Choline

Belang voor gezondheid vaak over het hoofd gezien




25-mei-2020

Inleiding

Choline, een belangrijke essentiële voedingsstof, krijgt veel minder aandacht dan het verdient.(1) Choline is betrokken bij belangrijke fysiologische processen in het hele lichaam als precursor van fosfolipiden (fosfatidylcholine, sfingomyeline), PAF (platelet- activating factor), plasmalogen, acetylcholine, betaïne en dimethylglycine.(2) Als precursor van de methyldonor betaïne beïnvloedt choline de genexpressie. Dierstudies doen vermoeden dat een goede cholinestatus bijdraagt aan een langer leven met meer gezonde jaren.(3) De cholineinname en cholinebehoefte van mensen varieert sterk en waarschijnlijk krijgen veel mensen minder choline binnen dan ze nodig hebben. Een hoge inname van choline is cruciaal tijdens zwangerschap en het geven van borstvoeding. Choline speelt een uitermate belangrijke rol bij de neurocognitieve ontwikkeling van het kind en beïnvloedt door (blijvende) epigenetische programmering de gezondheid en kans op chronische ziekten op latere leeftijd.

Essentiële voedingsstof

Het quaternaire ammoniumzout choline (zie figuur 1) is in 1849 ontdekt door de Duitse chemicus Strecker. Honderdvijftig jaar later (in 1998) is choline erkend als essentiële (B vitamine-achtige) voedingsstof, ondanks dat het lichaam zelf (fosfatidyl)choline kan aanmaken in de lever door (folaatafhankelijke) methylering van fosfatidylethanolamine, waarbij S-adenosylmethionine (SAMe) fungeert als methyldonor.(4,5) Bij de endogene synthese van choline wordt SAMe verbruikt, terwijl choline uit voeding (via betaïne) juist zorgt voor verhoging van SAMe (zie figuur 2). Door de hogere oestrogeenspiegel is de cholineaanmaak bij premenopauzale vrouwen iets groter dan bij mannen en postmenopauzale vrouwen.(6) De endogene cholinesynthese bij de mens is echter te laag om in de dagelijkse behoefte te voorzien.(7) In voeding is choline met name aanwezig in de vorm van fosfatidylcholine (lecithine), vrij choline, fosfocholine, sfingomyeline, glycerofosfocholine en lysofosfatidylcholine.(1,4,8) Goede voedingsbronnen van choline zijn eieren, vlees, lever, gevogelte, vis, soja en tarwekiemen, terwijl granen, peulvruchten, noten, fruit, groenten (koolsoorten) en zuivel kleinere hoeveelheden choline bevatten. Omschakeling naar een overwegend of geheel plantaardig eetpatroon vergroot de kans op een cholinetekort.(9) Choline kan desgewenst worden gesuppleerd, bijvoorbeeld in de vorm van cholinebitartraat, cholinechloride of fosfatidylcholine.

figuur 1

Figuur 1. Structuurformule van choline (2-hydroxyethyl-trimethylammonium)

 

figuur 2

Figuur 2. Homocysteïne metabolisme
(a) Homocysteïne wordt ge(re)methyleerd tot methionine en ontvangt de methylgroep van 5-MTHF (5-methyltetrahydrofolaat) of betaïne. Homocysteïne kan ook worden om gezet in cysteïne.

(b) Methionine is de precursor van SAMe (S-adenosylmethionine, de universele methyl-donor). SAMe is nodig voor de vorming van fosfatidylcholine uit fosfatidylethanolamine (endogene synthese choline). Fosfatidylcholine kan ook worden gemaakt uit choline uit
voeding (CDP-route).

Uit choline gevormde stoffen

Fosfolipiden: een groot deel van choline uit voeding wordt gebruikt voor de synthese van fosfolipiden (fosfatidylcholine, sfingomyeline). Deze zijn belangrijk voor de structuur en functie (signaaloverdracht, transport van stoffen) van celmembranen en maken deel uit van lipoproteïnen. Fosfolipiden zijn precursors van diacylglyce-rol en ceramide, die een rol spelen in de intracellulaire signaaloverdracht. Fosfatidylcholine is het belangrijkste fosfolipide in celmembranen, gal en lipoproteïnen zoals VLDL en HDL. Fosfatidylcholine speelt een rol in de vetstofwisseling, transport van vetten en cholesterol en cholesteroluitscheiding met gal. Sfingomyeline vormt de myelineschede rondom zenuwceluitlopers en zorgt voor een efficiënte zenuwprikkeloverdracht. Een cholinetekort leidt onder meer tot leververvetting en ‘lekkende’ celmembranen.(8,10,11)

PAF: choline is component van het fosfolipide PAF (platelet-activating factor), onder meer van belang voor bloedstolling, ontsteking, wondheling, angiogenese, signaaloverdracht in cellen, innesteling van de bevruchte eicel in de baarmoeder, foetale ontwikkeling en het op gang brengen van de bevalling.(12) In de hersenen speelt PAF onder meer een rol bij genexpressie, zenuwprikkeloverdracht, geheugenvorming en de proliferatie en differentiatie van zenuwcellen.(13)

Plasmalogen: choline is component van plasmalogen, dat in hoge concentratie aanwezig is in hartspierweefsel en belangrijk is voor de pompfunctie van het hart.(12)

Acetylcholine: de neurotransmitter acetylcholine wordt gevormd in cholinerge neuronen in hersenen en perifere zenuwstelsel. Cholinerge neurotransmissie is belangrijk voor cognitieve functies, stemming, circadiane ritmes, aansturing van (skelet)spieren (via motorische neuronen) en activiteit van het (para)sympathische zenuwstelsel, dat onbewust processen zoals ademhaling, hartslag, bloeddruk, (energie)stofwisseling, immuunsysteem en spijsvertering reguleert. Synthese van non-neuronaal acetylcholine vindt plaats in onder meer spierweefsel, epitheelcellen (luchtwegen, spijsverteringskanaal, urogenitale stelsel, huid), vaatendotheel, placenta en immuuncellen (lymfocyten, macrofagen, mestcellen).(2,14) Er is nog niet veel bekend over de functies van non-neuronaal acetylcholine, maar vermoedelijk is het betrokken bij basale celfuncties zoals genexpressie, celdeling en -differentiatie, contact tussen cellen (tight junctions, gap junctions), cytoskeletvorming, celmigratie, secretie en absorptie.(14) Non-neuronaal acetylcholine draagt ook bij aan regulatie van het immuunsysteem (afgifte van cytokines, deling, activering en remming van immuuncellen) en versterking van de barrièrefunctie. Cholinerge ‘tuft’-cellen (chemosensorische cellen) in het darmepitheel spelen mogelijk een belangrijke rol bij de mucosale immuniteit (afweersysteem van de slijmvliezen), met name bij infecties en kanker.(15) Wetenschappers denken dat non-neuronaal acetylcholine mogelijk invloed heeft op het ontstaan van acute en chronische ontstekingen, lokale en systemische infecties, dementie, atherosclerose en kanker.(14)

Betaïne: choline kan in de lever en nieren worden geoxideerd tot betaïne (trimethylglycine, TMG). Betaïne is betrokken bij de osmoregulatie (regulatie celvolume, constant houden van de serumnatriumspiegel door de nieren) en heeft ontstekingsremmende activiteit (remming NFkB en NLRP3 inflammasoom).(7,16) Primair zorgt betaïne als methyldonor in de lever voor (re)methylering van homocysteïne naar methionine, de precursor van SAMe (S-adenosylmethionine, de universele methyldonor), via het enzym betaïne-homocysteïne methyltransferase (BHMT), zie figuur 2. Choline beïnvloedt (via betaïne/ SAMe) de methylering van DNA en histonen en daarmee de genexpressie. Folaat (in de vorm van 5-MTHF, 5-methyltetrahydrofolaat) recyclet homocysteïne eveneens en normaliter recyclen beide routes ongeveer de helft van het aanwezige homocysteïne. Het uit betaïne gevormde dimethylglycine (DMG) is als methyldonor bij diverse biochemische reacties in het lichaam betrokken.

