Glucosamine

de (her)ontdekking van glucosamine




01-jan-2016

Samenvatting

Vanwege de belangrijke rol die glucosamine heeft als bouwsteen van het kraakbeen, wordt het al tientallen jaren toegepast ter voorkoming en bestrijding van artrose en is het in meer dan 60 landen als geneesmiddel geregistreerd. De laatste jaren is glucosamine echter in diskrediet gebracht, door diverse onderzoeken en (meta)analyses waarin twijfel werd uitgesproken over het nut van glucosamine bij gewrichtsproblemen.

Bevestiging werkzaamheid

Het achterliggende idee achter de toepassing van glucosamine bij artrose was aanvankelijk dat glucosamine, als belangrijkste bouwsteen van de glycosaminoglycanen, de aanmaak hiervan in kraakbeen zou stimuleren. Deze aanname is echter te beperkt gebleken. Proteomica (het onderzoek naar structuur en functie van eiwitten) en farmacokinetiek (het gedrag van een stof in het lichaam) zijn nieuwe onderzoeksterreinen die nieuwe inzichten geven in de werkingsmechanismen van glucosamine, en inzicht geven waarom onderzoeksresultaten in het verleden elkaar soms tegen leken te spreken. Ook geven zij uitsluitsel over de vraag, welke vorm van glucosamine de beste zou zijn.

Kraakbeen

Een gewricht wordt in de regel gevormd door twee botten waarvan de uiteinden zijn bekleed met zogenaamd articulair kraakbeen. Dit kraakbeen heeft een glad oppervlak en is enigszins elastisch, zodat gewrichten gemakkelijk kunnen bewegen en schokken kunnen opvangen tijdens bijvoorbeeld het lopen. Kraakbeen vervult daardoor een belangrijke functie in het bewegingsapparaat.

Bij kinderen is het articulair kraakbeen relatief dik, maar naarmate wij ouder worden neemt de dikte langzaam af. Bij veel mensen raakt het kraakbeen uiteindelijk beschadigd en gaat de soepele werking van het gewricht verloren. Hieruit kan de meest voorkomende gewrichtsaandoening ontstaan, die artrose wordt genoemd.

Kraakbeen bestaat voor het overgrote deel uit water, gevangen in een netwerk (de zogenaamde extracellulaire matrix) waarin collagenen en proteoglycanen de meest voorkomende eiwitten zijn. Collagenen zijn langwerpige ketens die middels zogenaamde zwavelbruggen een stabiele en elastische totaalstructuur binnen het kraakbeen vormen. Dwars door deze structuur heen lopen de proteoglycanen, langwerpige eiwitten met als belangrijkste functie het binden van water. Dit water zorgt ervoor dat kraakbeen stevig is en schokken kan opvangen.

In kraakbeen zijn de collagenen en proteoglycanen verweven met lange, onvertakte polysacchariden die glycosaminoglycanen (GAG’s) worden genoemd. Voorbeelden van GAG’s zijn chondroïtinesulfaat en keratansulfaat. Glucosamine is de belangrijkste bouwsteen van zowel glycosaminoglycanen als proteoglycanen. Glucosamine is een eenvoudige aminosuiker bestaande uit een glucosemolecuul waarbij de hydroxylgroep is vervangen door een aminogroep (zie figuur 1).

Binnen de extracellulaire matrix van het kraakbeen bevinden zich cellen, de chondrocyten (kraakbeencellen), die voortdurend de collagenen, proteoglycanen en glycosaminoglycanen vernieuwen en aldus het kraakbeen vormen en onderhouden. In tegenstelling tot ander bindweefsel bevat kraakbeen bij volwassenen geen bloedvaten of zenuwen. Vanwege het ontbreken van bloedvaten groeit en herstelt kraakbeen langzamer dan andere bindweefselsoorten.

De meeste activiteit van chondrocyten vindt plaats in de buitenste laag, de zogenaamde superficiële laag die 10-20% van het kraakbeen omvat. Deze laag absorbeert de meeste druk bij beweging. De chondrocyten produceren een eiwit dat Superficial Zone Protein (SZP) wordt genoemd, ook wel bekend als lubricine.

In de gewrichten van ons bewegingsapparaat bevindt zich tussen de botten een kleine ruimte (de synoviale ruimte) die gewrichten toestaat vrij te bewegen. Deze ruimte is gevuld met synoviale vloeistof, een vrij dikke vloeistof waar hyaluronzuur en lubricine deel van uitmaken. De synoviale vloeistof heeft twee belangrijke functies: het is een smeermiddel voor het gewricht en het is een transportmiddel voor de voeding van het kraakbeen.

Weergave van glucosamine in de extracellulaire matrix van het kraakbeenFiguur 1: Weergave van glucosamine in de extracellulaire matrix van het kraakbeen.

