Mannenkwalen

Met het toenemen van de leeftijd krijgen veel mannen te maken met typische mannenkwalen: gezondheidsklachten door afname van de testosteronproductie (waaronder vermoeidheid, depressie, libidodaling, impotentie en afgenomen vruchtbaarheid), lagere-urinewegklachten door goedaardige prostaatvergroting en mannelijke kaalheid (androgene alopecia). Het eerste gedeelte van dit overzichtsartikel gaat in op deze gezondheidsproblemen. Het tweede gedeelte bespreekt negen plantaardige middelen en (fyto)nutriënten die soelaas kunnen bieden.

De testikels produceren uit cholesterol androgene hormonen (mannelijke geslachtshormonen), met name testosteron (zie figuur 2). Daarnaast maken de bijnieren een kleine hoeveelheid testosteron aan. Testosteron is verantwoordelijk voor de secundaire geslachtskenmerken zich die tijdens de puberteit ontwikkelen: verlaging van de stem, mannelijke lichaamsbeharing, groei van de uitwendige geslachtsorganen (penis, scrotum) en verhoging van spiermassa en spierkracht (anabool effect). Testosteron is essentieel voor de mannelijke seksualiteit en vruchtbaarheid en heeft een positieve invloed op botten, spieren, hersenen (stemming, cognitie), prostaat, huid, bloeddruk, vitaliteit en glucose- en vetstofwisseling. Op intermenselijk vlak is testosteron geassocieerd met het zoeken naar, en behouden van sociale status.(1)
Onder meer in de testikels, prostaat en talgklieren kan testosteron worden omgezet in de actieve metaboliet DHT (dihydrotestosteron) door het enzym 5-alfareductase. DHT heeft een sterkere werking dan testosteron door de grotere affiniteit met androgeenreceptoren. Bij de man worden ook kleine hoeveelheden oestrogenen gevormd uit androgenen door middel van het enzym aromatase (zie figuur 2). Twintig procent van de oestrogenen ontstaat in de zaadballen (Leydigcellen) en 80% elders in het lichaam (in onder meer vetweefsel, hersenen, huid en botten).(2) Wetenschappers hebben vastgesteld dat oestrogenen onmisbaar zijn voor de gezondheid van de man en onder meer betrokken zijn bij de vruchtbaarheid en prostaatfunctie.(2,3)

Figuur 1. Het mannelijk voortplantingssysteem. (De blaas maakt hier geen deel van uit.)
De testikels produceren zaadcellen; rijpe zaadcellen worden een paar weken opgeslagen in de bijballen om verder uit te rijpen; bij een zaadlozing worden zaadcellen via de zaadleiders naar de plasbuis gebracht, waarbij spermavocht wordt toegevoegd uit de zaadblaasjes en prostaatvocht uit de prostaat, die samentrekt tijdens de ejaculatie. De urethra loopt door het centrum van de prostaat heen.

De HHG-as (hypothalamus-hypofyse-gonadenas) reguleert de productie van testosteron en zaadcellen (zie figuur 3). De synthese van geslachtshormonen wordt gereguleerd op het niveau van de enzymatische routes die nodig zijn voor hun synthese; het lichaam beschikt niet over een voorraad steroïdhormonen. Steroïdhormonen worden in het bloed vervoerd via transporteiwitten; ongeveer 60-80% van het testosteron is gebonden aan SHBG (sex hormone-binding globulin) en 20-40% aan albumine. Slechts 2 tot 3 procent van het testosteron in bloed is aanwezig in de vrije, actieve vorm.

Als mannen de leeftijd van 35 jaar zijn gepasseerd, neemt de testosteronspiegel met gemiddeld 1-2% per jaar af door het minder goed functioneren van de HHG-as en de testikels; daarbij vlakt het 24-uurs (circadiane) ritme van testosteronsecretie af.(5,6) Het is een zeer geleidelijk proces en de mate en snelheid van testosterondaling variëren sterk tussen individuen. Bij sommige (gezonde) mannen daalt de (totale) testosteronbloedspiegel vrijwel niet bij het ouder worden, terwijl anderen al op jonge leeftijd testosterondeficiënt zijn.(7) De mate van testosterondaling hangt mede af van de aanwezigheid van chronische stress (het stresshormoon cortisol remt de HHG-as) en aandoeningen zoals (abdominale) obesitas, metabool syndroom, diabetes type 2, chronische infectieziekten, kanker, COPD, hart- en vaatziekten en leverziekten.(5,8-11) Daarnaast hebben alcohol, recreatieve drugs, bestraling en medicijnen zoals cytostatica, opiaten, corticosteroïden en antidepressiva een negatieve invloed op de testosteronspiegel.(5,8) Wetenschappers speculeren dat geleidelijke daling van de testosteronspiegel geen normaal verouderingsproces is, maar het gevolg is van cumulatieve leeftijdsgerelateerde comorbiditeit.(12) Omgekeerd is testosterondeficiëntie geassocieerd met een grotere kans op cognitieve achteruitgang, dementie, metabool syndroom, diabetes type 2, hart- en vaatziekten en prostaatkanker.(13) Het is een vicieuze cirkel. Preventie van overgewicht en een gezonde eet- en leefstijl (niet roken, beperkt alcoholgebruik, stressreductie, voldoende slapen, voldoende lichaamsbeweging) helpen om afname van de testosteronspiegel met het ouder worden te voorkomen of te beperken.(8,14)

Figuur 2: Synthese androgenen (testosteron, DHT) in de testikels.(4)

Medische organisaties zoals de American Urological Association, Endocrine Society, European Academy of Andrology en International Society of Andrology hanteren verschillende grenswaarden voor een lage (totale) testosteronspiegel; de ondergrens varieert van 230 tot 350 ng/dl (8,0-12,1 nmol/l).(4,8) De totale testosteronspiegel wordt ten minste 2 keer ’s ochtends vroeg gemeten op verschillende dagen. Uit onderzoek is gebleken dat testosterondeficiëntie bij 4% van de mannen tussen 40 en 49 jaar voorkomt en stijgt tot bijna 50% van de mannen boven 80 jaar.(4,8) Dit betekent ook dat ruim 50% van de 80-plussers een testosteronspiegel binnen de normaalwaarden heeft. Een normale totale testosteronspiegel bedraagt ongeveer 450-600 ng/dl (15,6-20,8 nmol/l).(8) De NHG-Standaard Seksuele klachten (richtlijn van het Nederlands Huisartsen Genootschap) vermeldt normaalwaarden voor de totale testosteronspiegel van 12-40 nmol/l (346-1153 ng/dl); van testosterondeficiëntie is sprake bij een totale testosteronspiegel < 11 nmol/l (317 ng/dl).(15)

Figuur 3: HHG-as (hypothalamus-hypofysegonadenas). GnRH: gonadotropine-releasing hormoon. Leydigcellen in de testikels produceren testosteron onder invloed van LH (luteïniserend hormoon) uit de hypofysevoorkwab, terwijl Sertolicellen zaadcellen produceren onder invloed van FSH (follikelstimulerend hormoon) uit de hypofysevoorkwab en testosteron. Negatieve feedbackmechanismen reguleren de testosteronsynthese en aanmaak van zaadcellen.

De combinatie van een lage totale testosteronspiegel en daarmee geassocieerde (niet-specifieke) aandoeningen en symptomen, wordt in de Engelstalige medisch-wetenschappelijke literatuur TDS (testosterone deficiency syndrome), LOH (late-onset hypogonadism), AMS (aging male syndrome), andropause of PADAM (partial androgen deficiency of the aging male) genoemd.(6,8)
De volgende aandoeningen en symptomen kunnen wijzen op TDS:(5,8,11,16)

• Fysieke symptomen en aandoeningen: gebrek aan energie, lusteloosheid, laag uithoudingsvermogen, afname werkprestatie, daling spiermassa en spierkracht (afname vetvrije massa), overgewicht (toename vetmassa), verlies van lichaamshaar, minder baardgroei, gynaecomastie (borstvorming), onvruchtbaarheid, onbegrepen (milde) bloedarmoede, osteopenie/osteoporose, hart- en vaatziekten, metabool syndroom, gewrichtspijn, veel zweten/zweetaanvallen.
• Mentale symptomen en aandoeningen: depressie, cognitieve dysfunctie, gebrekkige motivatie, concentratieproblemen, geheugenproblemen, prikkelbaarheid, slaapproblemen.
• Seksuele symptomen en aandoeningen: libidodaling, erectiele dysfunctie, afname ochtenderecties. In de European Male Aging Study waren 3 seksuele symptomen (lagere frequentie ochtenderecties, lagere frequentie seksuele fantasieën, erectiele dysfunctie) het sterkst geassocieerd met een testosterontekort bij mannen boven 40 jaar.(6,17)

Een testosterontekort gaat niet altijd gepaard met klachten en omgekeerd komen met TDS geassocieerde aandoeningen en symptomen bij mannen zonder testosterondeficiëntie voor. Bij erectiele dysfunctie, dat bijna de helft van de mannen boven 65 jaar treft, kunnen diverse (risico)factoren een rol spelen, waaronder stress, roken, drugsgebruik, gebrek aan lichaamsbeweging, obesitas, dyslipidemie, diabetes mellitus, metabool syndroom, obstructieve slaapapneu, hypertensie, lagere-urinewegklachten door goedaardige prostaatvergroting, chronische prostatitis, neurodegeneratieve ziekten, polyneuropathie, chronisch nierfalen, hypo- en hyperthyroïdie, medicijngebruik (onder andere antihypertensiva, antidepressiva, antipsychotica, maagzuurremmers, NSAID’s, statines) en een vitamine D-tekort.(8,18) Een aantal van deze factoren heeft (uiteindelijk) ook een negatieve invloed op de testosteronspiegel.

Goedaardige prostaatvergroting (benigne prostaathyperplasie, BPH) wordt, in tegenstelling tot testosterondeficiëntie, beschouwd als een normaal verouderingsverschijnsel. Vanaf ongeveer 30-jarige leeftijd wordt de prostaat geleidelijk groter. Van de 40-jarigen heeft 20% histologisch aangetoonde goedaardige prostaatvergroting, van de 60-jarigen 50%, van de 85-jarigen meer dan 90% en van de 90-jarigen vrijwel 100%.(19) Er is sprake van progressieve hyperplasie (celvermeerdering), niet van hypertrofie (celvergroting), van epitheel en fibromusculaire stroma in het binnenste gedeelte (overgangszone) van de prostaat en rond de urethra (zie figuur 4). BPH kan leiden tot outflow-obstructie, blaasirritatie en lagere-urinewegsymptomen (LUTS, lower urinary tract symptoms) als de goedaardige tumor de urethra dichtdrukt (statische component).(19) Hypertonie van glad spierweefsel in prostaat en urinewegen speelt ook een rol bij het ontstaan van klachten (dynamische component).(19,20)

Veel mannen merken niet dat hun prostaat vergroot is. Er is ook geen directe relatie tussen de mate van prostaatvergroting en de ernst van de klachten. BPH wordt pas een klinische ziekte en als zodanig behandeld als het gepaard gaat met LUTS (symptomatische BPH, LUTS/BPH) en de kwaliteit van leven aantast. Van de mannen tussen 40 en 49 jaar heeft 14,8% symptomatische BPH, terwijl 38,4% van de mannen vanaf 80 jaar BPH-gerelateerde klachten heeft. Ongeveer 1 op de 4 mannen krijgt in zijn leven te maken met LUTS/BPH.(21) In Duitsland wordt LUTS/BPH aangeduid met de term benigne prostaatsyndroom (BPS, benignes Prostatasyndrom).(22)

De Internationale Prostaat Symptoom Score (IPSS) is een veelgebruikte, gevalideerde vragenlijst met 7 items over BPH-gerelateerde (niet-specifieke) mictieklachten, te weten: (23,24)

• Het gevoel hebben de blaas niet volledig te kunnen legen.
• Vaak moeten plassen.
• De urinestraal stopt enige keren tijdens het plassen.
• Moeite hebben het plassen uit te stellen (aandrang, urgentie).
• Slappe urinestraal.
• Moeten persen om het plassen op gang te brengen.
• Tijdens de nachtrust vaak uit bed moeten om te plassen (nycturie).