De omzetting van choline in betaïne is irreversibel. De methyldonoren betaïne en folaat hebben een sterke wisselwerking. Bij een folaattekort (dan wel een moeizame omzetting van folaat in 5-methyltetrahydrofolaat (5-MTHF) of een vitamine B12-tekort) is de cholinebehoefte verhoogd omdat meer choline in betaïne wordt omgezet voor remethylering van homocysteïne.(7) Omgekeerd heeft een goede voorziening van folaat/5MTHF en vitamine B12 een cholinesparend effect. Choline en folaat kunnen elkaar echter niet volledig vervangen. Een lage cholineinname is geassocieerd met stijging van de homocysteïnespiegel, terwijl verhoging van de inname van choline (of betaïne) de homocysteïnespiegel verlaagt, ook bij voldoende inname van foliumzuur en andere B-vitamines.(6,17-19) Stijging van de homocysteïnespiegel door een cholinetekort (en/of tekort aan foliumzuur en andere betrokken B-vitamines) is geassocieerd met een grotere kans op onder meer neuraalbuisdefecten, hart- en vaatziekten, botfracturen, kanker, cognitieve achteruitgang en dementie.(17,18)

Cholinebehoefte

Wetenschappers zijn er vooralsnog niet in geslaagd om vast te stellen hoe hoog de cholinebehoefte precies is en op basis hiervan een ADH, aanbevolen dagelijkse hoeveelheid, te bepalen. Daarom wordt gebruik gemaakt van de AI (adequate inname), die circa 7-7,5 mg/kg/dag bedraagt. De AI voor choline is in Europa vastgesteld door EFSA (European Food Safety Authority) en in de Verenigde Staten door IOM (Institute of Medicine),zie tabel 1 en 2.(4,5) De preventie van leverschade en leverdisfunctie door cholinetekort, gemeten met de serumspiegel van ALAT (alanine aminotransferase), is het belangrijkste criterium voor het vaststellen van de AI bij gezonde volwassenen.(1) Een cholinetekort leidt ook tot spierschade (stijging bloedspiegel creatinefosfokinase). De AI is gericht op het voorkomen van symptomen van cholinetekort en niet op een optimale gezondheid en ziektepreventie.

Een interventiestudie met gezonde volwassenen liet bovendien zien dat de dagdosis choline, voldoende om lever- en/of spierdisfunctie door cholinetekort (met stijging ALAT en/of creatinefosfokinase) te voorkomen of te behandelen, sterk kan verschillen per individu.(6) Een aantal van de deelnemers (mannen en postmenopauzale vrouwen) had (veel) meer dan 550 mg choline per dag nodig (bij een gewicht van 70 kg), sommigen circa 825 mg choline per dag.(6)

De cholinebehoefte is mede afhankelijk van de oestrogeenspiegel en inname van methionine, folaat, vitamine B12 en betaïne (dat in kleine hoeveelheden aanwezig is in groene bladgroenten, granen, vis, vlees en gevogelte). Daarbij zorgt een reeks veelvoorkomende genetische varianten (polymorfismen) van enzymen, betrokken bij de stofwisseling van choline en folaat, voor (sterke) verhoging van de individuele cholinebehoefte.(1,20-24) Bij naar schatting een derde deel tot de helft van de Amerikaanse bevolking is dit het geval, vooral bij mensen met Europese roots.(1) Hoe hoog de individuele cholinebehoefte is, is dus niet eenvoudig vast te stellen. Bijkomend probleem is dat er nog geen betrouwbare laboratoriumtesten beschikbaar zijn om de cholinestatus te meten.

tabel 1

Tabel 1: Adequate inname (mg/dag) van choline (EFSA)(4)

 

tabel 2

Tabel 2: Adequate inname (mg/dag) van choline (IOM)(5)

Choline-inname vaak onvoldoende

In Europa is tussen 2000 en 2012 in verschillende landen, waaronder Nederland, bevolkingsonderzoek gedaan naar de choline-inname.(25) De choline-inname varieert sterk en is vaak lager dan de AI. In Nederland krijgen volwassen mannen 241 tot 707 mg choline per dag binnen (gemiddeld 448 mg/dag) en volwassen vrouwen 185 tot 543 mg per dag (gemiddeld 334 mg/dag). Ook bij adolescenten en ouderen is de (gemiddelde) choline-inname aan de magere kant. In de Verenigde Staten krijgt maar 11% van de volwassenen (8% van de zwangere vrouwen) voldoende choline binnen met de voeding en is de gemiddelde choline-inname 300 mg/dag.(1,7,26) Risicogroepen voor een (ernstig) cholinetekort zijn vegetariërs en veganisten (in een Amerikaanse studie was de cholineinname door vegetariërs gemiddeld 192 mg/dag), vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, alcoholisten en mensen met een verhoogde cholinebehoefte door genetische polymorfismen.(1) Aanvullende suppletie met choline (met naar schatting 100-500 mg/dag of meer) kan nodig zijn. De veilige bovengrens van inname (UL, tolerable upper intake level) van choline (uit voeding en supplementen) is 3500 mg per dag (boven 18 jaar, ook bij zwangerschap en lactatie), respectievelijk 3000 mg/dag (14-18 jaar), 2000 mg/dag (9-13 jaar) en 1000 mg/dag (1-8 jaar).(5,25)

Cholinetekort en chronische aandoeningen

Een te lage cholinestatus verstoort in de lever de vetstofwisseling, bevordert insulineresistentie, leidt tot meer DNA-schade en celdood (apoptose, necrose), zorgt voor verandering van genexpressie (afname methylering van DNA en histonen, vooral in combinatie met een foliumzuurtekort) en verhoogt de bloedspiegels van homocysteïne en urinezuur. Een cholinetekort gaat gepaard met (niet-alcoholische) leververvetting en lever-, spier- en hersendisfunctie (humane studies) en leidt mogelijk ook tot nierdisfunctie, bloedingen en groeivertraging (dierstudies).(6,25,27) Bij mensen met een cholinetekort kan sporten leiden tot overmatig verlies van spierweefsel.

