Werking, gebruik en veiligheid van CBD

Cannabidiol (CBD) is een van de meer dan 100 fytocannabinoïden in de hennepplant (Cannabis sativa L.). De hennepplant komt oorspronkelijk uit Midden- en Zuid-Azië en wordt al duizenden jaren gebruikt vanwege zijn praktische toepassingen en medicinale eigenschappen. De hedendaagse CBD-preparaten bevatten een gestandaardiseerde hoeveelheid CBD (en CBDa ofwel cannabidiolzuur, een voorloperstof van CBD) en niet meer dan 0,025% tetrahydrocannabinol (THC), een andere veelvoorkomende cannabinoïde in de hennepplant die naast medicinale ook psychoactieve effecten heeft. Het best wetenschappelijk onderbouwd is de anti-epileptische werking van CBD. Onderzoek dat in de afgelopen jaren is gedaan, ondersteunt het therapeutische potentieel van CBD bij andere aandoeningen, waaronder chronische pijn, angststoornissen en psychose.

CBD is een vetoplosbare fytocannabinoïde. Hoewel het dezelfde chemische formule heeft als THC, zijn de driedimensionale structuur en de werking wel degelijk anders. CBD heeft uiteenlopende biologische effecten die gunstig zijn voor de gezondheid, is veilig in gebruik en veroorzaakt geen ‘high’ of ‘stoned’ gevoel zoals THC. Om deze redenen is CBD momenteel de meest onderzochte cannabinoïde.

Figuur 1: Chemische structuur van tetrahydrocannabinol (THC) en cannabidiol (CBD).

Uit wetenschappelijk onderzoek blijkt dat CBD vele eigenschappen heeft die de gezondheid kunnen bevorderen. Zo heeft CBD onder andere pijnstillende, ontstekingsremmende, immunomodulerende, antioxidatieve, angstremmende, antidepressieve, neuroprotectieve, antipsychotische en anti-epileptische effecten.(1,2) Bovendien remt CBD het enzym aldosereductase dat verantwoordelijk is voor de eerste stap in het glucosemetabolisme, namelijk de omzetting van glucose in sorbitol, en een belangrijke rol speelt bij diabetescomplicaties. Er zijn ook aanwijzingen dat CBD auto-immuniteit tegengaat.(2) Ook gaat CBD bij gelijktijdig gebruik acute effecten van THC, bijvoorbeeld het opwekken van angstgevoelens, tegen.(4)

De exacte mechanismen waarmee CBD zijn werking uitoefent, zijn nog niet geheel opgehelderd. Aangenomen wordt dat CBD de communicatie tussen neuronen beïnvloedt en op deze manier therapeutisch effectief is bij aandoeningen van het zenuwstelsel. Tot op heden zijn er al 76 moleculen in het lichaam (‘targets’ van CBD) geïdentificeerd, voornamelijk receptoren en enzymen, waar CBD een interactie mee kan aangaan.(5)

CBD is in staat te binden aan receptoren die deel uitmaken van het lichaamseigen (endogene) cannabinoïdsysteem. Het lichaam maakt namelijk zelf stoffen aan die erg lijken op cannabinoïden, endocannabinoïden genaamd. Deze stoffen en de receptoren waar ze aan binden, zijn betrokken bij de regulatie van vele processen, waaronder pijnbeleving en eetlust.(6) CB1 en CB2 (cannabinoïdreceptor type 1 en 2) zijn tot op heden de meest onderzochte cannabinoïdreceptoren. CBD heeft voor deze receptoren echter een zeer lage affiniteit in vergelijking met THC. Wel beïnvloedt CBD op indirecte wijze het endocannabinoïdsysteem via remming van het enzym FAAH (fatty acid amide hydrolase) dat verantwoordelijk is voor de afbraak van anandamide, een belangrijke endocannabinoïd.(7) Van een aantal andere receptoren, waaronder de receptoren GRP18 en GRP55, wordt inmiddels voorzichtig aangenomen dat ze ook onderdeel zijn van het endocannabinoïdsysteem.(8,9) Deze receptoren bevinden zich voornamelijk in het centrale zenuwstelsel, maar worden ook in andere organen en weefsels teruggevonden. Via deze en andere receptoren initieert CBD moleculaire veranderingen in de cel.