Tot slot wordt gevraagd hoe hoog de levenskwaliteit is met de huidige mictieklachten. Een prostaatsymptoomscore van 1 tot 7 betekent milde plasklachten, van 8-19 matig-ernstige, en van 20-35 ernstige plasklachten. Een interventie is succesvol als de IPSS met ten minste 25% daalt.(25)

De pathogenese van BPH is nog niet helemaal opgehelderd. Onder meer de volgende factoren dragen bij aan de ontwikkeling en progressie van (LUTS/)BPH:

• Dihydrotestosteron (DHT): de langdurige inwerking van (anabole) androgenen, met name DHT en DHT-metabolieten, bevordert waarschijnlijk op termijn goedaardige prostaatvergroting door een disbalans tussen celproliferatie en apoptose.(20,26,27) Dysregulatie van androgeenreceptoren speelt hierbij ook een rol.(28) Uit klinisch onderzoek is gebleken dat mannen met een hoge serumconcentratie van DHT een verhoogde kans hebben op symptomatische BPH.(26) Remming van 5-alfareductase en/of androgeenreceptoren helpt BPH-progressie te vertragen.
• Prostaatontsteking: chronische prostatitis (PIS, persistent prostatic inflammatory status) bevordert de ontwikkeling en versnelt de progressie van LUTS/BPH.(29,30) Pro-inflammatoire cytokines verhogen de expressie van verschillende groeifactoren in de prostaat, die daardoor in omvang toeneemt. Lipiden in de prostaat (zoals geoxideerd LDL-cholesterol) houden de ontsteking mogelijk mede in stand.(31) Prostaatontsteking kan zich uiten in pijn in het onderlichaam, pijn of een branderig gevoel bij het plassen, sterke aandrang en bloed in de urine, maar symptomen kunnen afwezig zijn bij laaggradige prostaatontsteking. Wetenschappers vermoeden dat BPH een chronische ontstekingsziekte is, in gang gezet door factoren zoals bacteriële infecties, virale infecties (HPV, herpes simplex type 2, cytomegalovirus), soa’s (gonorroe, chlamydia), ongezonde voeding, metabool syndroom, het terugstromen van urine en/of auto-immuniteit.(29,31)
• Psychische stress: stress is geassocieerd met een grotere kans op BPH-progressie en symptomatische BPH.(32)
• Metabool syndroom: het cluster van cardiometabole risicofactoren (insulineresistentie, [abdominale] obesitas, glucose-intolerantie, hypertensie, dyslipidemie, chronische laaggradige ontsteking, chronische stress) is een belangrijke aanjager van symptomatische BPH.(29,33,34) Er gaan stemmen op om goedaardige prostaathyperplasie proactief te benaderen en het eerder te beschouwen als een te voorkomen aandoening dan als aandoening die hoort bij het normale verouderingsproces.(31,34)

Er is een sterke correlatie tussen erectiele dysfunctie en LUTS/BPH. Beide verbeteren door middelen die een ontstekingsremmend effect hebben en/of relaxatie van glad spierweefsel in prostaat en urinewegen bevorderen.(35-38)

Figuur 4: Gebieden in de prostaat (centrale zone, overgangszone, perifere zone).

Bij mannelijke kaalheid (androgene alopecia, alopecia androgenetica) vermindert de haargroei, te beginnen op de kruin en bij de slapen, door (over)gevoeligheid van haarfollikels voor DHT (dihydrotestosteron). In de haarfollikels is vermoedelijk sprake van dysregulatie van de omzetting van testosteron in DHT door 5-alfareductase. De DHT-concentratie in de kalende hoofdhuid is dan hoger dan normaal.(39) Hierdoor worden de haarfollikels kleiner en is de groeifase (anagene fase) van het haar korter, waardoor dunnere en kortere haren ontstaan. Erfelijke aanleg speelt een belangrijke rol bij androgene alopecia. Mannen die al op jonge leeftijd kaal beginnen te worden, hebben significant vaker metabool syndroom dan mannen zonder haaruitval.(40,41) Of metabool syndroom een rol speelt in de pathogenese van androgene alopecia, is onbekend. Kruidenextracten en fytonutriënten die 5-alfareductase en/of androgeenreceptoren remmen, gaan progressie van androgene alopecia mogelijk tegen.(39)

Tabel 1: Werkzaamheid van kruiden(extracten) en (fyto)nutriënten bij mannenproblemen.

Fenegriek(zaad) behoort samen met ashawagandha(wortel) tot de belangrijkste fytotherapeutica die de testosteronspiegel bij mannen significant verhogen (binnen de normaalwaarden) en daarmee gunstig zijn voor de seksuele functie (libido, potentie) en lichamelijke conditie.(16,42-47) In ten minste zeven placebogecontroleerde humane studies met gezonde mannen (18-72 jaar) is het effect van fenegriekzaadextract op de testosteronspiegel onderzocht.(5,45,47-51) Vier studies maakten gebruik van het fenegriekextract Testofen (5,47-49), in de drie overige studies werden drie verschillende extracten (IND9, Furosap en Grecunin) gebruikt.(45,50,51) In 5 van de 7 studies leidde suppletie met fenegriekzaadextract tot significante verhoging van de totale testosteronspiegel.(5,45,49-51) In 3 van de 7 studies was de bloedspiegel van vrij (actief) testosteron significant toegenomen.(5,47,51)

Een recente meta-analyse van klinische studies naar het effect van fenegriekextract op de testosteronspiegel bij mannen selecteerde vier studies van hoge methodologische kwaliteit: (44)

• Een placebogecontroleerde Australische studie onderzocht het effect van fenegriekextract bij 120 gezonde mannen (43-70 jaar) met overgewicht of obesitas en een verlaagde testosteronspiegel. De proefpersonen namen gedurende 12 weken tweemaal daags 300 mg fenegriekzaadextract (Testofen) in of placebo. Fenegrieksuppletie verminderde symptomen van testosterondaling significant, gemeten met AMS (Aging Male Symptom questionnaire). De seksuele functie (waaronder seksfrequentie, frequentie ochtenderecties) verbeterde significant in de fenegriekgroep. Ook steeg de totale testosteronspiegel significant (van 12,3 naar 13,8 nmol/l), evenals de vrije testosteronspiegel (van 241,0 naar 264,8 pmol/l).(5)
• Zestig gezonde mannen slikten 8 weken lang fenegriekextract (Testofen/Fenu-FG, tweemaal daags 300 mg) of placebo en volgden 4 keer per week een krachttrainingsprogramma. In de fenegriekgroep steeg de spiegel van vrij testosteron sterk significant (van 17,8 naar 35,3 ng/dl), vergeleken met placebo. De vetmassa nam significant af, terwijl spierkracht en uithoudingsvermogen significant toenamen. De totale testosteronspiegel steeg niet-significant met 11%.(47)
• In een humane studie namen 40 gezonde atleten (gemiddeld 24 jaar) fenegriekextract (Furosap, 250 mg/dag) in of placebo gedurende 12 weken. Fenegrieksuppletie zorgde voor significante toename van de vetvrije massa en significante verhoging (+24%) van de testosteronserumspiegel.(50)
• Dertig mannen, die vier keer per week aan krachttraining deden, gebruikten gedurende 8 weken een fenegriekextract (Grecunin, 500 mg/dag) of placebo. Fenegrieksuppletie resulteerde onder meer in significante afname van het percentage lichaamsvet en significante toename van de totale en vrije testosteronspiegel, vergeleken met placebo.(45)

Onlangs is een nieuwe klinische studie gepubliceerd met de conclusie dat fenegriekextract de testosteronspiegel verhoogt, de lichaamssamenstelling verbetert en de spierkracht en spiermassa verhoogt bij gezonde mannen die krachtraining beoefenen.(49) Drie groepen mannen in de leeftijd van 25 tot 47 jaar (in totaal 138 proefpersonen) namen fenegriekextract (Testofen, 300 of 600 mg/dag gedurende 8 weken) of placebo in en combineerden dit met krachttraining (calisthenics, oefeningen waarbij het eigen lichaamsgewicht als weerstand wordt gebruikt). Alleen bij de mannen die 600 mg fenegriekextract per dag innamen, nam de vetmassa af (-1,4%) en de vetvrije massa toe (+1,8%) en daalde het lichaamsgewicht met 1,2 kilogram. De totale testosteronspiegel steeg significant, hetgeen niet het geval was in de andere twee groepen, van 17,2 naar 18,5 nmol/l. De oestradiolspiegel bleef onveranderd. In beide fenegriekgroepen verbeterde de maximale spierkracht in de benen significant, vergeleken met placebo. De onderzoekers concludeerden dat fenegriekextract de gezondheidseffecten van sport versterkt en mogelijk ingezet kan worden om sarcopenie (leeftijdsgerelateerde spierafbraak) bij ouderen tegen te gaan.(49)

Een andere placebogecontroleerde studie met 60 gezonde mannen (25-52 jaar) toonde aan dat suppletie met fenegriekextract (Testofen, 600 mg/dag gedurende 6 weken), in combinatie met zink, magnesium en vitamine B6, een libidoverhogende werking heeft, ook bij afwezigheid van seksuele dysfunctie en/of een lage testosteronspiegel.(46) Het welbevinden nam toe, evenals kracht en vitaliteit. De DISF-SR (Derogatis Interview for Sexual Functioning-Self Report) liet significant hogere scores zien op alle vier onderzochte gebieden: seksuele fantasie, seksuele opwinding, seksuele activiteit en orgasme.(46)