Tevens zijn er aanwijzingen dat de kans op angststoornis, (leeftijdsgerelateerde) cognitieve achteruitgang, neurodegeneratieve ziekten, kanker en (versnelde) atherosclerose op termijn hoger is bij een lage choline-inname.(2,28-31) Een lage choline-inname door gezonde volwassenen was in een humane studie geassocieerd met verhoogde biomarkers voor (chronische) laaggradige ontsteking (CRP, IL-6, TNF-alfa).(32) Chronische laaggradige ontsteking speelt onder meer een rol in de pathogenese van atherosclerose.

Zwangerschap en lactatie

Gedurende het hele leven is choline belangrijk voor de gezondheid. Vooral tijdens de prenatale (foetale) periode en eerste levensjaren is veel choline nodig voor groei en ontwikkeling en kan een te laag aanbod van choline verstrekkende gevolgen hebben voor de gezondheid van het kind, ook op de lange termijn.(7) Het is belangrijk dat vrouwen, die zwanger zijn of borstvoeding geven, dit weten en zorgen voor een voldoende hoge cholineinname, ook om een cholinetekort bij henzelf te voorkomen.(1) Transportsystemen in placenta en borstklier onttrekken veel choline aan de moeder; het plasma- en weefselgehalte van choline bij het kind is zes tot tien keer hoger dan bij de moeder.(7) Er is toenemend wetenschappelijk bewijs dat de AI voor choline tijdens zwangerschap en lactatie te laag is. Vooralsnog is het aan te bevelen de choline-inname te verhogen tot een maximum van 1000 mg (uit voeding en supplementen) per dag. Meer onderzoek naar de optimale dagdosis is nodig.(1,8,34,35)

Preventie aangeboren afwijkingen
In een Canadese prospectieve studie met 180.000 zwangere vrouwen is een sterke lineaire, inverse associatie gevonden tussen de dagelijkse choline-inname en de kans op neuraalbuisdefecten bij het kind.(36) Een te lage choline-inname is ook geassocieerd met andere aangeboren afwijkingen waaronder schisis (hazenlip), hartafwijkingen en hypospadie (plasbuis mondt niet uit aan de top van de penis).(1,2) De kans op aangeboren afwijkingen bij de baby is met name toegenomen bij moeders met een verhoogde cholinebehoefte door genetische polymorfismen.(1,24,37)

Gezonde placenta
De foetus ontvangt zuurstof en alle voedingsstoffen via de placenta. Voldoende consumptie van choline is belangrijk voor een gezonde en goed functionerende placenta tijdens de hele zwangerschap.(1,8) In een humane studie namen vrouwen in het derde trimester van de zwangerschap 930 of 480 mg choline per dag in gedurende 12 weken.(34) In de placenta van vrouwen die de hoge dosis choline innamen, verbeterde de expressie van diverse genen, betrokken bij de vorming van bloedvaten en capillairen.(1,34) Ook was sprake van minder ontstekingsactiviteit in de placenta. De placenta produceerde significant minder sFLT-1 (Fms-like tyrosine kinase-1), een eiwit dat angiogenese (nieuwvorming van bloedvaten uit bestaande bloedvaten) remt en is geassocieerd met een grotere kans op placentadisfunctie, foetale groeivertraging en pre-eclampsie (zwangerschapsvergiftiging).( 8,34,38) Verlaging van sFLT-1 is mogelijk te wijten aan verhoging van de acetylcholinesynthese en -activiteit in de placenta van vrouwen met een hoge choline-inname.(34)

Preventie hyperhomocysteïnemie
Een optimale choline-inname zorgt (samen met andere essentiële nutriënten die betrokken zijn bij methyleringsprocessen) voor daling van de homocysteïnespiegel. Een verhoogde homocysteïnespiegel tijdens de zwangerschap is geassocieerd met een grotere kans op pre-eclampsie, foetale groeivertraging, herhaalde miskramen, doodgeboorte, vroeggeboorte, neuraalbuisdefecten, diepe veneuze trombose en placenta ruptuur.(24,39)

Pre- en postnatale neurocognitieve ontwikkeling
Er is toenemend wetenschappelijk bewijs uit dierstudies en humane studies dat de beschikking over een ruime cholinevoorziening tijdens de foetale periode en kindertijd sterk bijdraagt aan een optimale neurocognitieve ontwikkeling.(1,7,8,40-42) Choline is onder meer belangrijk voor de synthese van fosfolipiden (weefselgroei, myelinisatie), opname van DHA in de hersenen, genexpressie en synthese van acetylcholine. Acetylcholine beïnvloedt onder meer de deling en differentiatie van progenitorcellen, vorming van neuronen en gliacellen, synaptische plasticiteit en ontwikkeling van de hippocampus (belangrijk voor aandacht, leren en geheugen).(8) Choline is ook belangrijk voor de visuele functie (ontwikkeling van de retina).(43)

In een humane observationele studie was de (visuele) geheugenfunctie van 7-jarige kinderen beter ontwikkeld als de moeder tijdens de zwangerschap een choline-inname rond de AI had, vergeleken met een inname van circa 50% van de AI.(41)

De AI voor choline voor zwangere vrouwen (480 mg/dag) is waarschijnlijk niet voldoende voor een optimale neurocognitieve ontwikkeling van het kind. Dit blijkt onder meer uit een recente gecontroleerde voedingsstudie.(8,35) Inname van 930 mg choline per dag (380 mg uit voeding, 550 mg uit een supplement) tijdens het derde trimester leidde, vergeleken met inname van 480 mg per dag (380 mg uit voeding, 100 mg uit een supplement), tot significante verhoging van de snelheid van informatieverwerking bij de baby, gemeten na 1, 7, 10 en 13 maanden.(35) Voorafgaande aan de studie had ook al een gunstige invloed op de snelheid van informatieverwerking, met een lineair efvitfect van de duur van blootstelling aan de hogere cholinedosis.(35) De snelheid van informatieverwerking bij baby’s is een goede voorspeller van cognitieve prestaties op latere leeftijd.

