s ontstaan in hogere mate bij een verhoogde bloedglucosespiegel. Ze bevorderen oxidatieve stress en ontsteking, zorgen voor snellere veroudering en dragen bij aan het ontstaan en verergeren van onder meer diabetes type 2, hart- en vaatziekten en neurodegeneratieve ziekten

Autofagie: lysosomale katabole afbraak van celrestanten, macromoleculen en organellen die zijn beschadigd dan wel hun functie hebben verloren. In cellen die zich nauwelijks delen is autofagie het primaire mechanisme waarmee beschadigingen worden opgeruimd en verdere aftakeling van het weefsel wordt voorkomen.

Bio-energetische stress: stress die cellen ervaren wanneer er een verstoring is in hun energieproductie of energiehuishouding. Dit kan optreden door een tekort aan voedingsstoffen, verminderde efficiëntie van mitochondriën of andere factoren die de energieproductie en het energiemetabolisme van de cel beïnvloeden.

Bruin vetweefsel: actief vetweefsel dat bijdraagt aan het totale energieverbruik. Bruin vetweefsel bevat, in tegenstelling tot wit vetweefsel, veel mitochondriën. Het zet energie die opgeslagen ligt in triglyceriden en glucose om in warmte.

Citroenzuurcyclus: ook bekend als de Krebscyclus, is een reeks van chemische reacties die in de mitochondriën van alle zuurstof verbruikende cellen plaatsvindt. De citroenzuurcyclus heeft de functie om energie te produceren, in de vorm van energierijke moleculen zoals NADH.

Cluster of differentiation: een naamgevingsprotocol dat wordt gebruikt voor de identificatie van celoppervlaktemoleculen op witte bloedcellen. Er zijn circa 250 verschillende CD-moleculen. Als receptor spelen ze een belangrijke rol in de functie van immuuncellen.

Glycolyse: waarbij één glucosemolecuul wordt afgebroken tot twee moleculen pyruvaat. Dit zijn de moleculen die de citroenzuurcyclus ingaan.  

Linkerventrikelejectiefractie (LVEF): de fractie van het ventrikelvolume dat wordt uitgepompt tijdens de systole in relatie tot het volume in het ventrikel aan het einde van de diastole.

NADP+: nicotinamide-adenine-dincleotidefosfaat, wordt gevormd uit NAD+ door het koppelen van een extra fosfaatgroep en omgezet in NADPH. NADPH heeft een sterk reducerend vermogen (afgeven van elektronen aan oxidanten) en wordt onder andere gebruikt voor de vorming van glutathion en het neutraliseren van vrije zuurstofradicalen die onder meer ontstaan als bijproduct van de oxidatieve fosforylering.

NLRP3-inflammasoom: (NLR family, pyrin domain containing 3 inflammasome), een eiwitcomplex dat een belangrijke component is van het aangeboren afweersysteem. In reactie op een microbiële infectie of celbeschadiging stimuleert het NLRP3-inflammasoom de synthese van pro-inflammatoire cytokines.

Niacine-equivalent (NE): 1 mg NE = 1 mg niacine = 1 mg nicotinamide = 60 mg L-tryptofaan.

Oxidatieve fosforylering: onderdeel van de stofwisseling dat plaatsvindt in de binnenmembranen van de mitochondriën. Energierijke moleculen uit de citroenzuurcyclus zoals NADH leveren elektronen aan de elektronentransportketen. Eiwitcomplexen geven de elektronen door en pompen daarbij protonen (H+-ionen) over het membraan. Hierbij wordt ATP gegenereerd, door het fosforyleren (aankoppelen van een fosfaatgroep) aan ADP.

Redoxstatus: de balans tussen oxidanten en antioxidanten. Bij oxidatieve stress is de balans verstoord en doorgeslagen naar een oxidatieve staat.