Glycosiden, waaronder saponinen, sapogeninen, similagenin, savsalpogenin en yuccagenine worden beschouwd als de belangrijkste medicinale inhoudsstoffen van fenegriekzaad.(47) Een belangrijk werkingsmechanisme van fenegriekextract bij mannen is het remmen van de activiteit van de enzymen 5-alfareductase en aromatase waardoor de omzetting van testosteron in DHT, respectievelijk oestradiol daalt en de testosteronspiegel stijgt.(45,52) Mogelijk zorgt fenegriekextract er ook voor dat meer testosteron wordt losgekoppeld van SHBG (sex hormone-binding globulin), waardoor de vrije (actieve) testosteronspiegel stijgt.(49) Steroïde sapogeninen (met name diosgenin) verhogen de testosteronspiegel door te fungeren als precursor voor steroïdhormonen.(44) Protodioscin, een saponine in fenegriekzaad, heeft mede androgene effecten door het verhogen van het aantal androgeenreceptoren in cellen, die daardoor gevoeliger worden voor testosteron en DHT.(50) Fenegriek heeft voorts ontstekingsremmende, antioxidatieve, antimicrobiële, cholesterolverlagende, kankerremmende, anti-obese en antidiabetische effecten.(53-56) Fenegriekextract is veilig om te gebruiken bij goedaardige prostaatvergroting (BPH).(48)

Het veelzijdige ashwagandha, wortelextract van de medicinale plant Withania somnifera, heeft een regulerende, regenererende en balancerende invloed op hersenen, zenuwstelsel, immuunsysteem, stofwisseling en hormonale systeem (adaptogene effecten). Bij mannen kan ashwagandha onder meer leeftijdsgerelateerde en/of stressgerelateerde testosterondaling, seksuele dysfunctie (afgenomen libido, erectiele dysfunctie), verminderde vruchtbaarheid en achteruitgang van de mentale en fysieke conditie tegengaan.(42,57) Belangrijke werkingsmechanismen zijn regulatie van het stressregulatiesysteem (HHB-as, hypothalamus-hypofyse-bijnieras) en de geslachtsklieren (HHG-as), ontstekingsremming en verlaging van oxidatieve stress.(52,57,58) Ashwagandha reguleert de HHB-as en HHG-as ter hoogte van de hypothalamus. Door verhoging van de afgifte van GnRH (gonadotropin-releasing hormone) in de hypothalamus heeft ashwagandha een positieve invloed op de productie van testosteron en zaadcellen (zie figuur 3).(58,59) Bij stress zorgt ashwagandha voor neerregulatie van CRH (corticotropin-releasing hormone) in de hypothalamus, waardoor de cortisolspiegel daalt en cortisolgeïnduceerde afname van de LH- en testosteronspiegel wordt tegengegaan.(58) De testosteronspiegel kan ook verbeteren door verlaging van oxidatieve stress in de geslachtsklieren en mogelijk ook door remming van het enzym aromatase, dat testosteron in perifere weefsels omzet in oestradiol.(60)

In een recent artikel over natuurlijke testosteronboosters voor sporters concludeerden wetenschappers dat ashwagandha en fenegriek de beste wetenschappelijke onderbouwing hebben voor deze toepassing.(52) Humane studies laten zien dat ashwagandha, vooral in combinatie met sport, zorgt voor verhoging van de testosteronspiegel, toename van spiermassa en spierkracht, afname van de vetmassa, verbetering van spiercoördinatie en snelheid en verbetering van de cardiorespiratoire conditie.(61-65) In een placebogecontroleerde studie, die het stressverlagende effect van ashwagandha-extract bij gezonde volwassen mannen en vrouwen aantoonde, leidde ashwagandhasuppletie tot stijging van de testosteronspiegel bij (uitsluitend) mannen. Deze stijging was echter niet statistisch significant, mogelijk door een te korte studieduur (60 dagen).(66) Bij mannen (40-70 jaar) met overgewicht leidde het gebruik van een ashwagandha-extract (tweemaal daags 300 mg gedurende 8 weken) wel tot significante stijging van de testosteronspiegel, vergeleken met placebo.(60)

Ashwagandha is een afrodisiacum (lustopwekkend middel) en gaat libidoverlaging en erectiele dysfunctie tegen, mede door afname van stress, angst en depressieve gevoelens en een hogere testosteronproductie.(67-69) Dieronderzoek toonde aan dat ashwagandha de seksuele functie ook verhoogt door verlaging van oxidatieve stress en ontstekingsremming (door activering van de Nrf2/HO-1 signaalroute en inhibitie van NF-kB) in de geslachtsklieren.(69) De transcriptiefactor Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2) reguleert de expressie van meer dan 1000 genen, waaronder het gen dat codeert voor het enzym HO-1 (heemoxygenase-1), die een belangrijke rol spelen bij verlaging van oxidatieve stress, ontstekingsremming en detoxificatie. Ashwagandha helpt niet bij psychogene impotentie (erectiele dysfunctie door faalangst).(68)

Psychische stress en roken verhogen de kans op vruchtbaarheidsproblemen bij mannen.(35,38) Inname van ashwagandha (5 gram per dag gedurende 3 maanden) door 60 jonge mannen (25-38 jaar) met subfertiliteit (geassocieerd met roken en/of psychische stress) en een spermaproductie binnen de norm (normozoöspermie) leidde tot verhoging van de testosteron- en LH-spiegel en verbetering van de spermakwaliteit (meer zaadcellen per ml, grotere beweeglijkheid) bij een significant aantal proefpersonen. Bij 14% van de deelnemers leidde dit tot zwangerschap van de partner.(70) Andere humane studies laten eveneens zien dat ashwagandha een significante invloed heeft op de testosteronspiegel en spermakwaliteit bij mannen met vruchtbaarheidsproblemen en daarbij zorgt voor afname van oxidatieve stress.(57,67,71,180) Aan een klinische studie namen 25 mannen met normozoöspermie, 25 mannen met oligozoöspermie (te laag aantal zaadcellen per ml sperma) en 25 mannen met asthenozoöspermie (verminderde beweeglijkheid van zaadcellen) deel. Suppletie met ashwagandha (5 gram per dag gedurende 3 maanden) resulteerde in significante verbetering van de spermakwaliteit. Dit was mede het gevolg van verlaging van oxidatieve stress in zaadcellen, afname van zaadcelapoptose en verbetering van de concentratie koper, zink en ijzer in spermavloeistof.(71) In een placebogecontroleerde pilotstudie met 46 mannen met oligozoöspermie leidde suppletie met een ashwagandha-extract (KSM-66, 675 mg/dag gedurende 90 dagen) tot significante toename van de testosteronspiegel (+17%) en LH-spiegel (+37%), de concentratie zaadcellen in sperma (+167%), het ejaculaatvolume (+53%) en de beweeglijkheid van de zaadcellen (+ 57%), vergeleken met de uitgangswaarden.(67) In de placebogroep waren de veranderingen minimaal.

Maca, de wortelknol van de plant Lepidium peruvianum Chacón, ook wel ‘Peruaanse ginseng’ genoemd, heeft krachtige adaptogene (energieverhogende, stressregulerende, harmoniserende, versterkende, verjongende) effecten.(72) Het is een veelzijdig fytotherapeuticum dat traditioneel door mannen in Peru wordt gebruikt als lustopwekkend, vruchtbaarheidsbevorderend en energieverhogend middel.(72,73) Daarbij ondersteunt maca de lichamelijke en geestelijke conditie en veerkracht bij het ouder worden. Vanwege deze eigenschappen wordt maca vaak aan mannenformules toegevoegd (dosis 100-2000 mg). Belangrijke bioactieve inhoudsstoffen zijn fytosterolen, fyto-oestrogenen, lignanen, (aromatische) glucosinolaten, isothiocyanaten en unieke macaënen, macamiden en maca-alkaloïden.(72) Maca reguleert het (psycho)neuro-endocriene systeem, met onder meer een gunstige invloed op het stress-systeem en de geslachtsklieren. Er zijn verschillende kleuren macaknol met verschillende gehalten aan bioactieve stoffen.(72,74,75) Met name zwarte en rode maca stimuleren de seksuele functie, terwijl zwarte en gele maca de mannelijke vruchtbaarheid bevorderen.(76) In diverse dierstudies, die model staan voor benigne prostaathyperplasie, is aangetoond dat rode maca prostaathyperplasie remt.(76-80) Opmerkelijk is dat maca geen significante invloed lijkt te hebben op de serumspiegels van testosteron, LH, FSH en prolactine.(72,76,81,82) Het effect van maca is mogelijk gebaseerd op verhoging van het gehalte vrij testosteron of een betere binding van testosteron aan androgeenreceptoren.(83)

In dierstudies en humane studies is aangetoond dat maca libidoverhogende effecten heeft en seksuele dysfunctie, waaronder libidoverlies en erectiestoornis, kan tegengaan: (76,81,84-92)

• In een recente placebogecontroleerde studie verbeterde maca (2,1 gram gedurende 28 dagen) het seksuele functioneren van gezonde mannen (18-53 jaar) significant en leidde macasuppletie tot afname van vermoeidheid en toename van spierkracht.(89)
• In een pilotstudie met duursporters (23-37 jaar) zorgde macasuppletie (2 gram per dag gedurende 14 dagen) voor significante verbetering van de duurprestatie en toename van het seksuele verlangen.(88)
• Honderdvijfenzeventig mannen namen gedurende 12 weken zwarte maca (3 gram/dag), rode maca (3 gram/dag) of placebo in. Beide macavariëteiten hadden onder meer een positieve invloed op libido, stemming en energie, vergeleken met placebo.(93)
• Macasuppletie (2,4 gram/dag gedurende 12 weken) leidde bij 50 mannen met milde erectiele dysfunctie, vergeleken met placebo, tot significante verbetering van de erectiestoornis en toename van het subjectieve welbevinden, gemeten met IIEF-5 (International Index of Erectile Function 5) en SAT-P (Satisfaction Profile).(91) Een mogelijk werkingsmechanisme van maca bij erectiele dysfunctie is verbetering van de endotheelafhankelijke vaatverwijding in de penis.(90)

Suppletie met (zwarte) maca kan de spermakwaliteit en -kwantiteit verhogen, mede door het tegengaan van oxidatieve stress.(73,76) In dierstudies had maca een gunstige invloed op de spermatogenese bij dieren met een normale of verstoorde spermatogenese.(76) In een pilotstudie met 9 gezonde mannen (24-44 jaar) verbeterde maca (1,5 of 3,0 gram/dag gedurende 4 maanden) de spermakwaliteit.(83) Macasuppletie leidde tot significante toename van de concentratie zaadcellen en ejaculaatvolume, en een sterkere beweeglijkheid van zaadcellen. De hormoonspiegels van testosteron, oestradiol, LH, FSH en prolactine veranderden niet door macasuppletie. De effecten van de lage en hoge dosis maca waren even groot. De onderzoekers speculeerden dat maca de spermatogenese bevordert door de gevoeligheid van Sertolicellen voor FSH te verhogen.(83) In een recente placebogecontroleerde studie met 69 mannen (20-40 jaar) met milde asthenozoöspermie en/of milde oligozoöspermie resulteerde macasuppletie (2 gram/dag gedurende 12 weken) in significante verbetering van de concentratie zaadcellen. Maca had in deze studie geen significante invloed op de morfologie en beweeglijkheid van zaadcellen.(73) In andere humane studies met onvruchtbare en vruchtbare mannen verhoogde maca het spermavolume en de beweeglijkheid van zaadcellen, maar had maca geen significante invloed op de concentratie zaadcellen.(73)