Humane onderzoeken: controverse

Consensus bestaat over de uitkomsten van in vitro-studies en dierstudies met glucosamine. Uit deze studies komen doorgaans positieve effecten van glucosamine op de gewrichten naar voren. Glucosamine zou een ontstekingsremmend effect hebben door remming van verschillende pro-inflammatoire mediatoren zoals stikstofoxide, cyclooxygenase-2 (COX-2) en zogenaamde matrix metalloproteïnases (MMP’s).(1)

De uitgevoerde humane studies zijn echter niet eenduidig en spreken elkaar soms zelfs tegen. Aghazadeh et al (2011) wijzen er op, dat de gemiddelde maximale glucosamine plasmaconcentraties bij humane studies doorgaans een factor 20-30 maal zo laag waren als de concentraties die bij in vitro-studies en dierstudies werden gebruikt.(1)

De European League Against Rheumatism (EULAR) publiceerde in 2003 een meta-analyse van alle studies naar artrose van de knie die tussen 1966 en 2002 zijn uitgevoerd. De studies naar glucosamine haalden gemiddeld een score van 24 op een schaal van 0 tot 28, waarbij 28 de hoogst haalbare score was. Op grond van deze analyse kende de EULAR oraal glucosaminesulfaat het hoogste niveau van bewijsvoering en de hoogste graad van aanbeveling toe, vanwege de hoge kwaliteit van de verrichte studies. De kwaliteit van de bewijsvoering werd als hoger beoordeeld dan de bewijsvoering van bijvoorbeeld NSAID’s en chirurgische ingreep.(2)

In november 2005 werden de resultaten bekend gemaakt van de Glucosamine/Chondroitin Arthritis Intervention Trial (GAIT), gesponsord door het National Institute of Health (NIH) in de Verenigde Staten. De GAIT-studie wordt algemeen gezien als een van de grootste en breedst opgezette studies die ooit zijn gedaan naar het gebruik van een voedingssupplement. In dit dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoek werd het effect gemeten van glucosamine (de HCL- of voluit hydrochloride-vorm) en chondroïtinesulfaat op artrose van de knie. In totaal namen 1583 mensen deel aan dit onderzoek, die werden gevolgd door reumatologen verdeeld over 16 reumacentra in de Verenigde Staten. De dagelijkse inname bedroeg 1200 mg glucosamine (uit glucosaminehydrochloride), 1200 mg chondroïtinesulfaat of een combinatie van beide.

Bij patiënten met milde knieklachten gaven glucosamine en chondroïtine weliswaar verbetering te zien ten opzichte van de placebogroep, maar dit verschil was statistisch niet significant, waarschijnlijk omdat veranderingen bij milde klachten minder goed worden opgemerkt. Bij de groep met matige tot ernstige knieklachten verminderden zowel glucosamine als chondroïtine de pijnklachten aanzienlijk en werkte de combinatie van deze twee zelfs beter dan Celecoxib (een veel voorgeschreven reguliere pijnbestrijder).(3)

Een ernstige tekortkoming in de rapportage van de GAIT-studie is dat de resultaten van de twee patiëntgroepen niet apart werden weergegeven, maar samengevoegd tot één uitkomst.

Resultaten GAIT-studie
Tabel 1. Resultaten van de GAIT-studie: het effect van diverse behandelings-
methoden op pijnvermindering bij milde en matige tot ernstige artrose van
de knie.

Omdat de groep met milde klachten groter was dan de groep met ernstige klachten en daardoor zwaarder meetelde, was de ‘gewogen’ conclusie van de auteurs dat glucosamine en chondroïtine niet tot significante pijnvermindering leidden bij patiënten met artrose van de knie. Deze statistisch onjuiste conclusie is als zodanig ook meegenomen in alle meta-analyses die na 2005 zijn uitgevoerd naar glucosamine en/of chondroïtine.

De ‘gewogen’ conclusie van de GAIT-studie leidde alom tot verbazing en de Arthritis Foundation zag zich genoodzaakt een officiële verklaring uit te geven waarin geen afstand werd genomen van de studie, maar wel van de eindconclusie.(5)

In 2010 voerden Wandel et al(6) een meta-analyse uit, waarbij 10 studies (waaronder uiteraard de GAIT-studie) werden bekeken waaraan minimaal 100 patiënten hadden deelgenomen met artrose van de knie of heup. Statistische analyse wees uit dat glucosamine, chondroïtine en een combinatie daarvan geen van allen leidden tot significante vermindering van de pijn of verbetering van de gewrichtsruimte. Ook deze meta-analyse werd achteraf zwaar bekritiseerd, onder meer door Rovati et al (2012). Met name de ingewikkelde methode van berekening en de combinatie van zeer uiteenlopende studies in hun ‘netwerkanalyse’, zouden tot onjuiste conclusies hebben geleid.(7)

In de meta-analyse van Rovati et al blijven slechts vier studies overeind die de toets der kritiek kunnen doorstaan. Drie van deze studies zijn uitgevoerd met zogenaamde ‘kristallijne’ glucosaminesulfaat, hetgeen een omschrijving is van glucosaminesulfaat. NaCL. Dit is een gepatenteerde vorm van glucosamine die in veel landen is geregistreerd als geneesmiddel, veelal onder beschermde merknamen. De auteurs stellen dat dit de enige en goed onderzochte vorm van glucosamine is en plaatsen vraagtekens bij glucosamine die op andere wijze is gestabiliseerd, zoals glucosaminesulfaat.2KCL en glucosamine- HCL. Bovendien vielen veel studies af, omdat afwijkende doseringen zouden zijn gebruikt, zoals 3x daags 500 mg in plaats van 1x daags 1500 mg.