1. Satoh A et al. The role of mammalian sirtuins in the regulation of metabolism, aging, and longevity. Handb Exp Pharmacol. 2011;206:125-62.
2. Imai S et al. The importance of NAMPT/NAD/SIRT1 in the systemic regulation of metabolism and aging. Diabetes Obes Metab. 2013;15(Suppl 3):26-33.
3. Covarrubias AJ et al. NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing. Nat Rev Mol Cell Bio. 2021;22:119-41.
4. Cantó C et al. AMPK regulates energy expenditure by modulating NAD+ metabolism and SIRT1 activity. Nature. 2013;458:1056-60.
5. Bock FJ et al. New directions in poly(ADP-ribose) polymerase biology. FEBS J. 2016;283:4017-31.
6. Camacho-Pereira J et al. CD38 dictates age-related NAD decline and mitochondrial dysfunction through an SIRT3-dependent mechanism. Cell Metab. 2016;23:1127-39.
7. Tarragó MG et al. A potent and specific CD38 inhibitor ameliorates age-related metabolic dysfunction by reversing tissue NAD+ decline. Cell Metab. 2018;27:1081-95.
8. Hogan KA et al. The multi-faceted ecto-enzyme CD38: roles in immunomodulation, cancer, aging, and metabolic diseases. Front Immunol. 2019;10:1187.
9. Waller TJ et al. Multifaceted roles of SARM1 in axon degeneration and signaling. Front Cell Neurosci. 2022;16: 958900.
10. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). Scientific Opinion on Dietary Reference Values for niacin. EFSA J. 2014;12:3759.
11. Peluso A et al. Age-dependent decline of NAD+ - universal truth or confounded consensus? Nutrients. 2022;14:101.
12. Clement J et al. The plasma NAD+ metabolome is dysregulated in “normal” aging. Rejuvenation Res. 2019;22:121-30.
13. Janssens GE et al. Healthy aging and muscle function are positively associated with NAD+ abundance in humans. Nat Aging. 2022;2:254-63.
14. Wang P et al. Fingerstick blood assay maps real-world NAD+ disparity across gender and age. Aging Cell. 2023;22:e13965.
15. Bagga P et al. Single-Voxel 1H MR spectroscopy of cerebral nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) in humans at 7T using a 32-channel volume coil. Magn Reason Med. 2020;83:806-14.
16. Zhou CC et al. Hepatic NAD+ deficiency as a therapeutic target for non‐alcoholic fatty liver disease in ageing. Br J Pharmacol. 2016;173:2352-68.
17. Massudi H et al. Age-associated changes in oxidative stress and NAD+ metabolism in human tissue. PLoS One. 2012;7:e42357.
18. Minhas PS et al. Macrophage de novo NAD+ synthesis specifies immune function in aging and inflammation. Nat Immunol. 2019;20:50-63.
19. Zhu XH et al. In vivo NAD assay reveals the intracellular NAD contents and redox state in healthy human brain and their age dependences. Proc Natl Acad Sci USA. 2015;112:2876-81.
20. Teodoro JS et al. The NAD ratio redox paradox: why does too much reductive power cause oxidative stress? Toxicol Mech methods. 2013;23:297-302.
21. Yang Y et al. NAD+ metabolism: bioenergetics, signaling and manipulation for therapy. Biochim Biophys Acta. 2016;1864:1787-1800.
22. Imai S et al. It takes two to tango: NAD+ and sirtuins in aging/longevity control. NPJ Aging Mech Dis. 2016;2:16017.
23. Yoshino J et al. Nicotinamide mononucleotide, a key NAD+ intermediate, treats the pathophysiology of diet- and age-induced diabetes in mice. Cell Metab. 2011;14:528-36.
24. Gomes AP et al. Declining NAD+ induces a pseudohypoxic state disrupting nuclear-mitochondrial communication during aging. Cell 2013;155:1624-38.
25. Poljšak B et al. The central role of the NAD+ molecule in the development of aging and the prevention of chronic age-related diseases: strategies for NAD+ modulation. Int J Mol Sci. 2023;24:2959.
26. Ramsey KM et al. Age-associated loss of Sirt1-mediated enhancement of glucose-stimulated insulin secretion in beta cell-specific Sirt1-overexpressing (BESTO) mice. Aging Cell. 2008;7:78-88.
27. López-Otín C et al. The hallmark of aging. Cell. 2013;153:1194-1217.
28. Gyenis A et al. Genome-wide RNA polymerase stalling shapes the transcriptome during aging. Nat Genet. 2023;55:268-79.
29. Kasyuba E et al. NAD+ homeostasis in health and disease. Nat Metab. 2020;2:9-31.