Zink is belangrijk voor het voortplantingssysteem; de ontwikkeling en het functioneren van testes, epididymis en prostaat zijn sterk zinkafhankelijk.(54) Zink maakt deel uit van (zinkafhankelijke) metallo-enzymen en transcriptiefactoren (zinkvingereiwitten), heeft ontstekingsremmende, antimicrobiële en antioxidatieve eigenschappen en speelt een belangrijke rol bij de productie, opslag en afgifte van geslachtshormonen, met name testosteron.(94,95) Ook is zink nodig voor de synthese en afgifte van LH en FSH.(96)

Rond 1960 is vastgesteld dat zinkdeficiëntie gepaard gaat met hypogonadisme.(97) Jaren later werd in een experimentele studie, waarin gezonde jonge mannen een zinkbeperkt dieet kregen, aangetoond dat een marginaal zinktekort tot sterke afname van de testosteronproductie leidt.(98) Zink heeft een directe invloed op de testosteronproductie in Leydigcellen.(99) Een ernstige zinkdeficiëntie komt in Nederland vermoedelijk niet vaak voor. De zinkstatus kan wel inadequaat zijn bij het ouder worden, bij ziekte (zoals diabetes type 2, inflammatoire darmziekten, coeliakie), langdurig gebruik van medicijnen (zoals ACE-remmers, corticosteroïden, protonpompremmers, anticonvulsiva), toxische belasting (bijvoorbeeld cadmium) en/of bepaalde dieetgewoonten (vegetarisme/veganisme, eenzijdige voeding, hoge cafeïne- of alcoholinname).(27,100,101) Zinksuppletie heeft vermoedelijk alleen een significante invloed op de testosteronspiegel als er sprake is van een verlaagde zinkstatus of een zinktekort.(55,102) Er zijn aanwijzingen dat verbetering van de zinkstatus ook helpt tegen vroegtijdige zaadlozing en erectiele dysfunctie.(94,103) Twee humane studies suggereren bovendien dat mannen met androgene alopecia baat hebben bij zinksuppletie.(104,105) Bij mannen met androgene alopecia is de plasmazinkspiegel vaak significant lager dan bij mannen zonder haaruitval.(106)

In de testes is zink (vooral als zinkvingereiwitten) onmisbaar voor de normale spermatogenese.(94) De prostaat voegt tijdens de ejaculatie met de zaadvloeistof veel zink toe aan het sperma waardoor het zinkgehalte 85 tot 90 keer hoger is dan in bloed. Zink heeft in sperma antimicrobiële en antioxidatieve activiteit, bevordert de beweeglijkheid van zaadcellen en speelt een rol bij de bevruchting van de eicel.(94) Een lage zinkinname met de voeding leidt tot inferieur sperma (minder, morfologisch afwijkende en/of traag bewegende zaadcellen) en (idiopathische) onvruchtbaarheid.(94,107) Een systematische review en meta-analyse van humane studies concludeerde dat zaadvloeistof van onvruchtbare mannen significant minder zink bevat dan zaadvloeistof van vruchtbare mannen.(108) Zinksuppletie leidde tot significante toename van de hoeveelheid zaadcellen, een grotere beweeglijkheid van de zaadcellen en een hoger percentage zaadcellen met een normale morfologie.(108)

De zinkconcentratie in de prostaat is hoog. Bij een voldoende hoge intracellulaire concentratie remt zink de omzetting van testosteron in dihydrotestosteron (door remming van 5-alfareductase) en ondersteunt zink de normale fysiologische functie en weefselstructuur van de prostaat.(27,109,110) Er zijn aanwijzingen dat een adequate zinkstatus beschermt tegen goedaardige prostaatvergroting en prostaatkanker, en chronische prostatitis verlicht.(27,109) In prostaatweefsel van mannen met prostaatkanker en BPH is het zinkgehalte gemiddeld 80%, respectievelijk meer dan 50% lager dan in gezond prostaatweefsel, vermoedelijk mede door een verhoogde zinkexcretie.(27,111)

Dagelijkse inname van voldoende zink is daarom belangrijk, zeker omdat het lichaam geen zinkvoorraad aanlegt. De totale zinkinname (uit voeding en supplementen) dient de veilige bovengrens (tolerable upper level) van 25 mg per dag niet te overschrijden, tenzij gedurende een korte periode extra zink wordt ingenomen. Bij late hypogonadisme (LOH) met een verlaagde testosteronproductie en afgenomen vruchtbaarheid is suppletie met een hoge dosis zink (tweemaal daags 50 mg) gedurende 1 tot 4 maanden veilig.(99)

Als bestanddeel van selenoproteïnen zoals glutathionperoxidase (GPX) en selenoproteïne P is selenium essentieel voor een normale structuur en functie van de testes. Verlaging van de seleniumstatus of een seleniumtekort is geassocieerd met verlaging van de biosynthese van testosteron, verstoring van de spermatogenese, afname van spermakwaliteit en ejaculaatvolume, oxidatieve stress en sub- of infertiliteit.(9,112) Dieronderzoek toonde aan dat het induceren van seleniumdeficiëntie leidde tot verlaging van de testosteronspiegel, terwijl seleniumrepletie de testosteronspiegel normaliseerde(9,113) Selenium beschermt testes en zaadcellen tegen oxidatieve beschadiging, onder meer bij blootstelling aan alcohol en milieutoxines zoals ftalaten en aflatoxine (dierstudies).(9,112-115) Oxidatieve beschadiging van zaadcellen (die een hoog gehalte aan meervoudig onverzadigde vetzuren hebben) draagt in belangrijke mate bij aan onvruchtbaarheid bij mannen.(116) In Japan zagen wetenschappers dat het gehalte glutathionperoxidase-4 (GPX4) in zaadcellen sterk verlaagd was bij mannen met oligoasthenozoöspermie, vergeleken met zaadcellen van vruchtbare mannen.(117) Italiaanse onderzoekers bevestigden dat de levensvatbaarheid, structurele integriteit en motiliteit van zaadcellen direct gecorreleerd is met het gehalte GPX4 in zaadcellen.(118) Selenoproteïne P, onder meer aanwezig in Sertoli- en Leydigcellen, fungeert als transporteiwit voor selenium, verwijdert zware metalen en beschermt tegen oxidatieve stress.(112) Selenium is ook aanwezig in zaadvloeistof, geproduceerd door prostaat en epididymis. Bij vruchtbare mannen is het seleniumgehalte in zaadvocht significant hoger dan bij onvruchtbare mannen.(116) Een goede seleniumstatus is ook belangrijk voor een gezonde prostaat, mede door antioxidatieve, ontstekingsremmende, kankerremmende en anti-verouderingseffecten van selenium.(119) Humane studies suggereren dat een goede seleniumstatus bijdraagt aan een kleinere kans op goedaardige prostaatvergroting en prostaatkanker.(120-123)

In klinische studies met onvruchtbare mannen combineerden onderzoekers selenium meestal met andere voedingsstoffen en antioxidanten (zoals foliumzuur, vitamine E, vitamine C, zink, L-carnitine, N-acetylcysteïne). Hierdoor was het effect van selenium niet goed vast te stellen.(112) In een paar studies is alleen selenium gesuppleerd. In een pilotstudie met 12 onvruchtbare mannen die gedurende 3 maanden 50 mcg selenium per dag innamen, is vastgesteld dat de spermakwaliteit significant verbeterde door seleniumsuppletie met verbetering van aantal, motiliteit, morfologie en levensvatbaarheid van zaadcellen en toename van het ejaculaatvolume. Ook stegen de serumspiegels van FSH, LH, testosteron en glutathion significant.(116) Een andere studie met 69 mannen met subfertiliteit liet zien dat seleniumsuppletie (100 mcg/dag gedurende 3 maanden) de beweeglijkheid van zaadcellen significant verbeterde, vergeleken met placebo.(124)

Onvoldoende inname van selenium komt in grote delen van de wereld voor als gevolg van een lage seleniumconcentratie in de bodem. Ook in Nederland is de seleniuminname aan de krappe kant. Voor volwassenen geldt een adequate inname van 70 mcg selenium per dag (Gezondheidsraad 2018), terwijl de dagelijkse inname uit voeding gemiddeld 45 mcg bedraagt (Voedselconsumptiepeiling 2012-2016). Seleniumsuppletie is in veel gevallen geen overbodige luxe. Er zijn aanwijzingen dat een seleniumtekort een rol speelt bij 20 tot 40% van de mannen met onvruchtbaarheid.(116)

Pygeum africanum (Prunus africana), in Afrika ook wel rood stinkhout genoemd, is een boom van de Rosaceae familie. Van oudsher worden bereidingen van de boombast door Afrikaanse mannen ingenomen als afrodisiacum en ter bestrijding van urinewegklachten. In Europa wordt gestandaardiseerd Pygeum-africanum(bast)extract veelvuldig ingezet voor de preventie en behandeling van LUTS/BPH.(125) Ook wordt pygeumextract gebruikt bij prostatitis en prostaatkanker.(126) Belangrijke bioactieve stoffen in pygeumbast zijn fytosterolen (waaronder bèta-sitosterol), pentacyclische triterpenen (waaronder friedelin, oleanolzuur, ursolzuur), ferula-esters van langeketen vetalcoholen zoals N-docosanol en N-tetracosanol en flavonoïden (waaronder cyanidin-galactoside, cyanidin-3-rutinoside, procyanidin B5).(127,128)

De werkingsmechanismen van pygeumextract bij LUTS/BPH: (126-133)

• Pygeumextract gaat prostaathyperplasie tegen door neerregulatie van de intracellulaire groeifactoren EGF (epidermal growth factor), bFGF (basic fibroblast growth factor), en IGF-I (insulin-like growth factor).
• Pygeumextract heeft antiandrogene activiteit door blokkade van androgeenreceptoren; pygeumextract verlaagt mogelijk ook de omzetting van testosteron in DHT door inhibitie van 5-alfareductase.
• Pygeumextract verbetert de blaasfunctie door remming van functionele en structurele remodellering van de blaas, vermindering van blaashyperactiviteit en verbetering van de normale spiercontractie.
• Pygeumextract heeft ontstekingsremmende activiteit (verlaging pro-inflammatoire eicosanoïden) en gaat cholesterolophoping en oedeemvorming tegen.
• Pygeumextract remt apoptose van gezonde prostaatcellen en stimuleert apoptose van ontspoorde prostaatcellen.