Door de gedegen opzet werd de eerder genoemde GAIT-studie wél goedgekeurd voor de analyse, ondanks het feit dat de gebruikte vorm glucosamine-HCL was en de dosering 3x daags 500 mg. De gewogen uitkomst van de meta-analyse was, dat glucosamine significant de pijn vermindert bij artrose van de knieën en afname van de gewrichtsruimte voorkomt.(7)

De gunstige effecten van glucosamine- HCL bij patiënten met matige tot ernstige knieklachten, zoals waargenomen in de GAIT-studie, werden nogmaals bevestigd in een latere multi-centre studie uit 2016 (de MOVES-studie). Hierbij kregen 606 patiënten met matige tot ernstige knie-artrose ofwel een combinatie van chondroïtinesulfaat (drie keer daags 400 mg) en glucosamine-HCL (drie keer daags 500 mg) ofwel 200 mg Celecoxib. Na een looptijd van 6 maanden bleek dat in beide groepen de behandeling even effectief was. Zowel in de glucosamine/chondroïtine- groep als in de Celecoxib-groep werd een afname van meer dan 50% gezien in gewrichtszwelling en andere ontstekingsverschijnselen. Ook rapporteerden beide groepen een vergelijkbare afname in pijnklachten. De auteurs concluderen dat een combinatie van glucosamine en chondroïtine een veilig en effectief alternatief kan zijn voor een behandeling met reguliere NSAID’s bij patiënten met matige tot ernstige knie-artrose.(23)

Kwaliteitsverschillen spelen een belangrijke rol

Adebowale (2000) onderzocht 14 producten met glucosaminesulfaat of –hydrochloride en vond dat de daadwerkelijke hoeveelheid glucosamine varieerde tussen 25% en 115% van de gedeclareerde hoeveelheid.(8) Uit vergelijkbaar onderzoek van Russel et al (2002) bleek, dat van 14 onderzochte producten maar liefst 13 beduidend minder (tot 41%) glucosaminesulfaat bevatten dan op het etiket stond vermeld.(9)

Diverse auteurs zijn van mening, dat bij veel studies onvoldoende is gekeken naar de kwaliteit van de gebruikte glucosamine, en dat hierin wellicht een belangrijke oorzaak schuilt van de grote verschillen in onderzoeksresultaten wat betreft de effectiviteit van glucosamine.

De kwaliteitseisen waaraan glucosamine moet voldoen zijn vastgelegd in de US Pharmacopeia (USP) en de daarop gebaseerde Europese Pharmacopeia (EP). Volgens deze voorschriften moet de kwantitatieve bepaling niet worden uitgevoerd op het glucosaminemolecuul, maar op de aangekoppelde sulfaat- of HCL-groep. Het is daardoor niet moeilijk om een eenvoudige suiker met toegevoegd zwavelzuur of zoutzuur door te laten gaan voor glucosamine. Weliswaar zou een dergelijke stof niet voldoen aan alle parameters die in de USP / EP zijn vastgelegd, maar zonder specialistische kennis is het niet gemakkelijk om vast te stellen of certificaten incompleet dan wel gefalsificeerd zijn.

In opdracht van de gerenommeerde Association for Analytical Communities (AOAC) is inmiddels een methode ontwikkeld en gevalideerd, waarmee het gehalte aan glucosamine door middel van High-Performance Liquid Chromatography (HPLC) kan worden vastgesteld. De piek in het chromatogram geeft niet alleen aan of het zuivere glucosamine betreft, uit de oppervlakte van de figuur kan ook de hoeveelheid glucosamine exact worden afgeleid.(10)

Sulfaat of hydrochloride?

Glucosamine is als molecuul niet erg stabiel en wordt om deze reden omgezet in een ‘zout’ door te koppelen aan andere verbindingen. De meest bekende glucosaminezouten zijn:

  • Glucosaminesulfaat.2KCL
  • Glucosaminesulfaat.NaCL
  • Glucosamine-HCL

Er bestaat nogal wat controverse over de vraag welke van deze drie vormen het meest effectief zou zijn. Veel auteurs zijn het erover eens dat het niet uit zou moeten maken. Immers, de zouten vallen in het zure milieu van de maag uiteen in een glucosaminemolecuul en een restgroep, waarna het glucosaminemolecuul wordt opgenomen. De restgroep speelt geen rol van betekenis en verdwijnt nagenoeg volledig tussen de miljarden moleculen zoutzuur (HCL) waaruit de maagvloeistof bestaat.

Rovati et al (2012) stellen echter onomwonden,dat glucosaminesulfaat.NaCL de enige vorm is die wetenschappelijk werkzaam is gebleken. Op deze conclusie valt wat af te dingen. Bij correcte statistische verwerbeking blijkt bijvoorbeeld ook glucosamine- HCL effectief in de GAIT- studie en later eveneens in de MOVES-studie. Volgens Rovati et al is glucosaminesulfaat.NaCL superieur, omdat het een gepatenteerde vorm van glucosamine is van farmaceutische (Rottapharm) kwaliteit. De twee andere vormen (glucosaminesulfaat.2KCl en glucosamine-HCL) zouden zijn toegestaan als generieke middelen of voedingssupplementen, maar zouden doorgaans inferieur zijn wat betreft zuiverheid.(7)

Dit standpunt wordt gedeeld door veel andere auteurs, die menen dat de kwaliteit van de gebruikte glucosamine van grotere invloed is geweest op de uitkomsten van de diverse onderzoeken, dan de vorm (sulfaat versus HCL). Bovendien wijzen Rovati et al (2012) op het belang van dosering. In de meeste studies (inclusief de GAITstudie en MOVES-studie) werd een doseringsschema aangehouden van driemaal daags 500 mg. Echter in de succesvolle studies met glucosaminesulfaat.NaCL werd als dosering eenmaal daags 1500 mg gebruikt. Verschillende doseringsschema’s leiden tot verschillende farmacokinetische patronen, waardoor deze onderzoeken niet goed met elkaar kunnen worden vergeleken.(7)