Op 7-jarige leeftijd zijn de kinderen opnieuw getest. De kinderen van moeders met de hoge choline-inname scoorden significant beter op het gebied van aandacht, geheugen en probleemoplossend vermogen, vergeleken met de controlegroep.(1,44) Meer onderzoek is nodig, ook om te zien of waargenomen gunstige effecten op de hersenfunctie tot op hoge leeftijd blijven bestaan, zoals in dierstudies is aangetoond.(1,8)

Epigenetische (foetale) programmering
Choline (als precursor van betaïne) beïnvloedt de methylering van DNA en histonen (eiwitten waar het DNA omheen gewikkeld is), twee belangrijke epigenetische processen die de genexpressie reguleren. Een deel van de gunstige effecten van een hoge choline-inname tijdens zwangerschap en lactatie op hersenfunctie en fysiologische processen bij het kind is het gevolg van (blijvende) epigenetische programmering.(8,39) Volgens de DOHaD (Developmental Origins of Health and Disease) hypothese beïnvloedt voeding tijdens de vroege ontwikkeling, met name via epigenetische mechanismen, de kans op chronische ziekten op latere leeftijd, waaronder hart- en vaatziekten, metabool syndroom, diabetes type 2, obesitas, neuropsychiatrische ziekten, ontstekingsziekten, nierziekten en kanker.(7,45-50)

  • Stress-systeem: een hoge choline-inname (930 mg tegenover 480 mg/dag) tijdens de zwangerschap verlaagde in een humane studie de foetale plasmacortisolspiegel, vermoedelijk door verandering van de genexpressie van foetale cortisol-regulerende genen.(1,51) Ook daalde de spiegel van CRH (corticotropine releasing hormone) in de placenta, een belangrijke regelaar van de stressrespons bij moeder en kind. Wetenschappers vermoeden dat een goede aanvoer van choline bijdraagt aan optimale epigenetische (foetale) programmering van het stress-systeem (HHB-as, hypothalamus-hypofysebijnieras) bij het kind, met mogelijke verlaging van de kans op stressgerelateerde aandoeningen op latere leeftijd waaronder depressie, hoge bloeddruk en diabetes type 2.(1,8)
  • Preventie foetale overgroei en (kinder) obesitas: bij zwangere vrouwen die obees zijn en/of zwangerschapsdiabetes hebben, groeit de foetus te snel door een te grote toevoer van macronutriënten, en is de kans op (kinder) obesitas groot. Dierstudies suggereren dat verhoging van de choline-inname foetale overgroei tegengaat en de vetzuur- en glucosestofwisseling in de placenta normaliseert, mede door beïnvloeding van het epigenoom.(8,52)
  • Optimale hersenfunctie: de gunstige effecten van choline op de neurocognitieve ontwikkeling is mede te danken aan (blijvende) beïnvloeding van het epigenoom. Dierstudies laten zien dat een hoge choline-inname tijdens de zwangerschap is geassocieerd met een betere hersenfunctie op volwassen leeftijd en betere bescherming tegen leeftijdsgerelateerde cognitieve achteruitgang.(8,53)
  • Hersenziekten: preklinische studies suggereren dat een goede cholinevoorziening tijdens de foetale periode en eerste levensjaren (mede door epigenetische programmering) betere bescherming biedt tegen neuro(pathyfysio)logische schade, geassocieerd met epilepsie, foetaal alcoholsyndroom, schizofrenie, autisme, ziekte van Down en ziekte van Alzheimer.(8,44,54-57)

Kankerpreventie

Er zijn sterke aanwijzingen dat voldoende inname van choline, betaïne en andere methyldonoren de kans op kanker verlaagt, mede door epigenetische regulatiemechanismen.( 7,58,59) Een meta-analyse van 11 epidemiologische (humane) studies suggereert dat een lage choline-inname (en lage betaïne-inname) uit voeding is geassocieerd met een significant grotere kans op kanker, waaronder longkanker, neus-keelholtekanker en borstkanker.(59-61) Een verhoging van de inname van choline (en betaïne) met 100 mg per dag was geassocieerd met daling van de kans op kanker met 11%.(59) Een hogere choline- en betaïne-inname verlaagt mogelijk de kans op longkanker, met name bij rokers.(60) In een meta-analyse van 28 observationele humane studies was alleen een hogere bloedspiegel van betaïne geassocieerd met een 18% kleinere kans op kanker, met name colorectaalkanker.(62) In de Amerikaanse Long Island Breast Cancer Study Project was een hoge inname van vrij choline geassocieerd met een kleinere kans op borstkanker.(63) De inname van betaïne, fosfocholine en vrij choline was bovendien dosisafhankelijk geassocieerd met afname van de kans te sterven aan (borst)kanker.(63) Een Chinees patiënt-controleonderzoek suggereert dat een hoge inname van choline en betaïne zorgt voor een betere bescherming tegen primaire leverkanker.(64)

Niet-alcoholische leververvetting

Een cholinetekort leidt tot leververvetting (steatose) en steatohepatitis en dit gebeurt in ernstiger mate bij mensen met genetische polymorfismen voor de cholinestofwisseling.(65) Dierstudies suggereren bovendien dat een cholinetekort de kans op spontane leverkanker vergroot en de lever gevoeliger maakt voor kankerverwekkende stoffen.(66) In een humane studie met postmenopauzale vrouwen met niet-alcoholische leververvetting was een lage choline-inname geassocieerd met toename van leverfibrose.(67)

Overgewicht, obesitas

Choline is belangrijk voor de vetstofwisseling en dierstudies hebben aangetoond dat cholinesuppletie helpt bij het verlagen van de vetmassa. Een Canadese bevolkingsstudie (3214 mannen en vrouwen) laat zien dat een hogere choline-inname uit voeding significant is geassocieerd met een lager lichaamsgewicht en betere lichaamssamenstelling (lagere vetmassa, hogere vetvrije (spier)massa, lager percentage buikvet).(68) Interventiestudies met choline zijn nodig om deze gunstige effecten te bevestigen.

Veel atleten, die judo of taekwondo beoefenen, willen voorafgaande aan een wedstrijd snel afvallen om in een lagere gewichtsklasse te vallen. Ze gebruiken hier onder meer cholinesupplementen voor. Een placebogecontroleerde studie met 22 vrouwelijke judoka’s en taekwondobeoefenaars suggereert dat cholinesuppletie (tweemaal daags 1000 mg choline bij de maaltijd) gedurende een week voorafgaande aan een competitie inderdaad helpt om sneller af te vallen.(69) Vergeleken met de controlegroep was sprake van een sterkere daling van de BMI (body mass index) met 12,2% (tegenover 7,9%), afname van lichaamsvet met 10,2% (tegenover 4,1%) en afname van de leptinespiegel met 5,7% (tegenover 2%). Suppletie met choline had geen negatieve bijwerkingen.

Insulineresistentie, metabool syndroom

In bevolkingsonderzoek (2394 volwassenen) is een significante inverse correlatie gevonden tussen de choline-inname uit voeding en de nuchtere bloedglucose- en insulinespiegel en mate van insulineresistentie.( 70) Aanvullend onderzoek is nodig om vast te stellen of cholinesuppletie helpt om insulineresistentie, metabool syndroom en diabetes type 2 tegen te gaan.