In 18 klinische studies (met 1562 mannen) is de werkzaamheid van pygeumextract bij symptomatische BPH vergeleken met placebo (in 13 studies) of standaardmedicatie (5 studies).(125,130,134) In de meeste studies werd pygeumextract gesuppleerd in een dosis van 100 mg/dag (tweemaal daags 50 mg of eenmaal daags 100 mg) gedurende enige maanden. In de studies is aangetoond dat pygeumextract prostaatvergroting en afsluiting van de urinebuis tegengaat, en BPH-geassocieerde symptomen verlicht.(128) Over het geheel genomen was 67% van de mannen tevreden met de resultaten van pygeumsuppletie. Nycturie daalde met gemiddeld 19%. De mictiefrequentie overdag verbeterde bij 50-95% van de proefpersonen. Plasklachten zoals moeilijk kunnen beginnen met plassen, sterke aandrang, zwakke straal en dysurie (moeizame, soms pijnlijke urinelozing) waren verbeterd in de meeste studies. De PVR (post-void residual urinary volume, residu in de blaas na mictie) daalde met 24% in twee studies; de Qmax (maximale urinestroom) verbeterde met 23% in 4 studies.(134) In een Europese studie leidde gebruik van Pygeum africanum (100 mg per dag gedurende 10 maanden) door 209 mannen met symptomatische BPH tot sterke afname van urinewegklachten met 46%.(135) Bij 85 mannen (50-75 jaar) met BPH zorgde pygeumsuppletie (100 mg/dag gedurende 2 maanden) voor significante daling van IPSS met 40% en toename van de levenskwaliteit met 31%.(136) In een humane studie waarin pygeumextract in een dosis van 200 mg per dag gedurende 2 maanden werd ingenomen, zagen de onderzoekers onder meer verbetering van seksuele dysfunctie, geassocieerd met chronische prostatitis of BPH.(128)
Het is veilig om pygeumextract jaren achtereen te gebruiken en pygeumextract kan daarbij uitstekend met andere fytotherapeutica en voedingsstoffen voor de prostaat worden gecombineerd.(130,137)

In verschillende volksgeneeskundige tradities in Afrika, India, China en Zuid-Amerika worden de zaden (pitten) van de pompoen (Cucurbita pepo, komkommerfamilie) al eeuwen gebruikt als remedie bij nier-, blaas- en prostaataandoeningen.(138) Modern wetenschappelijk onderzoek bevestigt dat vetoplosbare bestanddelen (waaronder fytosterolen en carotenoïden) en wateroplosbare bestanddelen (waaronder polyfenolen en tetracyclische triterpenoïden zoals cucurbitine) in pompoenzaadextract gunstige effecten hebben bij LUTS/BPH.(139-141) Mogelijk remt pompoenzaadextract prostaatkanker.(138) De Duitse Commission E (een wetenschappelijke adviesraad m.b.t fytotherapeutica) heeft het gebruik van pompoenzaad(extract) goedgekeurd voor de behandeling van een overactieve blaas en mictieklachten door benigne prostaathyperplasie (stadium I en II).(142)

Preklinische studies toonden aan dat pompoenzaadextract antioxidatieve, ontstekingsremmende, immunomodulerende, antimicrobiële, kankerremmende en diuretische effecten heeft, de blaasspierfunctie verbetert en goedaardige prostaatvergroting mede tegengaat (met afname van het prostaatgewicht) door remming van 5-alfareductase.(138-141,143) In een in-vitrostudie remde een hydro-ethanolextract van pompoenzaden (Cucurbita pepo L. var. Styriaca) de deling van BPH-cellen en prostaatkankercellen, onafhankelijk van steroïdhormoonreceptoren.(138) Uit humane (placebogecontroleerde) studies is gebleken dat verschillende pompoenzaadpreparaten (poeder, pompoenzaadolie, wateroplosbaar pompoenzaadextract) helpen bij LUTS/BPH en zorgen voor verbetering van de kwaliteit van leven.(140,141,144-147) Er zijn ook aanwijzingen dat het prostaatvolume afneemt door pompoenzaadsuppletie.(141)

Een gestandaardiseerd olievrij hydro-ethanolextract (EFLA 940, ook wel ‘Go-Less Men’ genoemd) van pompoenzaden (Cucurbita pepo L. var. Styriaca) was in humane studies effectief bij LUTS/BPH, nycturie bij oudere mannen en stressincontinentie bij postmenopauzale vrouwen.(138,139,141,148) Een recente pilotstudie onderzocht de werkzaamheid van het hydro-ethanolextract (500 mg/dag gedurende 12 weken) bij 60 mannen (60-64 jaar) met symptomatische goedaardige prostaatvergroting (IPSS ≥ 8).(139) Suppletie met pompoenzaadextract resulteerde, vergeleken met de beginwaarden, in significante afname van IPSS met gemiddeld 30,1% (van 15,7 naar 10,7 punten), afname van PVR (residu in de blaas na mictie) van 83,7 ml naar 63,1 ml en toename van de kwaliteit van leven van 5,4% naar 35,7%. Alle IPSS-items verbeterden sterk, met uitschieters van de items incomplete blaaslediging en mictiefrequentie (overdag en ’s nachts). Al vanaf 4 weken waren de mictieklachten significant afgenomen; de afname zette zich voort gedurende de rest van de studie. Bij 55% van de deelnemers daalde de IPSS met meer dan 4 punten, bij 29 deelnemers met 1-4 punten, terwijl 16% van de deelnemers geen baat had bij suppletie met pompoenzaadextract. Bij 35,7% van de deelnemers waren de mictieklachten afgenomen van gematigd tot ernstig naar mild (IPSS < 8).(139) Het pompoenzaadextract werd uitstekend verdragen en had geen significante bijwerkingen.
In-vitro-onderzoek toonde aan dat EFLA 940 het enzym 5-alfareductase op dosisafhankelijke wijze remt.(139) Dieronderzoek liet voorts zien dat EFLA 940 de blaasspierfunctie (musculus detrusor) verbetert en zorgt voor vermindering van een overactieve blaas, urine-incontinentie en hoge mictiefrequentie.(143)

Preparaten van bessen van de zaagpalm (Saw palmetto, Serenoa repens, Sabal serrulata) worden al eeuwen gebruikt bij mannenkwalen zoals LUTS/BPH, prostatitis en erectiele dysfunctie.(26,149) De belangrijkste bioactieve bestanddelen in zaagpalmbessen zijn vrije vetzuren (waarvan 90% bestaat uit laurinezuur, oliezuur, myristinezuur en palmitinezuur), fytosterolen (bèta-sitosterol, campesterol en stigmasterol) en bioflavonoïden. Werkingsmechanismen van zaagpalm(bes)extract bij LUTS/BPH zijn onder meer: (26,29,141,150-155)

• Anti-androgene activiteit: zaagpalmextract verlaagt de vorming (door 5-alfareductaseremming) en mogelijk de activiteit van DHT (door remming receptorbinding).
• Ontstekingsremmende activiteit: zaagpalmextract verlaagt onder meer de synthese van pro-inflammatoire eicosanoïden en cytokines in de prostaat en gaat oedeemvorming tegen.
• Remming celdeling en bevordering apoptose: zaagpalmextract remt snelle celvermeerdering bij prostaathyperplasie mede door de activiteit van groeifactoren (waaronder IGF-1, insulinegroeifactor-1) in de prostaat te remmen en apoptose te stimuleren. Zaagpalmextract gaat mogelijk ook prostaatkanker tegen.
• Ontspanning glad spierweefsel: zaagpalmextract bevordert de ontspanning van glad spierweefsel in prostaat, blaas(nek) en urinewegen, mede door remming van α1-adrenoceptoren en muscarinereceptoren in gladde spiercellen. Mede hierdoor nemen urinewegklachten af.

De uitkomsten van klinische studies met zaagpalmextract bij LUTS/BPH zijn niet eenduidig. De conclusie van een Cochrane systematische review en meta-analyse van 32 klinische studies (duur 4-72 weken, 5666 mannen) luidde, dat er geen significant verschil was tussen zaagpalmextract en placebo in het verlichten van klachten van LUTS/BPH.(156) Onder meer het Europees Geneesmiddelenbureau had kritiek op de werkwijze van de Cochrane wetenschappers. Deze hadden onvoldoende oog voor de grote verschillen tussen de zaagpalmextracten wat betreft constante, hoge kwaliteit, extractiemethode (zoals hexaan-, superkritische CO2- of ethanolextractie) en gehalten bioactieve bestanddelen.(157-161) Het totale gehalte aan vrije vetzuren in extracten varieerde van 41 tot 81%; de verhouding tussen de afzonderlijke vetzuren was meestal wel vergelijkbaar.(160) De klinische effecten van het ene zaagpalmextract konden daarom niet eenvoudig worden geëxtrapoleerd naar andere extracten. Los van de effectiviteit als monotherapie bij LUTS/BPH kan zaagpalmextract prima worden gecombineerd met andere relevante voedingsstoffen en kruiden zoals bèta-sitosterol, pompoenzaad en Pygeum africanum.(26) Hierbij kan sprake zijn van sterke synergie.(162,163)

Een recente review uit 2019 concludeerde dat er voldoende studies zijn waarin de effectiviteit van zaagpalmextracten bij LUTS/BPH is aangetoond.(164) Hexaanextracten (zoals Permixon) zijn het beste bestudeerd en hebben vooralsnog de beste wetenschappelijke onderbouwing als monotherapie.(160,165-168) Dat wil niet zeggen dat andere typen extracten ineffectief zijn. Een zaagpalmbesextract (Prostess), verkregen door superkritische CO2-extractie, was in een recente Chinese studie klinisch en statistisch superieur aan placebo in het tegengaan van LUTS/BPH.(155) Gedurende 24 weken gebruikten 354 deelnemers met LUTS/BPH het zaagpalmextract (320 mg/dag) of placebo. Dit resulteerde onder meer in significante verbetering van IPSS, Qmax (maximale snelheid van urinelozing), seksuele en erectiele functie en kwaliteit van leven.(155) Twee langlopende studies (24 maanden, 15 jaar) met een ethanolextract (Prostamol Uno) van zaagpalmbessen (dosis 320 mg/dag) lieten bij mannen met LUTS/BPH eveneens klinisch relevante, significante verbeteringen zien van IPSS, Qmax, PVR en kwaliteit van leven.(149,169) Bij 30 proefpersonen met symptomatische BPH, die 15 jaar lang zaagpalmextract gebruikten, bleef ziekteprogressie uit.(169)

Zaagpalmextract kan mannelijke type kaalheid (androgene alopecia) stabiliseren en mogelijk terugdringen. In een twee jaar durende open-label studie met 100 mannen met milde tot matig-ernstige androgene alopecia leidde suppletie met zaagpalmextract (320 mg/dag) bij 38% van de proefpersonen tot verbetering van de haargroei (vooral bij de kruin), terwijl het standaardmedicijn finasteride (1 mg/dag) bij 68% van de proefpersonen verbetering liet zien (bij kruin en terugtrekkende haarlijn).(170) Finasteride was vooral geassocieerd met teruggroei van het haar, zaagpalmextract met het tegengaan van verdere haaruitval. Finasteride werkte beter, maar het gebruik ervan is geassocieerd met ernstige bijwerkingen waaronder depressie, laag libido, erectiele dysfunctie en agressieve prostaatkanker.(171-173) In een eerdere pilotstudie namen 19 mannen (23-64 jaar) met androgene alopecia gedurende 5 maanden zaagpalmextract (400 mg/dag) en bèta-sitosterol (100 mg/dag) in of placebo.(39) Bij 60% van de mannen die zaagpalmextract en bèta-sitosterol hadden ingenomen, trad zichtbare verbetering op van de haargroei, vergeleken met de beginsituatie, tegenover 11% in de placebogroep. De combinatie van zaagpalmextract en bèta-sitosterol werkt mogelijk beter dan zaagpalmextract alleen.