Figuur 2: Glucosamine plasmaconcentratie afgezet tegen de tijd (uur) na orale toediening

Figuur 2. Glucosamine plasmaconcentratie (mg/l) afgezet tegen de tijd (uur) na orale toediening van glucosamine
(100 mg/kg rat) in de vorm van glucosaminesulfaat.NaCL (GlcN-S)dan wel glucosamine-HCL (GlcN-HCL).(1)

Aghazadeh et al (2011) dienden ratten via de maag een gelijke dosis glucosamine van beide vormen toe. De glucosaminesulfaat. NaCL was de gepatenteerde vorm van farmaceutische kwaliteit (Rottapharm) terwijl de glucosamine-HCL dezelfde was als gebruikt in de GAIT-studie. Figuur 2 laat zien dat de glucosamine plasmaconcentratie volgens een nagenoeg identiek patroon verliep.

Dezelfde auteurs onderzochten de uitscheiding van glucosamine via de urine bij vier menselijke vrijwilligers, na inname van 1500 mg glucosaminesulfaat.NaCL dan wel glucosamine-HCL. Ook hier verliep de uitscheiding volgens een nagenoeg identiek patroon (figuur 3).

uitscheidingssnelheid van glucusomaine via urine afgezet tegen de tijd

Figuur 3.Uitscheidingssnelheid (mg/h) van glucosamine) via de urine afgezet tegen de tijd (uur) bij een menselijke
vrijwilliger, na orale inname van 1500 mg glucosamine in de vorm van glucosaminesulfaat.NaCl (GlcN-S) dan wel glucosamine-HCL (GlcN-HCL).(1)

De auteurs concluderen, dat de resultaten van de gebruikte glucosaminesulfaat. NaCL en glucosamine-HCL volledig met elkaar overeenkomen en dat er geen verschil is in biologische beschikbaarheid tussen beide vormen.(1) 

Voorkeur voor glucosamine-HCL

Nu er geen verschil in werkzaamheid is gebleken tussen beide vormen, wordt het interessant om te kijken naar de economie. Een sulfaatgroep heeft een aanmerkelijk zwaarder gewicht dan een HCL-groep. Daardoor bevat glucosaminesulfaat.2KCL slechts 58% zuivere glucosamine en glucosaminesulfaat.NaCL slechts 62%. Glucosamine-HCL daarentegen bevat 82% zuivere glucosamine.

Drie zouten van glucosamine met het gehalte aan elementair glucosamine
Tabel 2: Drie zouten van glucosamine
met het gehalte aan elementair glucosamine.

Anders gezegd: om eenzelfde hoeveelheid glucosamine binnen te krijgen moet van glucosaminesulfaat.2KCL en glucosaminesulfaat.NaCl respectievelijk 41% en 32% méér worden geslikt dan glucosamine-HCL. Daarnaast is een ander groot voordeel dat glucosamine-HCL zowel uit schaaldieren als uit plantaardige bron verkrijgbaar is, en deze laatste teven geschikt is voor vegetariërs en mensen met een allergie voor schaaldieren. Glucosaminesulfaat wordt uitsluitend verkregen uit schaaldieren. Op grond van deze argumenten verdient glucosamine-HCL de voorkeur boven glucosaminesulfaat, mits van gelijke farmaceutische kwaliteit.

Proteomica

Phitak et al (2010) voerden in vitro-experimenten uit met kraakbeenweefsel van biggetjes, waarbij een ontstekingsrespons met kraakbeenafbraak in gang werd gezet door toevoeging van interleukine-1β. De kraakbeenafbraak kan vervolgens worden gemeten als ophoping van hyaluronzuur (HA) en glycosaminoglycanen (GAG’s) in het omringende medium. Daarna werd glucosamine (zowel -sulfaat als -HCL) aan de cultuur toegevoegd. Uit de analyses bleek, dat de afgifte van HA en GAG’s significant werd geremd door zowel glucosaminesulfaat.NaCL als door glucosamine-HCL, zij het dat het effect het sterkst was bij de eerste vorm.

Beide stoffen bleken ook de interleukine-1β geïnduceerde activiteit van het enzym matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) significant te verminderen, waarbij ook hierbij het sterkste effect werd gemeten bij glucosaminesulfaat.NaCL. MMP-2 is een katabool enzym dat collageen afbreekt en waarvan de afgifte wordt gereguleerd door het gen MMP2.

Dezelfde onderzoeksopzet werd vervolgens toegepast op chondrocyten. Zowel glucosaminesulfaat.NaCl als glucosamine-HCL remden significant de interleukine-1β geïnduceerde afgifte van HA en GAG’s aan het medium en de interleukine-1β geïnduceerde afgifte en activiteit van het katabole enzym MMP-2. Ook in deze opzet had glucosaminesulfaat.NaCL het sterkste effect.

Middels metingen aan messenger RNA (mRNA) werd vervolgens bij chondrocyten gemeten wat de invloed van glucosamine is op het niveau van genexpressie. Beide vormen van glucosamine bleken de interleukine-1β geïnduceerde mRNA-expressie van de katabole MMP-enzymen significant te remmen. Daarbij werkte glucosaminesulfaat.NaCL sterker bij MMP-13, en glucosamine-HCL sterker bij MMP-3.