Ziekte van Alzheimer

Dierstudies doen vermoeden dat een optimale choline-inname (boven de huidige AI) gedurende het hele leven sterk bijdraagt aan de preventie en/of remming van de ziekte van Alzheimer, mede door het blokkeren van bèta-amyloïdsynthese en remmen van activering van microglia in de hersenen.(71-73) Inname van choline in doseringen, die vergelijkbaar zijn met 4,5 keer de AI voor mensen en lager zijn dan de UL, had positieve effecten op de hersenfunctie zonder negatieve bijwerkingen te veroorzaken.(71) Heel spectaculair is, dat wetenschappers onlangs in dieronderzoek hebben aangetoond dat prenatale cholinesuppletie meerdere generaties beschermt tegen de ziekte van Alzheimer.(74)

Botmineraaldichtheid

In Noors bevolkingsonderzoek (Hordaland Health Study) is een significante positieve associatie gevonden tussen de cholineinname uit voeding en botmineraaldichtheid, met name bij volwassenen vanaf middelbare leeftijd.(75) Ook was de bloedspiegel van de ontstekingsmarker CRP (Creactief proteïne) invers geassocieerd met de choline-inname uit voeding. Choline heeft mogelijk een positieve invloed op de botkwaliteit door ontstekingsremming en verlaging van de homocysteïnespiegel.(75) Ook zijn er aanwijzingen uit preklinische studies dat non-neuraal acetylcholine in osteoblasten een belangrijke rol speelt bij botaanmaak en botremodellering.(76)

Astma

Astmatici kunnen baat hebben bij aanvullende suppletie met choline. In een humane studie nam de helft van 76 astmapatiënten (15-45 jaar) gedurende 6 maanden een cholinesupplement in (tweemaal daags 1500 mg cholinechloride), terwijl de rest (controlegroep) alleen de standaardbehandeling kreeg (budesonide, formoterol, naar behoefte levosalbutamol).(77) In de cholinegroep namen astmaklachten en medicijngebruik significant af, vergeleken met de uitgangssituatie en de controlegroep, en zagen de onderzoekers een significante daling van bronchiale hyperreactiviteit, gemeten met de histavitmine provocatietest.(77) Ook daalden met astma geassocieerde biomarkers voor (allergische) ontsteking en oxidatieve stress (IL-4, IL-5, TNF-alfa, cysteinyl leukotrieen, leukotrieen-B4, 8-isoprostanen) significant in de cholinegroep. Choline is ook getest bij 30 oudere astmapatiënten (65 jaar en ouder); zij slikten gedurende 6 weken een cholinesupplement (tweemaal daags 310 mg cholinebitartraat) of placebo.(78) Cholinesuppletie had in deze pilotstudie geen significante invloed op astmaklachten en longfunctie. De onderzoekers vinden vervolgonderzoek met meer astmapatiënten, een hogere dagdosis choline en een langere behandelduur zinvol.(78)

Allergische rinitis

Cholinesuppletie kan klachten van allergische rinitis verlichten. In een kruisproef met 60 proefpersonen met allergische rinitis werden twee behandelingen met elkaar vergeleken: orale suppletie met choline (in de vorm van tricholinecitraat, driemaal daags 500 mg) en gebruik van budesonide neusspray (tweemaal daags 200 microgram).(79) Budesonide neusspray was effectief in symptoomverlichting bij 76% van de proefpersonen, terwijl het cholinesupplement hielp bij 43% van hen.

Taaislijmziekte

Taaislijmziekte (cystische fibrose) is een ernstige erfelijke ziekte, veroorzaakt door mutaties van het CFTR-gen (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene). De slijmvliezen scheiden taai, plakkerig slijm af, dat verstoppingen veroorzaakt in met name luchtwegen, lever, galwegen, alvleesklier en darmen, met alle gevolgen van dien. Mensen met taaislijmvliesziekte overlijden vaak door longfalen en/of leverfalen. Wetenschappers vermoeden dat een chronisch cholinetekort achteruitgang van de long- en leverfunctie kan versnellen. De cholinebehoefte is bij taaislijmziekte verhoogd; door exocriene pancreasinsufficiëntie wordt fosfatidylcholine in gal minder goed afgebroken, waardoor heropname van choline (enterohepatische kringloop) afneemt en het verlies van choline met de ontlasting toeneemt.(80) Een te lage choline-inname uit voeding en malabsorptie dragen ook bij aan het cholinetekort. In een pilotstudie met 10 volwassenen (18-45 jaar) met taaislijmziekte, die gedurende 84 dagen driemaal daags 1 gram cholinechloride (2,2 gram choline per dag) innamen, normaliseerde de cholinestatus. Dit ging gepaard met significante verbetering van de longfunctie en significante afname van leververvetting.(80) Deze resultaten suggereren dat het corrigeren van cholinedeficiëntie bij taaislijmziekte klinisch relevant is. Vervolgonderzoek is nodig.

Veiligheid en bijwerkingen

Een zeer hoge choline-inname (7,5-20 gram/dag), ver boven de geadviseerde bovengrens van inname (UL) voor choline, kan onder meer leiden tot hypotensie, visachtige lichaamsgeur, maagdarmklachten, levertoxiciteit, overmatige speekselvloed en sterk zweten.(1) De visgeur wordt veroorzaakt door excessieve productie en uitscheiding van TMA (trimethylamine), een bacteriële cholinemetaboliet.

Choline en betaïne verlagen de homocysteïnespiegel, een risicofactor voor hart- en vaatziekten. Daar staat tegenover dat choline en betaïne door darmbacteriën kunnen worden omgezet in TMA (trimethylamine), dat vervolgens na opname in de lever kan worden omgezet in TMAO (trimethylamine N-oxide). TMAO is onder meer in verband gebracht met versnelde atherosclerose, een grotere kans op trombose, nierziekte en colorectaalkanker.(2,81,82) De TMAO-productie is hoger bij een afwijkende (hogere) ratio tussen Firmicutes- en Bacteroidesbacteriën in het maagdarmkanaal, zoals wordt gezien bij metabool syndroom en obesitas.(44) Het is mogelijk dat een verhoogde TMAO-spiegel bij ziekte eerder een biomarker is voor dysbiose (ongezond darmmicrobioom) dan dat het een causale rol speelt bij het ziekteproces.(44,83-85) Wateroplosbare vezels en trigonelline uit fenegriek gaan intestinale dysbiose tegen en verlagen de productie van TMA.(86,87) Vooralsnog is niet aangetoond dat er een significante correlatie bestaat tussen de choline-inname en de kans op hart- en vaatziekten.(1,44,88,89)

Contra-indicaties

  • Allergie/overgevoeligheid voor choline, lecithine, fosfatidylcholine
  • Hoge doseringen choline (rond 3500 mg/dag) zijn contrageïndiceerd bij depressie, ziekte van Parkinson en ernstige lever- en nierziekten.(5)