Fytosterolen (plantensterolen) zijn lipofiele stoffen in de celmembranen van planten met een soortelijke biochemische structuur als cholesterol. Er zijn meer dan 100 verschillende fytosterolen bekend, waaronder bèta-sitosterol, stigmasterol en campesterol. Bèta-sitosterol, bestanddeel van pygeumbast en zaagpalmbessen, heeft onder meer cholesterolverlagende, ontstekingsremmende, antioxidatieve, pijnstillende, kankerremmende, immunomodulerende, weerstandsverhogende en antidiabetische effecten.(177) Dat bèta-sitosterol LUTS/BPH verlicht, is mede te danken aan de ontstekingsremmende, antioxidatieve en anti-androgene effecten (bèta-sitosterol remt het enzym 5-alfareductase).(176,178) Daarbij verlaagt bèta-sitosterol mogelijk de kans op prostaatkanker en kan bèta-sitosterol (in combinatie met zaagpalmextract) androgene alopecia remmen.(39,179)

Figuur 5: Biochemische structuur van bètasitosterol.

Suppletie met bèta-sitosterol is een optie voor mannen met lagere-urinewegsymptomen door goedaardige prostaatvergroting.(174) In een meta-analyse van 4 placebogecontroleerde klinische studies (duur 4-26 weken) met 519 mannen (34-85 jaar) met milde tot matig-ernstige symptomatische BPH is vastgesteld dat suppletie met bèta-sitosterol (60-195 mg/dag) leidde tot (dosisafhankelijke) verbetering, vergeleken met placebo, van BPH-geassocieerde urologische symptomen, onder meer vastgesteld met IPSS.(174,175) Bèta-sitosterol zorgde voor afname van IPSS met 35%, verbetering van Qmax met 34%, toename van de gemiddelde stroomsnelheid van de urinestraal met 47% en afname van PVR (residu in de blaas na mictie) met 24%. Ook verbeterde de kwaliteit van leven significant. Bèta-sitosterol had in de humane studies geen significante invloed op de prostaatgrootte; afname van de prostaatomvang was wel waargenomen in dieronderzoek.(176) Bij een dosis van 135 mg bèta-sitosterol per dag daalde de IPSS met 10 punten meer (op een 35-puntsschaal) dan placebo.