De conclusie van de auteurs was dat zowel glucosaminesulfaat.NaCL als glucosamine-HCL kraakbeen beschermen door met name significante remming van de genexpressie van processen die tot afbraak van kraakbeen leiden.(11) Osaki et al (2012) bestudeerden het effect van glucosamine op de aminozuursynthese bij honden. De proefdieren kregen 35 dagen lang dagelijks glucosamine-HCL toegediend overeenkomstig de bij mensen bewezen effectieve dosering van 1500 mg per 65 kg lichaamsgewicht. De dag nadat het experiment werd gestopt, kon glucosamine niet meer in het bloedplasma worden aangetoond. Echter, de aminozuursamenstelling van het bloed bleek aanzienlijk te zijn veranderd. Er werd een significante stijging waargenomen van de aminozuren sarcosine, alanine, hydroxyproline, asparaginezuur en histidine. Ook werden sterk verhoogde gehalten gemeten van barnsteenzuur, appelzuur, melkzuur, pyrodruivenzuur en fumaarzuur waarbij opvallend was dat fumaarzuur vóór aanvang van het experiment niet eens in het bloed kon worden aangetoond. Deze zuren maken onderdeel uit van de zogenaamde citroenzuurcyclus en spelen een belangrijke rol bij de cellulaire ademhaling. Het beeld dat uit dit onderzoek naar voren komt, is dat orale toediening van glucosamine leidt tot plaatselijk verhoogde anaërobe stofwisselingsactiviteit, resulterend in verhoogde afgifte en activiteit van de Transforming Growth Factor Beta (TGF-β). Deze cytokine vervult een grote rol bij de opruiming en het herstel van beschadigd weefsel, inclusief stimulering van collageenproductie en kraakbeenregeneratie.(12)

Calamia et al (2010) namen articulaire chondrocyten af van gezonde vrijwilligers, voegden aan één deel interleukine-1β toe en aan een ander deel zowel interleukine-1β als glucosamine. De drie onderzochte groepen waren aldus: onbehandeld, IL-1β (controle) en IL-1β + glucosamine. Vervolgens werden de celeiwitten gescheiden middels elektroforese. Glucosamine bleek de synthese en activiteit van niet minder dan achttien eiwitten te beïnvloeden waarvan de meeste zijn betrokken bij de cellulaire energiestofwisseling. Zo verhoogde glucosamine de afgifte van niet minder dan zeven van de tien enzymen die zijn betrokken bij de glycolyse, de afbraak van glucose tot pyrodruivenzuur. De afgifte van het antioxidantenzym superoxide dismutase (SOD) werd echter geremd.(13)

Glucosamine blijkt in staat de expressie te remmen van een aantal ontstekingsbevorderende cytokines, waaronder tumor necrose factor-α (TNF-α) en interleukine-1β. Hierdoor worden ontstekingsreacties en een serie van kraakbeenafbrekende processen tegengegaan, waaronder de toename van metalloproteinases, de expressie van fosfolipase A2 (stimuleert het vrijkomen van arachidonzuur uit de celmembraan) en de expressie van cyclooxygenase-2 (zet de cyclooxygenase-cascade in gang). Bovendien beperkt glucosamine vrije radicaalschade door vermindering van de hoeveelheid stikstofmonoxide (NO) en zuurstofradicalen, bekend als Reactive Oxygen Species (ROS).(13)

Een recent onderzoek van Lotz en Carames (2011) vestigt de aandacht op het belang van autofagie bij de homeostase in de gewrichten. Autofagie is de lysosomale katabole afbraak van celrestanten, macromoleculen en organellen die zijn beschadigd dan wel hun functie hebben verloren. In cellen die zich nauwelijks delen (zoals kraakbeencellen) is autofagie het primaire mechanisme waarmee beschadigingen worden opgeruimd en verdere aftakeling van het weefsel wordt voorkomen. Autofagie werkt hand-in-hand met de zogenaamde Unfolded Protein Response (UPR), ook wel genoemd Endoplasmatisch Reticulum (ER) Stress Response. Onder normale omstandigheden verkrijgen eiwitten na hun synthese in het endoplasmatisch reticulum de driedimensionale vorm die hen de juiste biologische activiteit geeft. Echter, in cellen die zijn blootgesteld aan ER-stress kan activering van de UPR autofagie initiëren waardoor eiwitten met afwijkingen in de driedimensionale structuur worden opgeruimd. Indien autofagie en UPR onvoldoende functioneren kunnen de gevolgen desastreus zijn en leiden tot cellen die niet goed functioneren, ontstekingen en uiteindelijk celdood.(14)

In vitro-onderzoek laat zien dat glucosamine autofagie stimuleert in gezonde humane chondrocyten. Ook uit in vivo-onderzoek met muizen bleek glucosamine te leiden tot sterke autofagosomen formatie in de lever en de gewrichten. De conclusie luidt dan ook, dat glucosamine een sterke activator is van autofagie en op deze manier een belangrijke bijdrage levert aan de integriteit van kraakbeen.