Interacties

  • Een hoge dosis choline kan de bloeddruk en/of bloedglucosespiegel verlagen. Bij gebruik van diabetesmedicijnen of bloeddrukverlagende medicijnen dient hiermee rekening te worden gehouden.
  • Cholinesuppletie (350 mg/dag als cholinebitartraat) kan de effectiviteit van lithium bij bipolaire stoornis verhogen.(90)
  • Choline en DHA hebben synergetische activiteit (in de vorm van fosfatidylcholine- DHA), onder meer bij de neurocognitieve en visuele ontwikkeling van foetus en (jonge) kind.(8,91)
  • Suppletie met choline, DHA en vitamine E leidt bij kinderen (4-16 jaar) met nietalcoholische leververvetting, in combinatie met dieet en beweging, tot beter herstel van leverstructuur en leverfunctie dan suppletie met de afzonderlijke voedingsstoffen.(92)
  • Pre- en/of postnatale cholinesuppletie (kindertijd, adolescentie) helpt gedragsveranderingen en neurologische en cognitieve schade door prenatale blootstelling aan veel alcohol (foetaal alcoholsyndroom, foetaal alcohol spectrum stoornis, FASD) te beperken (dierstudies, humane studie).(93-98) Veel alcohol drinken tijdens de zwangerschap leidt ook tot foetale groeivertraging. In een humane studie leidde cholinesuppletie (tweemaal daags 1000 mg choline(bitartraat) tijdens de tweede helft van de zwangerschap) bij vrouwelijke alcoholisten, tot betere inhaalgroei na de geboorte en een betere cognitieve ontwikkeling van de baby, vergeleken met placebo.(99)
  • Choline en folaat hebben synergetische activiteit, onder meer tijdens foetale groei en ontwikkeling.(39) Een lage folaatinname verhoogt het cholineverbruik en vice versa. Zorg voor voldoende inname van zowel choline als folaat.
  • Wateroplosbare voedingsvezels en trigonelline, een alkaloïd uit fenegriek (Trigonella foenum-graecum), verlagen de ongewenste omzetting van choline in TMA (trimethylamine) door (pathogene) darmbacteriën, onder meer door het tegengaan van intestinale dysbiose (preklinische studies).(86,87)
  • Cholinesuppletie remt mogelijk negatieve (epigenetische) effecten op gedrag en hersenfunctie (aandacht, leren, geheugen, activiteit prefrontale cortex) van roken tijdens de adolescentie (dierstudie).(100)
  • Choline, L-carnitine en cafeïne hebben synergetische activiteit bij het stimuleren van mitochondriale vetzuuroxidatie en verlagen van het percentage lichaamsvet (dierstudie).(101) Choline heeft een L-carnitinesparend effect door het verlagen van de renale uitscheiding van L-carnitine. Inname van choline (940 mg/dag) en L-carnitine (680 mg/dag) gedurende 21 dagen door gezonde vrouwen stimuleert de vetzuurverbranding en verlaagt lipidenoxidatie, geassocieerd met milde lichamelijke inspanning (humane studie).(102)
  • Een cholinetekort beïnvloedt de activiteit van leverenzymen, die betrokken zijn bij de omzetting en afbraak van medicijnen; dit kan de effectiviteit en toxiciteit van medicijnen zoals fenobarbital en paracetamol veranderen. Zorg voor voldoende inname van choline bij medicijngebruik.(103)
  • Prenatale cholinesuppletie verlicht negatieve effecten op de cognitieve functie van foetale-neonatale ijzerdeficiëntie (dierstudie).(104)
  • Methotrexaat verhoogt de cholinebehoefte (dierstudie).(105)