1. Eisenegger C et al. The role of testosterone in social interaction. Trends Cogn Sci. 2011;15(6):263-71.
2. Cooke PS et al. Estrogens in male physiology. Physiol Rev. 2017;97(3):995-1043.
3. Hägglöf C et al. The stroma-a key regulator in prostate function and malignancy. Cancers (Basel). 2012;4(2):531-48.
4. Krzastek SC et al. Non-testosterone management of male hypogonadism: an examination of the existing literature. Transl Androl Urol. 2020;9(Suppl 2):S160-S170.
5. Rao A et al. Testofen, a specialised Trigonella foenum-graecum seed extract reduces age-related symptoms of androgen decrease, increases testosterone levels and improves sexual function in healthy aging males in a double-blind randomised clinical study. Aging Male. 2016;19(2):134-42.
6. Golan R et al. Age-related testosterone decline is due to waning of both testicular and hypothalamic-pituitary function. Aging Male. 2015;18(3):201-4.
7. Mehta A et al. Testosterone levels do not decline with age in healthy men. Open J Urol. 2013;3:173-8.
8. Mulhall JP et al. Evaluation and management of testosterone deficiency: AUA fuideline. J Urol. 2018;200:423-32.
9. Kataoka T et al. A review of foods and food supplements increasing testosterone levels. J Mens Health 2021;17(2):4-14.
10. Weber RF. Endocrinologie, fysiologie en pathofysiologie van de voortplantingsfuncties van de man. Ned Tijdschr Klin Chem. 2001;26(5):270-6.
11. Mohammed M et al. Impact of metabolic syndrome factors on testosterone and SHBG in type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome. J Diabetes Res. 2018;2018:4926789.
12. Sartorius G et al. Serum testosterone, dihydrotestosterone and estradiol concentrations in older men self-reporting very good health: the healthy man study. Clin Endocrinol (Oxf). 2012;77(5):755-63.
13. Bone K et al. Male reproductive system. In: Principles and practice of phytotherapy. Elsevier, 2013:328-37. ISBN 980-0-443-06992-5.
14. Diver MJ et al. Diurnal rhythms of serum total, free and bioavailable testosterone and of SHBG in middle-aged men compared with those in young men. Clin Endocrinol (Oxf). 2003;58(6):710-7.
15. Bouma J et al. NHG Standaard Seksuele klachten; 2015:M87.
16. Travison TG et al. The relationship between libido and testosterone levels in aging men. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:2509-13.
17. Wu FC et al. Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men. N Engl J Med. 2010;363:123-35.
18. Hatzimouratidis K et al. EAU Guidelines on erectile dysfunction, premature ejaculation, penile curvature and priapism. European Association of Urology, 2019.
19. Prajapati A et al. Prostate stem cells in the development of benign prostate hyperplasia and prostate cancer: emerging role and concepts. Biomed Res Int. 2013;2013:107954.
20. Lee CL et al. Pathophysiology of benign prostate enlargement and lower urinary tract symptoms: current concepts. Ci Ji Yi Xue Za Zhi. 2017;29(2):79-83.
21. Lee SW et al. The global burden of lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia: a systematic review and metaanalysis. Sci Rep. 2017;7(1):7984.
22. Miernik A et al. Aktuelle Therapie des benignen Prostatasyndroms. Dtsch Arztebl Int. 2020;17:843-54.
23. IPSS-symptoomscorelijst. https://www.prostaat.nl/prostaatklachten/plasklachten/vragenlijsten-plasklachten/
24. Madersbacher S et al. Pathophysiology of benign prostatic hyperplasia and benign prostatic enlargement: a mini-review. Gerontology. 2019;65(5):458-64.
25. Roehrborn CG et al. Erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia (LUTS/BPH) combined responders to tadalafil after 12 weeks of treatment. BJU Int. 2016;118:153-60.
26. Ooi SL et al. Serenoa repens for lower urinary tract symptoms/benign prostatic hyperplasia: current evidence and its clinical implications in naturopathic medicine. J Altern Complement Med. 2017;23(8):599-606.
27. Sauer AK et al. Zinc deficiency in men over 50 and its implications in prostate disorders. Front Oncol. 2020;10:1293.
28. Vickman RE et al. The role of the androgen receptor in prostate development and benign prostatic hyperplasia: a review. Asian J Urol. 2020;7(3):191-202.
29. De Nunzio C et al. Inflammation is a target of medical treatment for lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia. World J Urol. 2020;38(11):2771-9.
30. Nickel JC et al. The relationship between prostate inflammation and lower urinary tract symptoms: Examination of baseline data from the REDUCE trial. Eur Urol 2008;54:1379-84.
31. Corona G et al. Benign prostatic hyperplasia: a new metabolic disease of the aging male and its correlation with sexual dysfunctions. Int J Endocrinol. 2014;2014:329456.
32. Ullrich PM et al. Stress, hostility, and disease parameters of benign prostatic hyperplasia. Psychosom Med. 2005;67:476-82.
33. De Nunzio C et al. The correlation between metabolic syndrome and prostatic diseases. Eur Urol 2012;61:560-70.
34. Ngai HY et al. Metabolic syndrome and benign prostatic hyperplasia: An update. Asian J Urol. 2017;4(3):164-73.
35. De Nunzio C et al. Erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms. Eur Urol Focus. 2017;3:352-63.
36. Gacci M et al. Critical analysis of the relationship between sexual dysfunctions and lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia. Eur Urol. 2011;60:809-25.
37. Giuliano F et al. The mechanism of action of phosphodiesterase type 5 inhibitors in the treatment of lower urinary tract symptoms related to benign prostatic hyperplasia. Eur Urol. 2013;63:506-16.
38. Vignozzi L et al. PDE5 inhibitors blunt inflammation in human BPH: A potential mechanism of action for PDE5 inhibitors in LUTS. Prostate. 2013;73:1391-402.
39. Prager N et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial to determine the effectiveness of botanically derived inhibitors of 5-alpha-reductase in the treatment of androgenetic alopecia. J Altern Complement Med. 2002;8(2):143-52.
40. Dharam Kumar KC et al. Association of androgenetic alopecia with metabolic syndrome: a case–control study on 100 patients in a tertiary care hospital in South India. Indian J Endocrinol Metab. 2018;22(2):196-9.
41. Lie C et al. Alopecia and the metabolic syndrome. Clin Dermatol. 2018;36(1):54-61.
42. Santos HO et al. Beyond tribulus (Tribulus terrestris L.): the effects of phytotherapics on testosterone, sperm and prostate parameters. J Ethnopharmacol. 2019;235:392-405.
43. Smith SJ et al. Examining the effects of herbs on testosterone concentrations in men: a systematic review. Adv Nutr. 2021;12(3):744-65.
44. Mansoori A et al. Effect of fenugreek extract supplement on testosterone levels in male: A meta-analysis of clinical trials. Phytother Res. 2020;34(7):1550-5.
45. Wilborn C et al. Effects of a purported aromatase and 5alpha-reductase inhibitor on hormone profiles in college-age men. Int J Sport Nutr Exerc Metab. 2010;20(6):457-65.
46. Steels E et al. Physiological aspects of male libido enhanced by standardized Trigonella foenum-graecum extract and mineral formulation. Phytother Res. 2011;25(9):1294-300.
47. Wankhede S et al. Beneficial effects of fenugreek glycoside supplementation in male subjects during resistance training: a randomized controlled pilot study. J Sport Health Sci. 2016;5(2):176–82.
48. Rao A et al. The effect of Trigonella foenum-graecum extract on prostate-specific antigen, and prostate function in otherwise healthy men with benign prostate hyperplasia. Phytother Res. 2020;34(3):634-9.
49. Rao AJ et al. Testofen (Fenugreek extract) increases strength and muscle mass compared to placebo in response to calisthenics. A randomized control trial. Transl Sports Med. 2020;3(4):374-80.
50. Guo R et al. Furosap, a novel Fenugreek seed extract improves lean bodymass and serum testosterone in a randomized, placebo-controlled, doubleblind clinical investigation. Funct Food Health Disease. 2018;8(11):519-30.
51. Mokashi Met al. Effects of glycosides based fenugreek seed extract on serum testosterone levels of healthy sedentary male subjects: an exploratory double blind, placebo controlled, crossover study. Asian J Pharm Clin Res. 2014;7(S2):177-81.
52. Lazarev A et al. Testosterone boosters intake in athletes: current evidence and further directions. Endocrines. 2021;2:109-20.
53. Gaddam A et al. Role of fenugreek in the prevention of type 2 diabetes mellitus in prediabetes. J Diabetes Metab Disorders. 2015;14:74.
54. Basch E et al. Therapeutic applications of fenugreek. Altern Med Rev. 2003;8(1):20–7.
55. Lin TH et al. D-Pinitol inhibits prostate cancer metastasis through inhibition of αVβ3 integrin by modulating FAK, c-Src and NF-κB pathways. Int J Mol Sci. 2013;14:9790-802.
56. Basch E et al. Therapeutic applications of fenugreek. Altern Med Rev. 2003;8:20-7.
57. Nasimi Doost Azgomi R et al. Effects of Withania somnifera on reproductive system: a systematic review of the available evidence. Biomed Res Int. 2018;2018:4076430.
58. Sengupta P et al. Role of Withania somnifera (ashwagandha) in the management of male infertility. Reprod Biomed Online. 2018;36(3):311-26.
59. Kataria H et al. Withania somnifera aqueous extract facilitates the expression and release of GnRH: In vitro and in vivo study. Neurochem Int. 2015;89:111-9.
60. Lopresti AL et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study examining the hormonal and vitality effects of ashwagandha (Withania somnifera) in aging, overweight males. Am J Mens Health. 2019;13(2):1557988319835985.
61. Wankhede S et al. Examining the effect of Withania somnifera supplementation on muscle strength and recovery: a randomized controlled trial. J Int Soc Sports Nutr. 2015;12:43.
62. Sandhu JS et al. Effects of Withania somnifera (ashwagandha) and Terminalia arjuna (arjuna) on physical performance and cardiorespiratory endurance in healthy young adults. Int J Ayurveda Res. 2010;1:144-9.
63. Malik A et al. Effect of ashwagandha (Withania somnifera) root powder supplementation on the VO-2max and hemoglobin in hockey players. Int J Behavioral Social and Movement Sciences 2013;2(3):91-9.
64. Shenoy S et al. Effects of eight-week supplementation of Ashwagandha on cardiorespiratory endurance in elite Indian cyclists. J Ayurveda Integr Med. 2012;3(4):209-14.
65. Pérez-Gómez J et al. Effects of ashwagandha (Withania somnifera) on VO2max: a systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2020;12(4):1119.
66. Lopresti AL et al. An investigation into the stress-relieving and pharmacological actions of an ashwagandha (Withania somnifera) extract: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Medicine. 2019;98:e17186.
67. Ambiye VR et al. Clinical evaluation of the spermatogenic activity of the root extract of Ashwagandha (Withania somnifera) in oligospermic males: a pilot study. Evid Based Complement Alternat Med. 2013;2013:571420.
68. Mamidi P et al. Efficacy of Ashwagandha (Withania somnifera Dunal. Linn.) in the management of psychogenic erectile dysfunction. Ayu. 2011;32(3):322-8.
69. Sahin K et al. Comparative evaluation of the sexual functions and NF-κB and Nrf2 pathways of some aphrodisiac herbal extracts in male rats. BMC Complement Altern Med. 2016;16(1):318.
70. Mahdi AA et al. Withania somnifera improves semen quality in stress-related male fertility. Evid Based Complement Alternat Med. 2011;2011:576962.
71. Shukla KK et al. Withania somnifera improves semen quality by combating oxidative stress and cell death and improving essential metal concentrations. Reprod Biomed Online. 2011;22(5):421-7.
72. Gonzales GF. Ethnobiology and ethnopharmacology of Lepidium meyenii (maca), a plant from the Peruvian highlands. Evid Based Complement Alternat Med. 2012;2012:193496.
73. Alcalde AM et al. Does Lepidium meyenii (Maca) improve seminal quality? Andrologia. 2020;52(10):e13755.
74. Meissner HO et al. Peruvian maca (Lepidium peruvianum) - II: Phytochemical profiles of four prime maca phenotypes grown in two geographically-distance locations. Int J Biomed Sci. 2016;12(1):9-24.
75. Clément C et al. Influence of colour type and previous cultivation on secondary metabolites in hypocotyls and leaves of maca (Lepidium meyenii Walpers). J Sci Food Agric. 2010;90(5):861-9.
76. Tafuri S et al. Lepidium meyenii (maca) in male reproduction. Nat Prod Res. 2019:1-10.
77. Gonzales GF et al. Antagonistic effect of Lepidium meyenii (red maca) on prostatic hyperplasia in adult mice. Andrologia. 2008;40(3):179-85.
78. Gasco M et al. Effect dose–response of red maca on benign prostate hyperplasia in male rats. Phytomedicine. 2007;14:460-4.
79. Gonzales GF et al. Red maca (Lepidium meyenii) reduced prostate size in rats. Reprod Biol Endocrinol. 2005;3:5.
80. Gonzales GF et al. Effect of two different extracts of red maca in male rats with testosterone-induced prostatic hyperplasia. Asian J Androl. 2007;9:245-51.
81. Gonzales GF et al. Effect of Lepidium meyenii (MACA) on sexual desire and its absent relationship with serum testosterone levels in adult healthy men. Andrologia 2002;34:367–72.
82. Gonzales GF et al. Effect of Lepidium meyenii (Maca), a root with aphrodisiac and fertility-enhancing properties, on serum reproductive hormone levels in adult healthy men. J Endocrinol. 2003;176(1):163-8.
83. Gonzales GF et al. Lepidium meyenii (Maca) improved semen parameters in adult men. Asian J Androl. 2001;3(4):301-3.
84. Zheng BL et al. Effect of a lipidic extract from Lepidium meyenii on sexual behavior in mice and rats. Urology. 2000;55(4):598-602.
85. Cicero AF et al. Lepidium meyenii Walp. improves sexual behaviour in male rats independently from its action on spontaneous locomotor activity. J Ethnopharmacol. 2001;75(2-3):225-9.
86. Cicero AF et al. Hexanic maca extract improves rat sexual performance more effectively than methanolic and chloroformic maca extracts. Andrologia. 2002;34(3):177-9.
87. Shin BC et al. Maca (L. meyenii) for improving sexual function: a systematic review. BMC Complement Altern Med. 2010;10:44.
88. Stone M et al. A pilot investigation into the effect of maca supplementation on physical activity and sexual desire in sportsmen. J Ethnopharmacol. 2009;126:574-6.
89. Jainnine LM. The effects of Lepidium meyenii on grip strength, fatigue, and sexual behavior. J Exerc Nutr. 2019;2(1):6.
90. MacKay D. Nutrients and botanicals for erectile dysfunction: examining the evidence. Altern Med Rev. 2004;9(1):4-16.
91. Zenico T et al. Subjective effects of Lepidium meyenii (Maca) extract on well-being and sexual performances in patients with mild erectile dysfunction: a randomised, double-blind clinical trial. Andrologia. 2009;41(2):95-9.
92. Corazza O et al. Sexual enhancement products for sale online: raising awareness of the psychoactive effects of yohimbine, maca, horny goat weed, and Ginkgo biloba. Biomed Res Int. 2014;2014:841798.