Nóg een factor van betekenis is het eiwit met de naam High Mobility Group Protein B2 (HMGB2). Hoewel het onderzoek naar dit eiwit nog in de kinderschoenen staat is wel duidelijk geworden dat dit eiwit de groei en overleving van chondrocyten reguleert, door sleutelprocessen te modificeren in de genexpressie. Zowel onder experimentele omstandigheden als uit waarneming bij verouderd humaan kraakbeen is gebleken dat afname van de hoeveelheid HMGB2 ertoe leidt dat chondrocyten in de superficiële zone afsterven en kraakbeen wordt afgebroken.(15)

Een en ander kan in figuur 4 worden samengevat. Chondrocyten in de zogenaamde superficiële zone zijn het meest kwetsbaar bij toenemende leeftijd. Het eiwit HMGB2 is belangrijk voor het functioneren en de overleving van de chondrocyten in de superficiële zone. Autofagie en de Unfolded Protein Response (UPR) zijn twee mechanismen waarmee chondrocyten zich beschermen tegen disfunctioneren, beschadiging en eventueel celdood. Glucosamine als voedingssupplement heeft een remmende invloed op diverse processen waarmee kraakbeen wordt afgebroken. Glucosamine wordt in het lichaam afgebroken tot Uridinedifosfaat-N-Acetylglucosamine (UDP-GLNAc) wat autofagie en UPR bevordert. Overleving en goed functioneren van chondrocyten in de superficiële zone zorgt voor de aanmaak van collagenen, proteoglycanen en glycosaminoglycanen en synoviale vloeistof, waarmee de integriteit van kraakbeen en de gewrichten is gewaarborgd.(16)

Schematisch overzicht van de veronderstelde werking van glucosamine.(16)Figuur 4: Schematisch overzicht van de veronderstelde werking van glucosamine.(16)

Farmacokinetiek

Teneinde de kinetiek van absorptie te bestuderen, dienden Alyaa et al (2012) ratten glucosamine toe op drie verschillende manieren: oraal, intraveneus (i.v.) en (ter vergelijking) intraperitoneaal (i.p.). De absorptie van glucosamine blijkt volgens lineaire kinetiek te verlopen: hoe hoger de dosering hoe hoger de maximale glucosamine plasmaspiegel. Glucosamine wordt in het gehele darmkanaal geabsorbeerd, maar de meeste absorptie vindt in het duodenum plaats. Voor absorptie blijkt glucosamine gebruik te maken van Glucose Transporter-2 (GLUT-2), een transporteiwit dat een twintigmaal hogere affiniteit heeft voor glucosamine dan voor glucose. Intraveneus toegediende glucosamine werd volledig geabsorbeerd, maar de biologische beschikbaarheid van oraal toegediende glucosamine was minder dan 20%, hetgeen duidt op verlies in het maagdarmkanaal. Interactie met voedsel speelde daarbij geen rol van betekenis, maar behandeling met antibiotica had een duidelijk positief effect op de opname van glucosamine. De auteurs concludeerden, dat de biologische beschikbaarheid van oraal ingenomen glucosamine beperkt wordt door de afhankelijkheid van een transporteiwit en verlies na afbraak door de microflora van het maagdarmkanaal.(17)

Glucosamineplasmaconcentratie bij een inname van 1500mg glucosamine
Figuur 5: Verloop van de glucosamine plasmaconcentratie (μg/l) in de tijd (uur)
bij mensen na eenmalige inname van 1500 mg glucosamine-HCL.

In vervolg op de GAIT-studie, bestudeerden Jackson et al (2011) de opname van glucosamine-HCL bij mensen. Een enkele dosis van 1500 mg glucosamine op een nuchtere maag leidde vrij snel tot een stijging van de plasmaspiegel, met een piek van gemiddeld 492 (± 161) µg/l na ongeveer drie uur. Na ongeveer twaalf uur was de glucosamine niet meer aantoonbaar in het bloed aanwezig (figuur 5).(18)

Veiligheid

Glucosamine wordt al tientallen jaren gebruikt en staat algemeen bekend als een veilig voedingssupplement. Hathcock en Shao (2007) voerden een risicoanalyse voor glucosamine uit, gebaseerd op de richtlijnen van de US Food and Nutrition Board (FNB), vastgelegd door de Council for Responsible Nutrition (CRN) Vitamin and Mineral Safety. Bij proefdieren is de LD50 (de dosering waarbij 50% van de proefdieren doodgaat) vastgesteld op >5000 mg/kg. De Lowest Observed Adverse Effect Level (LOAEL) bedraagt 2700 mg/kg bij ratten en 2149 mg/kg bij honden. Op grond van deze gegevens én de humane klinische onderzoeken die met glucosamine zijn uitgevoerd, concludeerden de auteurs dat bij de gangbare gebruikte dosering van 1500 mg/dag negatieve bijwerkingen voor mensen onwaarschijnlijk zijn. Er werd geen toxicologische basis gevonden om een LOAEL vast te stellen. Bij gebrek aan voldoende onderzoeken waarin hogere doseringen zijn toegepast stelden de auteurs zowel de Observed Safe Level (OSL) als de Safe Upper Level for Food Supplements (ULS) veiligheidshalve op 2000 mg glucosamine per dag.(19)

Glucosamine gemaakt uit schaaldierafval kan allergische reacties opleveren en voor dergelijke glucosamine dient een overeenkomstige waarschuwing op de verpakking te worden gegeven. Voor glucosamine van plantaardige oorsprong is dit niet nodig.(19) Hierbij dient te worden opgemerkt dat bijna alle glucosamine die thans verkrijgbaar is, gemaakt is van chitine verkregen uit schaaldierafval, behalve de eerder genoemde specifieke vorm van glucosamine-HCL.