30. Cantó C et al. The NAD+ precursor nicotinamide riboside enhances oxidative metabolism and protects against high-fat diet-induced obesity. Cell Metab. 2012;15, 838-47.
31. Conlon N et al. A systems-approach to NAD+ restoration. Biochem Pharmacol. 2022;198:114946.
32. Ito TK et al. A nonrandomized study of single oral supplementation within the daily tolerable upper level of nicotinamide affects blood nicotinamide and NAD+ levels in healthy subjects. Transl Med Aging. 2020;4:45-54.
33. Ito TK et al. A single oral supplementation of nicotinamide within the daily tolerable upper level increases blood NAD+ levels in healthy subjects. Transl Med Aging. 2021;5:43-51.
34. Li X et al. The acute effect of different NAD+ precursors included in the combined metabolic activators. Free Radic Biol Med. 2023;205:77-89.
35. Martens CR et al. Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD+ in healthy middle-aged and older adults. Nat Commun. 2018;9:1286.
36. Mitchell SJ et al. Nicotinamide improves aspects of healthspan but not lifespan in mice. Cell Metab. 2018;27:667-76.
37. Méndez-Lara KA et al. Nicotinamide protects against diet-induced body weight gain, increases energy expenditure, and induces white adipose tissue beiging. Mol Nutr Food Res. 2021;65:e2100111.
38. Mills KF et al. Long-term administration of nicotinamide mononucleotide mitigates age-associated physiological decline in mice. Cell Metab. 2016;24:795-806.
39. Sims CA et al. Nicotinamide mononucleotide preserves mitochondrial function and increases survival in hemorrhagic shock. JCI Insight. 2018;3:e120182.
40. Uddin GM et al. head to head comparison of short-term treatment with the NAD(+) precursor nicotinamide mononucleotide (NMN) and 6 weeks of exercise in obese female mice. Front Pharmacol. 2016;7:258.
41. Guan Y et al. Nicotinamide mononucleotide, an NAD+ precursor, rescues age-associated susceptibility to AKI in a Sirtuin 1-dependent manner. J Am Soc Nephrol. 2017;28:2337-52.
42. Lee CF et al. Normalization of NAD+ redox balance as a therapy for heart failure. Circulation. 2016;134:883-94.
43. Martin AS et al. Nicotinamide mononucleotide requires SIRT3 to improve cardiac function and bioenergetics in a Friedreich's ataxia cardiomyopathy model. JCI Insight. 2017;2:e93885.
44. Long AN et al. Effect of nicotinamide mononucleotide on brain mitochondrial respiratory deficits in an Alzheimer's disease-relevant murine model. BMC neurol. 2015;15:19.
45. Lin JB et al. NAMPT-mediated NAD+ biosynthesis is essential for vision in mice. Cell Rep. 2016;17:69-85.
46. Abdellatif M et al. Nicotinamide for the treatment of heart failure with preserved ejection fraction. Sci Transl Med. 2021;13:eabd7064.
47. Kiss T et al. Nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation promotes anti-aging miRNA expression profile in the aorta of aged mice, predicting epigenetic rejuvenation and anti-atherogenic effects. Geroscience. 2019;41:419-39.
48. Méndeze-Lara KA et al. Nicotinamide prevents apolipoprotein B-containing lipoprotein oxidation, inflammation and atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Antioxidants. 2020;9:1162.
49. De Picciotto NE et al. Nicotinamide mononucleotide supplementation reverses vascular dysfunction and oxidative stress with aging in mice. Aging Cell. 2016;15:522-30.
50. Das A et al. Impairment of an endothelial NAD+-H2S signaling network is a reversible cause of vascular aging. Cell. 2018;173:74-89.
51. Liu D et al. Nicotinamide forestalls pathology and cognitive decline in alzheimer mice: evidence for improved neuronal bioenergetics and autophagy procession. Neurobiol Aging. 2013;34:1564-80.
52. Hosseini L et al. Protective effects of nicotinamide adenine dinucleotide and related precursors in Alzheimer’s disease: a systematic review of preclinical studies. J Mol Neurosci. 2021;71:1425-35.
53. Hou Y et al. NAD+ supplementation reduces neuroinflammation and cell senescence in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease via cGAS-STING. Proc Natl Acad Sci USA. 2021;118:e2011226118.
54. Rehman IU et al. Nicotinamide ameliorates amyloid beta-induced oxidative stress-mediated neuroinflammation and neurodegeneration in adult mouse brain. Biomedicines. 2021;9:408.