Referenties

1. Wallace TC et al. Choline: the underconsumed and underappreciated essential nutrient. Nutr Today. 2018;53(6):240-253.
2. Wiedeman AM et al. Dietary choline intake: current state of knowledge across the life cycle. Nutrients 2018;10:1513.
3. Merinas-Amo T et al. Role of choline in the modulation of degenerative processes: in vivo and in vitro studies. J Med Food. 2017;20(3):223-234.
4. EFSA NDA Panel (EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies), 2016. Scientific opinion on dietary reference values for choline. EFSA Journal 2016;14(8):4484.
5. Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. Choline. Dietary reference intakes: thiamin, riboflavin, niacin, vitamin B-6, vitamin B-12, pantothenic acid, biotin, and choline. Washington D.C.: National Academy Press; 1998:390-422.
6. Fischer LM et al. Sex and menopausal status influence human dietary requirements for the nutrient choline. Am J Clin Nutr. 2007;85(5):1275- 85.
7. Zeisel SH. Choline, other methyl-donors and epigenetics. Nutrients. 2017;9:445.
8. Korsmo HW et al. Choline: exploring the growing science on its benefits for moms and babies. Nutrients. 2019;11:1823.
9. Choline. Linus Pauling Institute, Micronutrient Information Center. https://lpi.oregonstate.edu/mic/other-nutrients/choline
10. Corbin KD et al. Choline metabolism provides novel insights into nonalcoholic fatty liver disease and its progression. Curr Opin Gastroenterol. 2012;28:159-165.
11. Guerrerio AL et al. Choline intake in a large cohort of patients with nonalcoholic fatty liver disease. Am J Clin Nutr. 2012;95:892-900.
12. Combs GF jr. The vitamins (fourth edition), chapter 18, Quasi-vitamins. Elsevier, 2012:395- 433.
13. Goracci G et al. Metabolism and functions of platelet-activating factor (PAF) in the nervous tissue. In: Handbook of neurochemistry and molecular neurobiology. Springer, Boston. 2009:311-352.
14. Wessler I et al. Acetylcholine beyond neurons: the non-neuronal cholinergic system in humans. Br J Pharmacol. 2008;154(8):1558-71.
15. Schütz B et al. Distribution pattern and molecular signature of cholinergic tuft cells in human gastro-intestinal and pancreatic-biliary tract. Sci Rep. 2019;9(1):17466.
16. Zhao G et al. Betaine in inflammation: mechanistic aspects and applications. Front Immunol. 2018;9:1070.
17. Melse-Boonstra A et al. Betaine concentration as a determinant of fasting total homocysteine concentrations and the effect of folic acid supplementation on betaine concentrations. Am J Clin Nutr. 2005;81(6):1378-82.
18. Chiuve SE et al. The association between betaine and choline intakes and the plasma concentrations of homocysteine in women. Am J Clin Nutr. 2007;86(4):1073-1081.
19. Wallace JM et al. Choline supplementation and measures of choline and betaine status: a randomised, controlled trial in postmenopausal women. Br J Nutr. 2012;108(7):1264-71.
20. Fischer LM et al. Dietary choline requirements of women: effects of estrogen and genetic variation. Am J Clin Nutr. 2010;92(5):1113-1119.
21. da Costa KA et al. Identification of new genetic polymorphisms that alter the dietary requirement for choline and vary in their distribution across ethnic and racial groups. FASEB J. 2014;28(7):2970-2978.
22. Ganz AB et al. Common genetic variants alter metabolism and influence dietary choline requirements. Nutrients. 2017;9(8).
23. Ganz AB et al. Genetic impairments in folate enzymes increase dependence on dietary choline for phosphatidylcholine production at the expense of betaine synthesis. FASEB J. 2016;30(10):3321-3333.
24. Chmurzynska A et al. Associations between folate and choline intake, homocysteine metabolism, and genetic polymorphism of MTHFR, BHMT and PEMT in healthy pregnant Polish women. Nutr Diet. 2019 May 1.
25. Vennemann FB et al. Dietary intake and food sources of choline in European populations. Br J Nutr. 2015;114:2046-2205.
26. Wallace TC et al. Assessment of total choline intakes in the United States. J Am Coll Nutr. 2016;35:108-112.
27. Lu L et al. Choline and/or folic acid deficiency is associated with genomic damage and cell death in human lymphocytes in vitro. Nutr Cancer. 2012;64(3):481-7.
28. Zeisel SH. Choline: Critical role during fetal development and dietary requirements in adults. Annu Rev Nutr. 2006;26:229-250. 29. Bjelland I et al. Choline in anxiety and depression: the Hordaland Health Study. Am J Clin Nutr. 2009;90(4):1056-60.
30. Leermakers ET et al. Effects of choline on health across the life course: a systematic review. Nutr Rev. 2015;73:500-522.
31. Yu D et al. Higher dietary choline intake is associated with lower risk of nonalcoholic fatty liver in normal-weight chinese women. J Nutr. 2014;144:2034-2040.
32. Detopoulou P et al. Dietary choline and betaine intakes in relation to concentrations of inflammatory markers in healthy adults: the ATTICA study. Am J Clin Nutr. 2008;87:424-30.
33. Davenport C et al. Choline intakes exceeding recommendations during human lactation improve breast milk choline content by increasing PEMT pathway metabolites. J Nutr Biochem. 2015;26(9):903-11.
34. Jiang X et al. A higher maternal choline intake among third-trimester pregnant women lowers placental and circulating concentrations of the antiangiogenic factor fms-like tyrosine kinase-1 (sFLT1). FASEB J. 2013;27(3):1245-53.
35. Caudill MA et al. Maternal choline supplementation during the third trimester of pregnancy improves infant information processing speed: a randomized, double-blind, controlled feeding study. FASEB J. 2018;32(4):2172-2180.
36. Shaw GM et al. Choline and risk of neural tube defects in a folate-fortified population. Epidemiology. 2009;20(5):714-9.
37. Schwarzenberg SJ et al. Committee on Nutrition. Advocacy for improving nutrition in the first 1000 days to support childhood development and adult health. Pediatrics. 2018;141(2):e20173716.
38. Sánchez-Aranguren LC et al. Soluble Fms-like tyrosine kinase-1 alters cellular metabolism and mitochondrial bioenergetics in preeclampsia. Front Physiol. 2018;9:83.
39. Radziejewska A et al. Folate and choline absorption and uptake: their role in fetal development. Biochimie. 2019;158:10-19.
40. Wang Y et al. Maternal dietary intake of choline in mice regulates development of the cerebral cortex in the offspring. FASEB J. 2016;30:1566-78.
41. Boeke CE et al. Choline intake during pregnancy and child cognition at age 7 years. Am J Epidemiol. 2013;177(12):1338-1347.
42. Blusztajn JK et al. Neuroprotective actions of dietary choline. Nutrients. 2017;9(8).
43. Trujillo-Gonzalez I et al. Low availability of choline in utero disrupts development and function of the retina. FASEB J. 2019;33:9194-9209.
44. Wallace TC et al. Choline: the neurocognitive essential nutrient of interest to obstetricians and gynecologists. J Diet Suppl. 2019 Aug 6:1-20.
45. Mochizuki K et al. Relationship between epigenetic regulation, dietary habits, and the developmental origins of health and disease theory. Congenit Anom (Kyoto). 2017;57(6):184-190.
46. Barker DJ. Fetal programming of coronary heart disease. Trends Endocrinol Metab. 2002;13:364-368.
47. Faa G et al. Fetal programming of neuropsychiatric disorders. Birth Defects Res C Embryo Today 2016;108(3):207-223.
48. Chen T et al. Developmental origins of inflammatory and immune diseases. Mol Hum Reprod. 2016;22:858-865.
49. Walker CL et al. Developmental reprogramming of cancer susceptibility. Nat Rev Cancer. 2012;12:479-486.
50. Ong ML et al. Measuring epigenetics as the mediator of gene/environment interactions in DOHaD. J Dev Orig Health Dis. 2015;6:10-16.
51. Jiang X et al. Maternal choline intake alters the epigenetic state of fetal cortisol-regulating genes in humans. FASEB J. 2012;26:3563-74.
52. Nam J et al. Choline prevents fetal overgrowth and normalizes placental fatty acid and glucose metabolism in a mouse model of maternal obesity. J Nutr Biochem. 2017;49:80-88.
53. Meck WH et al. Metabolic imprinting of choline by its availability during gestation: implications for memory and attentional processing across the lifespan. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27:385-399.
54. Freedman R et al. Prenatal choline and the development of schizophrenia. Shanghai Arch Psychiatry. 2015;27(2):90-102.
55. Ross RG et al. Perinatal choline effects on neonatal pathophysiology related to later schizophrenia risk. Am J Psychiatry 2013;170:290-298.
56. Langley EA et al. High maternal choline consumption during pregnancy and nursing alleviates deficits in social interaction and improves anxiety-like behaviors in the BTBR T+Itpr3tf/J mouse model of autism. Behav Brain Res. 2015;278:210-220.
57. Moon J et al. Perinatal choline supplementation improves cognitive functioning and emotion regulation in the Ts65Dn mouse model of Down syndrome. Behav Neurosci. 2010;124:346-61.