Glucosamine is een glucosederivaat en maakt voor opname gebruik van dezelfde Glucose Transporteiwitten (GLUT’s) als glucose. Diabetici wordt daarom aangeraden voorzichtig te zijn met de inname van glucosamine, maar volgens een recente analyse door Simon et al (2011) is dit niet nodig. Glucosamine interfereert enkel met het glucosemetabolisme bij plasmaconcentraties die een honderd- tot duizendvoud hoger zijn dan de plasmaconcentraties die bereikt worden bij de gangbare orale inname van glucosamine. Geen enkel onderzoek heeft ooit uitgewezen dat gebruik van glucosamine leidt tot veranderingen van de bloedsuikerspiegel of verhoogde incidentie van diabetes. Hoewel lange-termijnonderzoeken ontbreken, stellen de auteurs op basis van de bestaande onderzoeken dat orale inname van glucosamine bij geen enkele van de gebruikte doseringen effect heeft op de bloedsuikerspiegel, op het glucosemetabolisme en op de insuline-gevoeligheid. Dit geldt zowel voor gezonde proefpersonen als voor diabetici en mensen met een verstoorde glucosetolerantie.(20)

Dosering en gebruik

Volgens Rovati et al (2012) zijn de meest succesvolle studies met glucosamine uitgevoerd met een eenmalige dagelijkse dosering van 1500 mg van een glucosaminezout. Een dergelijke inname leidt tot plasmaspiegels die in de buurt komen van de spiegels die zijn behaald bij in vitro- onderzoeken en onderzoeken bij dieren. Doorgaans wordt echter een inname van driemaal daags 500 mg aanbevolen, hetgeen tot beduidend lagere glucosamine plasmaspiegels leidt en een mogelijke verklaring is voor de controverse over de effectiviteit van glucosamine.(7)

Persiani et al (2005) lieten zien dat de absorptie van glucosamine in de darm lineair verloopt bij een dosering van 750 – 1500 mg per dag, dat wil zeggen hoe meer glucosamine er wordt opgenomen, hoe hoger de glucosamine plasmaspiegel. Verdubbeling van de dosis tot 3000 mg leidde echter niet tot significant verdere verhoging van de glucosamine plasmaspiegel.(21)

Kulkani et al (2012) liet proefpersonen zestig dagen lang 1500 mg glucosamine-HCL als eenmalige dosering per dag slikken. De helft van de personen gebruikte de ‘gewone’ vorm, de andere helft kreeg glucosamine in de vorm van een time-release tablet die de werkzame stof vertraagd over de dag aan de darm afgeeft. In dit onderzoek werden geen farmacokinetische gegevens bepaald. Na afloop van de proefperiode bleek er geen verschil te zijn tussen beide groepen wat betreft pijnverlichting en andere parameters.(22)

Op grond van de beschikbare farmacokinetische gegevens lijkt een eenmalige dosering de voorkeur te hebben boven verspreiding van de dosis over de dag of time-release formules. De hoge glucosamine plasmaspiegel die een eenmalige inname veroorzaakt komt in de buurt van de plasmaspiegels die succesvol zijn gebleken bij dierstudies en in vitro-onderzoeken. De lange halfwaardetijd van glucosamine in het bloed waarborgt een langdurig effectieve hoeveelheid in het bloed na eenmalige inname.

De veel gebruikte dosering van 1500 mg glucosamine-HCl per dag lijkt een goede richtlijn voor een dagdosering te zijn. Het is veilig om een hogere dosering te gebruiken tot bijvoorbeeld 2000 mg per dag, mocht dit nodig zijn. Verdere verhoging lijkt weinig zinvol omdat het niet leidt tot significante stijging van de glucosamine plasmaspiegel. Gezien de gevoeligheid van glucosamine voor afbraak in het maagdarmkanaal verdient het aanbeveling de gehele dagdosering ’s ochtends voor de maaltijd in te nemen dan wel samen met een licht ontbijt.

Conclusie

Nieuwe inzichten en onderzoeksresultaten laten zien dat glucosamine toe is aan een herwaardering bij de preventie en behandeling van gewrichtsproblemen. Glucosamine-HCL en glucosaminesulfaat.NaCl hebben dezelfde biologische beschikbaarheid en zijn even werkzaam. Glucosamine-HCL bevat echter 32% méér zuivere glucosamine en is ook uit plantaardige bron verkrijgbaar (door fermentatie van dextrose verkregen uit maïs). Dit elimineert het risico op allergische reacties, wat een belangrijk voordeel is ten opzichte van glucosamine die uit schaaldierafval wordt geproduceerd. Om deze redenen is glucosamine-HCL te prefereren boven glucosaminesulfaat.NaCL, mits van hoogwaardige farmaceutische kwaliteit én mits van plantaardige oorsprong. De derde vorm die veel wordt gebruikt, is glucosaminesulfaat.2KCL. Het lage gehalte aan glucosamine én de doorgaans twijfelachtige kwaliteit maken dit de minst geschikte vorm.