55. Okur MN et al. Cockayne syndrome proteins CSA and CSB maintain mitochondrial homeostasis through NAD+ signaling. Aging Cell. 2020;19:e13268.
56. Okur MN et al. Short-term NAD+ supplementation prevents hearing loss in mouse models of Cockayne syndrome. NPJ Aging Mech Dis. 2020;6:1.
57. Zhang H et al. NAD⁺ repletion improves mitochondrial and stem cell function and enhances life span in mice. Science. 2016;352:1436-43.
58. Lei L et al. Effects of NAD+ precursors on blood pressure, C-reactive protein concentration and carotid intima-media thickness: a meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Clin Invest. 2023;53:e14078.
59. Katayoshi T et al. Nicotinamide adenine dinucleotide metabolism and arterial stiffness after long-term nicotinamide mononucleotide supplementation: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Sci Rep. 2023;13:2786.
60. Meng X et al. Efficacy of nicotinamide adenine dinucleotide in heart failure patients: a randomized, double-blind, placebo-control clinical trial. 2023 (bekeken op 13 mei 2024). Available from: https://www.researchsquare.com
61. Yoshino M et al. Nicotinamide mononucleotide increases muscle insulin sensitivity in prediabetic women. Science. 2021;372:1224-9.
62. Abdellatif M et al. NAD+ metabolism and cardiometabolic health: the human evidence. Cardiovasc res. 2021;117:e106-9.
63. Yamaguchi S et al. Safety and efficacy of long-term nicotinamide mononucleotide supplementation on metabolism, sleep, and nicotinamide adenine dinucleotide biosynthesis in healthy, middle-aged Japanese men. Endocrin J. 2024;71:153-69.
64. Morita Y et al. Clinical evaluation of changes in biomarkers by oral intake of NMN. Glycative Stress Res. 2022;9:33–41.
65. Pirinen E et al. Niacin cures systemic NAD+ deficiency and improves muscle performance in adult-onset mitochondrial myopathy. Cell Metab. 2020;31:1078-90.
66. Remie CM et al. Nicotinamide riboside supplementation alters body composition and skeletal muscle acetylcarnitine concentrations in healthy obese humans. Am J Clin Nutr. 2020;112:413-26.
67. Pencina KM et al. Nicotinamide adenine dinucleotide augmentation in overweight or obese middle-aged and older adults: a physiologic study. J Clin Endocrinol Metab. 2023;108:1968-80.
68. Wang DD et al. Safety and tolerability of nicotinamide riboside in heart failure with reduced ejection fraction. JACC Basic Transl Sci. 2022;7:1183-96.
69. Wu J et al. Boosting NAD+ blunts TLR4-induced type I IFN in control and systemic lupus erythematosus monocytes. J Clin Invest. 2022;132:e139828.
70. Han K et al. Boosting NAD preferentially blunts Th17 inflammation via arginine biosynthesis and redox control in healthy and psoriasis subjects. Cell Rep Med. 2023;4:101157.
71. Kim M et al. Effect of 12-week intake of nicotinamide mononucleotide on sleep quality, fatigue, and physical performance in older Japanese adults: a randomized, double-blind placebo-controlled study. Nutrients 2022;14:755.
72. Forsyth LM et al. Therapeutic effects of oral NADH on the symptoms of patients with chronic fatigue syndrome. Ann Allergy Asthma Immunol 1999;82:185-91.
73. Santaella ML et al. Comparison of oral nicotinamide adenine dinucleotide (NADH) versus conventional therapy for chronic fatigue syndrome. P R Health Sci J. 2004;23:89-93.
74. Alegre J et al. [Nicotinamide adenine dinucleotide (NADH) in patients with chronic fatigue syndrome]. Rev Clin Esp. 2010;210:284-8.
75. Castro-Marrero J et al. Effect of dietary coenzyme Q10 plus NADH supplementation on fatigue perception and health-related quality of life in individuals with myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Nutrients. 2021;13:2658.
76. Igarashi M et al. Chronic nicotinamide mononucleotide supplementation elevates blood nicotinamide adenine dinucleotide levels and alters muscle function in healthy older men. NPJ Aging. 2022;8:5.
77. Yi L et al. The efficacy and safety of β-nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation in healthy middle-aged adults: a randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-dependent clinical trial. Geroscience. 2023;45:29-43.