58. Pogribny IP et al. Molecular alterations in hepatocarcinogenesis induced by dietary methyl deficiency. Mol Nutr Food Res. 2012;56:116-125.
59. Sun S et al. Choline and betaine consumption lowers cancer risk: a meta-analysis of epidemiologic studies. Sci Rep. 2016;6:35547.
60. Ying J et al. Associations between dietary intake of choline and betaine and lung cancer risk. PLoS One. 2013;8(2):e54561.
61. Zhang CX et al. Choline and betaine intake is inversely associated with breast cancer risk: a two-stage case-control study in china. Cancer Sci. 2013;104:250-258.
62. Youn J et al. Association of choline and betaine levels with cancer incidence and survival: a meta-analysis. Clin Nutr. 2019;38(1):100-109.
63. Xu X et al. High intakes of choline and betaine reduce breast cancer mortality in a populationbased study. FASEB J. 2009;23(11):4022-4028.
64. Zhou RF et al. Higher dietary intakes of choline and betaine are associated with a lower risk of primary liver cancer: a case-control study. Sci Rep. 2017;7(1):679.
65. Corbin KD et al. Genetic signatures in choline and 1-carbon metabolism are associated with the severity of hepatic steatosis. FASEB J. 2013;27(4):1674-89.
66. Pellanda H. Betaine homocysteine methyltransferase (BHMT)-dependent remethylation pathway in human healthy and tumoral liver. Clin Chem Lab Med. 2013;51(3):617-621.
67. Guerrerio AL et al. Choline intake in a large cohort of patients with nonalcoholic fatty liver disease. Am J Clin Nutr. 2012;95(4):892-900.
68. Gao X et al. Higher dietary choline and betaine intakes are associated with better body composition in the adult population of Newfoundland. PLoS ONE. 2016;11:e0155403.
69. Elsawy G et al. Effect of choline supplementation on rapid weight loss and biochemical variables among female taekwondo and judo athletes. J Hum Kinet. 2014;40:77-82.
70. Gao X et al. High dietary choline and betaine intake is associated with low insulin resistance in the Newfoundland population. Nutrition. 2017;33:28-34.
71. Velazquez R et al. Choline as a prevention for Alzheimer's disease. Aging (Albany NY). 2020;12(3):2026-2027.
72. Velazquez R et al. Lifelong choline supplementation ameliorates Alzheimer's disease pathology and associated cognitive deficits by attenuating microglia activation. Aging Cell. 2019;18(6):e13037.
73. Wang Y et al. Choline supplementation ameliorates behavioral deficits and Alzheimer's disease-like pathology in transgenic APP/PS1 mice. Mol Nutr Food Res. 2019;63(18):e1801407.
74. Velazquez R et al. Maternal choline supplementation ameliorates Alzheimer's disease pathology by reducing brain homocysteine levels across multiple generations. Mol Psychiatry. 2019 Jan 8.
75. Øyen J et al. Dietary choline intake is directly associated with bone mineral density in the Hordaland Health Study. J Nutr. 2017;147(4):572- 578.
76. Che X et al. Involvement of the nonneuronal cholinergic system in bone remodeling in rat midpalatal suture after rapid maxillary expansion. Biomed Res Int. 2016;2016:8106067.
77. Mehta AK et al. Choline attenuates immune inflammation and suppresses oxidative stress in patients with asthma. Immunobiology. 2010;215(7):527-34.
78. Columbo M et al. Asthma in the elderly: the effect of choline supplementation. Allergy Asthma Clin Immunol. 2016;12:15.
79. Das S et al. Comparison of the efficacy of inhaled budesonide and oral choline in patients with allergic rhinitis. Saudi Med J. 2005;26(3):421-4.
80. Bernhard W et al. Choline supplementation in cystic fibrosis - the metabolic and clinical impact. Nutrients. 2019;11:656.
81. Janeiro MH et al. Implication of trimethylamine N-oxide (TMAO) in disease: potential biomarker or new therapeutic target. Nutrients. 2018;10:1398.
82. Heianza Y et al. Gut microbiota metabolites and risk of major adverse cardiovascular disease events and death: a systematic review and metaanalysis of prospective studies. J Am Heart Assoc. 2017;6(7).
83. Landfald B et al. Microbial trimethylamine- N-oxide as a disease marker: something fishy? Microb Ecol Health Dis. 2017;28:1327309.
84. Kruger R et al. Associations of current diet with plasma and urine TMAO in the KarMeN study: direct and indirect contributions. Mol Nutr Food Res. 2017;61(11).
85. Cho CE et al. Trimethylamine-N-oxide (TMAO) response to animal source foods varies among healthy young men and is influenced by their gut microbiota composition: A randomized controlled trial. Mol Nutr Food Res. 2017;61(1).
86. Li Q et al. Soluble dietary fiber reduces trimethylamine metabolism via gut microbiota and co-regulates host AMPK pathways. Mol Nutr Food Res. 2017;61:1700473.
87. Anwar S et al. Trigonelline inhibits intestinal microbial metabolism of choline andits associated cardiovascular risk. J Pharm Biomed Anal. 2018;159:100-112.
88. Meyer KA et al. Dietary choline and betaine and risk of CVD: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Nutrients 2017;9(7).
89. Nagata C et al. Choline and betaine intakes are not associated with cardiovascular disease mortality risk in Japanese men and women. J Nutr. 2015;145(8):1787-92.
90. Stoll AL et al. Choline in the treatment of rapid-cycling bipolar disorder: clinical and neurochemical findings in lithium-treated patients. Biol Psychiatry. 1996;40(5):382-8.
91. Mun JG et al. Choline and DHA in maternal and infant nutrition: synergistic implications in brain and eye health. Nutrients. 2019;11:1125.
92. Zöhrer E et al. Efficacy of docosahexaenoic acid-choline-vitamin E in paediatric NASH: a randomized controlled clinical trial. Appl Physiol Nutr Metab. 2017;42(9):948-954.
93. Akison LK et al. Effect of choline supplementation on neurological, cognitive, and behavioral outcomes in offspring arising from alcohol exposure during development: a quantitative systematic review of clinical and preclinical studies. Alcohol Clin Exp Res. 2018;42(9):1591-1611.
94. Thomas JD et al. Choline supplementation following third-trimester-equivalent alcohol exposure attenuates behavioral alterations in rats. Behav Neurosci. 2007;121(1):120-30.
95. Hunter Ryan S et al. Choline supplementation attenuates learning deficits associated with neonatal alcohol exposure in the rat: effects of varying the timing of choline administration. Brain Res. 2008;1237:91-100.
96. Waddell J et al. Choline and working memory training improve cognitive deficits caused by prenatal exposure to ethanol. Nutrients. 2017;9(10).
97. Schneider RD et al. Adolescent choline supplementation attenuates working memory deficits in rats exposed to alcohol during the third trimester equivalent. Alcohol Clin Exp Res. 2016;40(4):897-905.
98. Wozniak JR et al. Choline supplementation in children with fetal alcohol spectrum disorders: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr. 2015;102(5):1113-25.
99. Jacobson SW et al. Efficacy of maternal choline supplementation during pregnancy in mitigating adverse effects of prenatal alcohol exposure on growth and cognitive function: A randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Alcohol Clin Exp Res. 2018;42(7):1327-1341.
100. Gitik M et al. Choline ameliorates adult learning deficits and reverses epigenetic modification of chromatin remodeling factors related to adolescent nicotine exposure. Neurobiol Learn Mem. 2018;155:239-248.
101. Hongu N et al. Caffeine, carnitine and choline supplementation of rats decreases body fat and serum leptin concentration as does exercise. J Nutr. 2000;130(2):152-7.
102. Sachan DS et al. Decreasing oxidative stress with choline and carnitine in women. J Am Coll Nutr. 2005;24(3):172-6.
103. Konstandi M et al. Effects of choline-deprivation on paracetamol- or phenobarbital-induced rat liver metabolic response. J Appl Toxicol. 2009;29:101-109.
104. Kennedy BC et al. Prenatal choline supplementation ameliorates the long-term neurobehavioral effects of fetal-neonatal iron deficiency in rats. J Nutr. 2014;144:1858-1865.
105. Hardwick RN et al. Increased susceptibility to methotrexate-induced toxicity in nonalcoholic steatohepatitis. Toxicol Sci. 2014;142(1):45-55.

Copyright © 2014 Stichting OrthoKennis. Alle rechten voorbehouden. Op alle teksten, afbeeldingen, foto's, figuren, tabellen en overige informatie op deze website berust het kopijrecht/auteursrecht. Niets van deze website mag zonder toestemming van stichting OrthoKennis worden overgenomen of gekopieerd. Deze informatie mag wel worden bekeken op een scherm, gedownload worden of geprint worden, mits dit geschied voor persoonlijk, informatief en niet-commercieel gebruik, mits de informatie niet gewijzigd wordt, mits de volgende copyright-tekst in elke copy aanwezig is: “Copyright © Stichting OrthoKennis”, mits copyright, handelsmerk en andere van toepassing zijnde teksten niet worden verwijderd en mits de informatie niet wordt gebruikt in een ander werk of publicatie in welk medium dan ook.