Referenties

  1. Aghazadeh-Habashi A, Fakhreddin Jamali. The Glucosamine Controversy: A Pharmacokinetic Issue. J Pharm Pharmaceut Sci 2011; 14(2): 264 – 273.
  2. Jordan KM et al. EULAR Recommendations 2003: An evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2003; 62: 1145-1155.
  3. Daniel O Clegg, Domenic J Reda et al. Glucosamine, Chondroitin Sulfate, and the Two in Combination for Painful Knee Osteoarthritis. The New England Journal of Medicine 2006 354(8): 795-808.
  4. Sawitzke AD, Shi H, Finco MF, Dunlop DD, Harris CL, Singer NG, et al. Clinical efficacy and safety of glucosamine, chondroitin sulphate, their combination, celecoxib or placebo taken to treat osteoarthritis of the knee: 2-year results from GAIT. Ann Rheum Dis 2010 Aug;69(8):1459-1464.
  5. Arthritis Foundation Statement on the Glucosamine/chondroitin Arthritis Intervention Trial. US Newswire 11/14/2005
  6. Wandel S, Juni P, Tendal B, Nuesch E, Villiger PM, Welton NJ, et al. Effects of glucosamine, chondroitin, or placebo in patients with osteoarthritis of hip or knee: network meta-analysis. BMJ 2010 Sep 16;341:c4675.
  7. Rovati LC, F Girolami et al. Crystalline glucosamine sulfate in the management of knee osteoarthritis: efficacy, safety and pharmacokinetic properties. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2012 June 4(3): 167-180.
  8. Adebowale AO, Cox DS et al. Analysis of glucosamine and chondroitin sulfate content in marketed products and the Caco-2 permeability of chondroitin sulfate raw materials. J Am Nutraceut Ass 2000 3(1), 37-45
  9. Russel AS, Aghazadeh-Habashi A, Jamali F. Active ingredient inconsistency of commercially available glucosamine sulfate products. J. Rheumatol 2002 29(11): 2407-9.
  10. ZiQi Zhou J, Waszkuc T, Mohammed F. Determination of glucosamine in raw materials and dietary supplements containing glucosamine sulphate and/or glucosamine hydrochloride by high-performance liquid chromatography with FMOC-Su derivatization: collaborative study. Journal of APAC International 2005 88(4): 1048-1058.
  11. Phitak T, Pothacharoen P, Kongtawelert P. Comparison of glucose derivates on cartilage degradation. BMC Musculoskelatal Disorders 2010 11: 162
  12. Osaki T, Azuma K et al. Metabolomic analyses of blood plasma after oral administration of D-glucosamine hydrochloride to dogs. Mar Drugs 2012 10(8): 1873-1882.
  13. Calamia V, Ruiz-Romero C et al. Pharmacoproteomic study of the effects of chondroitin and glucosamine sulfate on human articular chondrocytes. Arthritis Res Ther. 2010 12(4): R138 
  14. Lotz M, B Carames. Autophagy and cartilage homeostasis mechanisms in joint health, aging and osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol 2011 7(10): 579-587
  15. Beatriz Caramés, William Kiosses et al. Glucosamine Regulates Autophagy In Vitro and In Vivo Department of Molecular and Experimental Medicine, Core Microscopy Facility, The Scripps Research Institute, La Jolla, CA, USA.
  16. Glucosamine, A nutritional supplement that may counter the effects of aging on joint health. Regenasure® White Paper Cargill
  17. Alyaa Ibrahim, Mohammed H et al. Absorption and bioavailability of glucosamine in the rat. Journal of Pharmaceutical Sciences 2012 101(7), 2574-2583
  18. Jackson CG, Plaas AH et al. The human pharmacokinetics of oral ingestion of glucosamine and chondroitin sulfate taken separately or in combination. Osteoarthritis Cartilage 2010 18(3): 297-302. 
  19. Hatchcock J and Shao A. Risk assessment for glucosamine and chondroitin sulfate. Regulatory Toxicology and Pharmacology 2007 (47): 78-83
  20. Simon RR, Leeds AR et al. A comprehensive review of oral glucosamine use and effects on glucose metabolism in normal and diabetic individuals. Diabetes Metab Res Rev 2011 27(11): 14-27.
  21. Persiani S, LC Rovati et al. Glucosamine oral bioavailability and plasma pharmacokinetics after increasing doses of crystalline glucosamine sulfate in man. Osteoarthritis Cartilage 2005 13(12): 1041-9
  22. Kulkani C, A Leena et al. A randomized comparatitive study of safety and efficacy of immediate release glucosamine HCl and glucosamine HCl sustained release formulation in the treatment of knee osteoarthritis: A proof of concept study. J Pharmacol Pharmacother 2012 3(1), 48-54
  23. Hochberg MC et al. Combined chondroitin sulfate and glucosamine for painful knee osteoarthritis: a multicentre, randomised, double-blind, non-inferiority trial versus celecoxib. Ann Rheum Dis. 2016 Jan; 75(1): 37–44.
Copyright © 2014 Stichting OrthoKennis. Alle rechten voorbehouden. Op alle teksten, afbeeldingen, foto's, figuren, tabellen en overige informatie op deze website berust het kopijrecht/auteursrecht. Niets van deze website mag zonder toestemming van stichting OrthoKennis worden overgenomen of gekopieerd. Deze informatie mag wel worden bekeken op een scherm, gedownload worden of geprint worden, mits dit geschied voor persoonlijk, informatief en niet-commercieel gebruik, mits de informatie niet gewijzigd wordt, mits de volgende copyright-tekst in elke copy aanwezig is: “Copyright © Stichting OrthoKennis”, mits copyright, handelsmerk en andere van toepassing zijnde teksten niet worden verwijderd en mits de informatie niet wordt gebruikt in een ander werk of publicatie in welk medium dan ook.