78. Liao BG et al. Nicotinamide mononucleotide supplementation enhances aerobic capacity in amateur runners: a randomized, double-blind study. J Int Soc Sports Nutr. 2021;18:54.
79. Huang H. A multicentre, randomised, double blind, parallel design, placebo controlled study to evaluate the efficacy and safety of Uthever (NMN supplement), an orally administered supplementation in middle aged and older adults. Front Aging. 2022;3:851698.
80. Dolopikou CF et al. Acute nicotinamide riboside supplementation improves redox homeostasis and exercise performance in old individuals: a double-blind cross-over study. Eur J Nutr. 2020;59:505-15.
81. Loreto A et al. Mitochondrial impairment activates the Wallerian pathway through depletion of NMNAT2 leading to SARM1-dependent axon degeneration. Neurobiol Dis. 2020;134:104678.
82. Gerdts J et al. SARM1 activation triggers axon degeneration locally via NAD⁺ destruction. Science. 2015;348:453-7.
83. Brakedal B et al. The NADPARK study: a randomized phase I trial of nicotinamide riboside supplementation in Parkinson's disease. Cell Metab. 2022;34:396-407.
84. Elhassan YS et al. Targeting NAD+ in metabolic disease: new insights into an old molecule. J Endocr Soc. 2017;1:816-35.
85. Burgos ES et al. Weak coupling of ATP hydrolysis to the chemical equilibrium of human nicotinamide phosphoribosyltransferase. Biochemistry. 2008;47:11086-96.
86. Sinatra ST. Metabolic cardiology: an integrative strategy in the treatment of congestive heart failure. Altern Ther Health Med. 2009;15:44-52.
87. Hellsten Y et al. Effect of ribose supplementation on resynthesis of adenine nucleotides after intense intermittent training in humans. J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004;286:R182-8.
88. Mahoney DE et al. Understanding D-ribose and mitochondrial function. Adv Biosci Clin Med. 2018;6:1-5.
89. Garten A et al. Nampt: linking NAD biology, metabolism and cancer. Trends Endocrinol Metab. 2009;20:130-8.
90. Shen Q et al. Biological synthesis of nicotinamide mononucleotide. Biotechnol Lett. 2021;43:2199-2208.
91. Kropotov A et al. Equilibrative nucleoside transporters mediate the import of nicotinamide riboside and nicotinic acid riboside into human cells. Int J Mol Sci. 2021;22:1391.
92. Kropotov A et al. Purine nucleoside phosphorylase controls nicotinamide riboside metabolism in mammalian cells. J Biol Chem. 2022;298:102615.
93. Campbell MT et al. Understanding the physicochemical properties and degradation kinetics of nicotinamide riboside, a promising vitamin B3nutritional supplement. Food Nutr Res. 2019;63.
94. Shats I et al. Bacteria boost mammalian host NAD metabolism by engaging the deamidated biosynthesis pathway. Cell Metab. 2020;31:564–79.
95. Liu L et al. Quantitative analysis of NAD synthesis-breakdown fluxus. Cell metabolism. 2018;27:1067-80.
96. Ratajczak J et al. NRK1 controls nicotinamide mononucleotide and nicotinamide riboside metabolism in mammalian cells. Nat Commun. 2016;7:13103.
97. Xue Y et al. A combination of nicotinamide and D-ribose (RiaGev) is safe and effective to increase NAD+ metabolome in healthy middle-aged adults: a randomized, triple-blind, placebo-controlled, cross-over pilot clinical trial. Nutrients. 2022;14:2219.
98. Li J et al. Hwang ES et al. Nicotinamide is an inhibitor of SIRT1 in vitro, but can be a stimulator in cells. Cell Mol Life Sci. 2017;74:3347-62. Biochim Biophys Acta. 2015;1853:2929-36.
99. Hwang ES et al. Nicotinamide is an inhibitor of SIRT1 in vitro, but can be a stimulator in cells. Cell Mol Life Sci. 2017;74:3347-62.
100. Knip M et al. Safety of high-dose nicotinamide: a review. Diabetologia. 2000;43:1337-45.
101. Turck D et al. Safety of nicotinamide riboside chloride as a novel food pursuant to Regulation (EU) 2015/2283 and bioavailability of nicotinamide from this source, in the context of Directive 2002/46/EC. EFSA J. 2019;17:e05775.
102. EFSA Panel on Dietary products, Nutrition and Allergies (NDA). Safety of D-ribose as a novel food pursuant to regulation (EU) 2015/2283. EFSA J. 2018;16:e05265.
103. Bourgeois BF et al. Interactions between primidone, carbamazepine, and nicotinamide. Neurology. 1982;32:1122-6.