93. Gonzales-Arimborgo C et al. Acceptability, safety, and efficacy of oral administration of extracts of black or Red Maca (Lepidium meyenii) in adult human subjects: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Pharmaceuticals (Basel). 2016;9(3):49.
94. Vickram S et al. Role of zinc (Zn) in human reproduction: a journey from initial spermatogenesis to childbirth. Int J Mol Sci. 2021;22(4):2188.
95. Egwurugwu JN et al. Effects of zinc on male sex hormones and semen quality in rats. Niger J Physiol Sci. 2013;28(1):17-22.
96. Jalali GR et al. Impact of oral zinc therapy on the level of sex hormones in male patients on hemodialysis. Ren Fail. 2010;32(4):417-9.
97. Sandstead HH. Zinc nutrition from discovery to global health impact. Advances in Nutrition. 2012;3:718-9.
98. Prasad AS et al. Zinc status and serum testosterone levels of healthy adults. Nutrition. 1996;12:344-8.
99. Santos HO et al. Use of medicinal doses of zinc as a safe and efficient coadjutant in the treatment of male hypogonadism. Aging Male. 2020;23(5):669-78.
100. Farooq DM et al. The status of zinc in type 2 diabetic patients and its association with glycemic control. J Family Community Med. 2020;27(1):29-36.
101. Siva S, et al. Zinc deficiency is associated with poor clinical outcomes in patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2017;23(1):152-7.
102. Koehler K et al. Serum testosterone and urinary excretion of steroid hormone metabolites after administration of a high-dose zinc supplement. Eur J Clin Nutr. 2009;63(1):65-70.
103. Hadwan MH et al. The key role of zinc in enhancement of total antioxidant levels in spermatozoa of patients with asthenozoospermia. Am J Respir Cell Mol Biol. 2013;1:52-61.
104. Park H et al. The therapeutic effect and the changed serum zinc level after zinc supplementation in alopecia areata patients who had a low serum zinc level. Ann Dermatol. 2009;21(2):142-6.
105. Kondrakhina IN et al. Plasma zinc levels in males with androgenetic alopecia as possible predictors of the subsequent conservative therapy's effectiveness. Diagnostics (Basel). 2020;10(5):336.
106. Aiempanakit K et al. Low plasma zinc levels in androgenetic alopecia. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2017;83(6):741.
107. Khan MS et al. Assessment of the level of trace element zinc in seminal plasma of males and evaluation of its role in male infertility. Int J Appl Basic Med Res. 2011;1(2):93-6.
108. Zhao J et al. Zinc levels in seminal plasma and their correlation with male infertility: A systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2016;6:22386.
109. Zhao J et al. Comparative study of serum zinc concentrations in benign and malignant prostate disease: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2016;6:25778.
110. Leake A et al. The effect of zinc on the 5-α-reduction of testosterone by the hyperplastic human prostate gland. J Steroid Biochem. 1984;20:651-5.
111. Christudoss P et al. Zinc status of patients with benign prostatic hyperplasia and prostate carcinoma. Ind J Urol. 2011;27:14-8.
112. Qazi IH et al. Role of selenium and selenoproteins in male reproductive function: a review of past and present evidences. Antioxidants (Basel). 2019;8(8):268.
113. Erkekoglu P et al. Reproductive toxicity of di(2-ethylhexyl) phthalate in selenium-supplemented and selenium-deficient rats. Drug Chem Toxicol. 2011;34(4):379-89.
114. Cao Z et al. Protective effect of selenium on aflatoxin B1-induced testicular toxicity in mice. Biol Trace Elem Res. 2017;180(2):233-8.
115. Swathy SS et al. Effect of exogenous selenium on the testicular toxicity induced by ethanol in rats. Indian J Physiol Pharmacol. 2006;50(3):215-24.
116. Morbat MM et al. Effect of selenium in treatment of male infertility. Exp Tech Urol Nephrol. 2018;1(5):1-4.
117. Imai H et al. Failure of the expression of phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase in the spermatozoa of human infertile males. Biol Reprod. 2001;64(2):674-83.
118. Foresta C et al. Male fertility is linked to the selenoprotein phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase. Biol Reprod. 2002;67:967-71.
119. Daragó A et al. Age-related changes in zinc, copper and selenium levels in the human prostate. Nutrients. 2021;13(5):1403.
120. Oczkowski M et al. Dietary factors and prostate cancer development, progression, and reduction. Nutrients. 2021;13(2):496.
121. Hurst R et al. Selenium and prostate cancer: systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr. 2012;96:111-122.
122. Sayehmiri K et al. The association between selenium and prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Asian Pac J Cancer Prev. 2018;19:1431-7.
123. López Fontana CM et al. Relation between selenium plasma levels and different prostatic pathologies. Actas Urol Esp. 2010;34(7):625-9.
124. Scott R et al. The effect of oral selenium supplementation on human sperm motility. Br J Urol. 1998;82(1):76-80.
125. Wilt T et al. Pygeum africanum for benign prostatic hyperplasia (Cochrane review). The Cochrane Library. Chichester, UK: JohnWiley Sons, Ltd, 2004.
126. Papaioannou M et al. NBBS isolated from Pygeum africanum bark exhibits androgen antagonistic activity, inhibits AR nuclear translocation and prostate cancer cell growth. Invest New Drugs. 2010;28(6):729-43.
127. Simons AJ et al. Passing problems: prostate and prunus. Herbal Gram. 1998;43:49-53.
128. Nyamai DW et al. Herbal management of benign prostatic hyperplasia. J Cancer Sci Ther. 2016;8:130-4.
129. Edgar AD et al. A critical review of the pharmacology of the plant extract of Pygeum africanum in the treatment of LUTS. Neurourol Urodyn. 2007;26(4):458-63.
130. Coates PM et al. Pygeum. In: Encyclopedia of dietary supplements, second edition. Informa Healthcare, 2010;650-5.
131. Schleich S et al. Extracts from Pygeum africanum and other ethnobotanical species with antiandrogenic activity. Planta Med. 2006;72(9):807-13.
132. Paubert-Braquet M et al. Effect of Pygeum africanum extract on A23187-stimulated production of lipoxygenase metabolites from human polymorphonuclear cells. J Lipid Mediat Cell Signal. 1994;9(3):285-90.
133. Papaioannou M et al. The natural compound atraric acid is an antagonist of the human androgen receptor inhibiting cellular invasiveness and prostate cancer cell growth. J Cell Mol Med. 2009;13(8B):2210–23.
134. Ishani A et al. Pygeum africanum for benign prostatic hyperplasia: A systematic review and quantitative meta-analysis. Am J Med. 2000;109:654–64.
135. Chatelain C et al. Comparison of once and twice daily dosage forms of Pygeum africanum extract in patients with benign prostatic hyperplasia: a randomized, double-blind study with long-term open label extension. Urology. 1999; 54:473-8.
136. Breza J et al. Efficacy and acceptability of tadenan (Pygeum africanum extract) in the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH): a multicentre trial in central Europe. Curr Med Res Opin. 1998;14(3):127-39.
137. Coulson S et al. A phase II randomised double-blind placebo-controlled clinical trial investigating the efficacy and safety of ProstateEZE Max: A herbal medicine preparation for the management of symptoms of BPH. Compl Ther Med. 2013;21:172-9.
138. Medjakovic S et al. Pumpkin seed extract: cell growth inhibition of hyperplastic and cancer cells, independent of steroid hormone receptors. Fitoterapia. 2016;110:150-6.
139. Leibbrand M et al. Effects of an oil-free hydroethanolic pumpkin seed extract on symptom frequency and severity in men with benign prostatic hyperplasia: a pilot study in humans. J Med Food. 2019;22(6):551-9.
140. Damiano R et al. The role of Cucurbita pepo in the management of patients affected by lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia: a narrative review. Arch Ital Urol Androl. 2016;88:136-43.
141. Ullah R et al. A glimpse into the efficacy of alternative therapies in the management of benign prostatic hyperplasia. Wien Klin Wochenschr. 2021;133(3-4):153-62.
142. Monographie BGA/BfArM (Kommission E): Curcubitae peponis semen (Kürbissamen). Bundesanzeiger: 30.11.1985., Heftnummer: 223., ATC-Code: G04BX.
143. Hata K et al. Effects of pumpkin seed extract on urinary bladder function in anesthetized rats. Med Sci Pharmaceut Sci. 2005;54(3):339-45.
144. Vahlensieck W et al. Effects of pumpkin seed in men with lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia in the one-year, randomized, placebo-controlled GRANU study. Urol Int. 2015;94(3):286-95.
145. Friederich M et al. Prosta Fink Forte capsules in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Multicentric surveillance study in 2245 patients. Forsch Komplementarmed Klass Naturheilkd. 2000;7(4):200-4.
146. Hong H et al. Effects of pumpkin seed oil and saw palmetto oil in Korean men with symptomatic benign prostatic hyperplasia. Nutr Res Pract. 2009;3(4):323-7.
147. Vahlensieck W et al. Effects of pumpkin seed in men with lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia in the one-year, randomized, placebo-controlled GRANU study. Urol Int. 2015;94(3):286-95.
148. Terado T et al. Clinical study of mixed processed foods containing pumpkind seed extract and soybean germ extract on pollakiuria in night in elderly men. Jap J Med Pharmaceut Sci. 2004;52(4):551-61.
149. Sinescu I et al. Long-term efficacy of serenoa repens treatment in patients with mild and moderate symptomatic benign prostatic hyperplasia. Urol Int. 2011;86(3):284-9.
150. Suzuki M et al. Pharmacological effects of saw palmetto extract in the lower urinary tract. Chung Kuo Yao Li Hsueh Pao. 2009;30(3):271-81.
151. Buck AC. Is there a scientific basis for the therapeutic effects of serenoa repens in benign prostatic hyperplasia? Mechanisms of action. J Urol. 2004;172(5):1792-9.
152. Wadsworth TL et al. Saw palmetto extract suppresses insulin-like growth factor-I signaling and induces stress-activated protein kinase/c-Jun N-terminal kinase phosphorylation in human prostate epithelial cells. Endocrinology. 2004;145(7):3205-14.
153. Suzuki M et al. Muscarinic and alpha 1-adrenergic receptor binding characteristics of saw palmetto extract in rat lower urinary tract. Urology. 2007;69(6):1216-20.
154. Wadsworth TL et al. Effects of dietary saw palmetto on the prostate of transgenic adenocarcinoma of the mouse prostate model (TRAMP). Prostate. 2007;67(6):661-73.
155. Ye Z et al. Efficacy and safety of serenoa repens extract among patients with benign prostatic hyperplasia in China: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Urology. 2019;129:172-9.
156. Tacklind J et al. Serenoa repens for benign prostatic hyperplasia. Cochrane Database Syst Rev. 2012;12:CD001423.
157. Habib FK et al. Not all brands are created equal: a comparison of selected components of different brands of Serenoa repens extract. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2004;7:195-200.
158. Scaglione F et al. Comparison of the potency of different brands of Serenoa repens extract on 5α-reductase types I and II in prostatic co-cultured epithelial and fibroblast cells. Pharmacology 2008;82:270-5.
159. De Monte C et al. Modern extraction techniques and their impact on the pharmacological profile of Serenoa repens extracts for the treatment of lower urinary tract symptoms. BMC Urology 2014;14:63.
160. Scaglione F (2015) How to choose the right Serenoa repens extract. Eur Urol Suppl. 2015;14:e1464-9.
161. Penugonda K et al. Fatty acid and phytosterol content of commercial saw palmetto supplements. Nutrients. 2013;5:3617-33.
162. Russo A et al. Serenoa repens, selenium and lycopene to manage lower urinary tract symptoms suggestive for benign prostatic hyperplasia. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(12):1661-70.
163. Sudeep HV et al. A double blind, placebo-controlled randomized comparative study on the efficacy of phytosterol-enriched and conventional saw palmetto oil in mitigating benign prostate hyperplasia and androgen deficiency. BMC Urol. 2020;20(1):86.
164. Stamatiou K et al. Serenoa repens and Pygeum Africanum in the treatment of BPH. Hellenic Urol. 2019;31(4):33-40.
165. Debruyne F et al. Evaluation of the clinical benefit of permixon and tamsulosin in severe BPH patients - PERMAL study subset analysis. Eur Urol. 2004;45(6):773-80.
166. Vela-Navarrete R et al. Efficacy and safety of a hexanic extract of serenoa repens (permixon®) for the treatment of lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia (LUTS/BPH): systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials and observational studies. BJU Int. 2018;122(6):1049-65.
167. Novara G et al. Efficacy and safety of hexanic lipidosterolic extract of Serenoa repens (Permixon) in the treatment of lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Eur Urol Focus. 2016;2:553-561.
168. European Medicines Agency (2015) Assessment report on Serenoa repens (W. Bartram) Small, fructus. Final, 24 November 2015.
169. Vinarov AZ et al. 15 years’ survey of safety and efficacy of serenoa repens extract in benign prostatic hyperplasia patients with risk of progression. Urol J. 2019;86(1):17-22.
170. Rossi A et al. Comparitive effectiveness of finasteride vs Serenoa repens in male androgenetic alopecia: a two-year study. Int J Immunopathol Pharmacol. 2012;25(4):1167-73.
171. Traish AM et al. The dark side of 5a-reductase inhibitors’ therapy: sexual dysfunction, high gleason grade prostate cancer and depression. Korean J Urol. 2014;55:367-79.
172. Hirshburg JM et al. Adverse effects and safety of 5-alpha reductase inhibitors (finasteride, dutasteride): a systematic review. J Clin Aesthet Dermatol. 2016;9(7):56-62.
173. Diviccaro S et al. Post-finasteride syndrome: An emerging clinical problem. Neurobiol Stress. 2019;12:100209.
174. Wilt T et al. Beta-sitosterols for benign prostatic hyperplasia. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001043.
175. Wilt TJ et al. Beta-sitosterol for the treatment of benign prostatic hyperplasia: a systematic review. BJU Int. 1999;83:976-83.
176. Cabeza M et al. Effect of beta-sitosterol as inhibitor of 5 alphareductase in hamster prostate. Proc West Pharmacol Soc. 2003;46:153-5.
177. Babu S et al. An update on β-sitosterol: A potential herbal nutraceutical for diabetic management. Biomed Pharmacother. 2020;131:110702.
178. Jena AK et al. Amelioration of testosterone induced benign prostatic hyperplasia by Prunus species. J Ethnopharmacol. 2016;190:33-45.
179. von Holtz RL et al. Beta-Sitosterol activates the sphingomyelin cycle and induces apoptosis in LNCaP human prostate cancer cells. Nutr Cancer. 1998;32(1):8-12.
180. Ahmad MK et al. Withania somnifera improves semen quality by regulating reproductive hormone levels and oxidative stress in seminal plasma of infertile males. Fertil Steril. 2010;94(3):989-96.