CBD heeft ook ‘targets’ buiten het endocannabinoïdsysteem. CBD is onder andere een agonist* van de receptor TRPV1 (transient receptor potential vanilloid 1) die onder andere pijnsensaties reguleert, en van de serotoninereceptor 5HT1A.(1,2) Bovendien moduleert CBD via interactie met receptoren en door remming van de heropname de niveaus van diverse neurotransmitters, zoals glutamaat, GABA, serotonine en dopamine.(10) Ook remt CBD de adenosine-heropname.( 11) Adenosine is een belangrijk molecuul dat onder andere deel uitmaakt van de energiedrager ATP (adenosinetrifosfaat), van talrijke co-enzymen zoals acetyl-CoA (acetyl-co-enzym A*) en NAD/ NADH (nicotinamide-adenine-dinucleotide*), en van AMP (adenosinemonofosfaat) waaruit DNA en RNA zijn opgebouwd. Hoge niveaus van adenosine zijn in verband gebracht met neuroprotectie en ontstekingsremming.( 10) Daarnaast is CBD een agonist van de adenosine A2A-receptor die een rol speelt bij het dempen van ontstekingsreacties.(12) De hierboven beschreven werkingsmechanismen van CBD zijn de belangrijkste en tot op heden best onderzochte. Enkele fysiologische effecten van CBD, zoals ontstekingsremming en immunomodulatie, worden via meer dan één target gemedieerd. Anderzijds heeft activatie of remming van één target door CBD meerdere effecten. Ondanks het grote aantal studies zijn nog lang niet alle fysiologische effecten van CBD volledig opgehelderd. Lopend en toekomstig onderzoek moet meer inzicht verschaffen. Desondanks is CBD op basis van de huidige kennis veelbelovend te noemen bij een groeiend aantal indicatiegebieden.

Chronische pijn
CBD heeft pijnstillende effecten, met name bij chronische pijn.(13) Een CBD-preparaat kan worden gebruikt bij fibromyalgie, zenuwpijn, lagerugpijn en migraine. Bij acute pijn, bijvoorbeeld na een operatie, is CBD niet erg effectief.(13) Het gebruik van reguliere pijnmedicatie, waaronder de zeer sterke opioïden, kan mogelijk worden gereduceerd door inname van CBD.(14) CBD/CBDa remt de activiteit van het enzym COX (cyclo-oxygenase) dat betrokken is bij de synthese van prostaglandinen, hormoonachtige stoffen die een rol spelen bij pijn en ontsteking.(15,16) CBD kan ook een interactie aangaan met de eerdergenoemde GPR18-, GPR55- en TRPV1-receptor. GRP18 en GRP55 worden geblokkeerd door binding van CBD, terwijl TRPV1 juist wordt gestimuleerd.(2) Al deze receptoren spelen een rol bij de perceptie van pijn.(17,18) GRP55 komt veelvuldig voor in de hersenen, TRPV1 wordt zowel in de hersenen als op zenuwen aangetroffen.( 9,18) GPR18 daarentegen komt in grote mate voor op cellen van het immuunsysteem, wat suggereert dat deze receptor ook van belang is voor activatie van het immuunsysteem en ontstekingsreacties.(8)

Ontsteking
CBD beïnvloedt ontstekingsprocessen doordat het de productie van ontstekingsremmende cytokines stimuleert en de productie van ontstekingsbevorderende cytokines en zuurstofradicalen remt. Bovendien vermindert CBD de rekrutering van ontstekingscellen naar de plaats van ontsteking.(1,19) Hoewel er overvloedig bewijs is voor de ontstekingsremmende werking van CBD, is het therapeutische effect van CBD bij chronische ontsteking nog niet voldoende uitgezocht. Er zijn aanwijzingen dat CBD symptomen van de chronische darmontstekingsziekte colitis ulcerosa kan verlichten en de kwaliteit van leven van mensen met deze aandoening kan verbeteren.(20) Voor andere chronische ontstekingsziekten, waaronder de ziekte van Crohn of multiple sclerose zijn er nog geen positieve resultaten uit klinisch onderzoek gemeld. Bij mensen die een allogene stamceltransplantatie* ondergaan, verkleint toevoeging van CBD aan de standaard medicatie om afstotingsverschijnselen te onderdrukken de kans op een omgekeerde afstotingsreactie (graft-versus- host-ziekte).(21) Momenteel wordt het effect van CBD als vervanging van corticosteroïden onderzocht bij de ziekte van Crohn en chronische ontsteking van de lever (auto-immuunhepatitis).(22,23)

Epilepsie
Epilepsie is een verzameling van aandoeningen waarbij aanvallen optreden door abnormale elektrische activiteit in de hersenen. Ondanks dat er meer dan 20 verschillende anti-epileptica op de markt zijn, blijkt meer dan 30% van de mensen met epilepsie niet goed te reageren op de medicatie. Toepassing van CBD laat goede resultaten zien bij deze moeilijk te behandelen groep patiënten: de aanvalsfrequentie neemt af en de kwaliteit van leven neemt toe.(24,25) Voor twee vormen van ernstige epilepsie op de kinderleeftijd, het syndroom van Lennox-Gastaut en het syndroom van Dravet, is CBD als geneesmiddel geregistreerd. Het exacte werkingsmechanisme van CBD dat ten grondslag ligt aan de afname van epileptische aanvallen is nog onduidelijk, maar een multimodale werking wordt verondersteld. Bekend is bijvoorbeeld dat CBD invloed heeft op de mate waarin neuronen worden gestimuleerd, doordat het via binding aan bepaalde cannabinoïdreceptoren de intracellulaire calciumconcentratie kan moduleren.(26) Calcium is betrokken bij het doorgeven van signalen in de hersenen en speelt een rol bij het ontstaan van epileptische aanvallen.(27) Binding van CBD aan de GPR55- en TRPV1-receptor maakt neuronen minder gevoelig voor prikkels waardoor de kans op abnormale of gesynchroniseerde activiteit van neuronen, wat tot een epileptische aanval kan leiden, afneemt.(26,27)

Angststoornissen en PTSS
Onderzoek toont aan dat CBD een anxiolytische werking heeft: het vermindert angst, onrust en nervositeit bij mensen met een angststoornis of posttraumatische stressstoornis (PTSS).(10,28,29) Ook bij acute angst, bijvoorbeeld voor spreken in het openbaar, verlaagt CBD stress, angst en onrust.(30) Stressvolle situaties gaan vaak gepaard met een verhoging van de bloeddruk. Op deze door stress geïnduceerde bloeddrukverhoging heeft een eenmalige dosis CBD een gunstig effect.(31,32)

CBD grijpt aan op een aantal receptoren die ook ‘target’ zijn van farmacologische anxiolytica (angstdempende middelen), maar leidt in tegenstelling tot deze medicijnen niet tot sufheid en, bij langdurig gebruik, afhankelijkheid. Beeldvormende technieken hebben laten zien dat de activiteit in de amygdala afneemt na inname van CBD.(33) De amygdala is een amandelvormige kern in de hersenen die betrokken is bij het ervaren, verwerken en aansturen van verschillende emoties, waaronder angst. Ook in andere hersengebieden neemt de activiteit af na inname van CBD, waaronder de hippocampus die essentieel is voor processen als leren en geheugen.(34) Zo speelt de hippocampus een rol bij de koppeling van angstige herinneringen aan de plaats waar ze gebeurden en kan de hippocampus de amygdala activeren op basis van een herinnering. CBD kan ook interacties aangaan met de 5HT1A-receptor, een subtype serotoninereceptor in de hersenen.(35) Het is aangetoond dat er een verband bestaat tussen serotonineoverdracht tussen zenuwcellen en angst en depressie, en dat de 5HT1A-receptor hierbij betrokken is. Bij depressie zijn er echter nog geen positieve resultaten van CBD in de wetenschappelijke literatuur gerapporteerd.

Psychose en schizofrenie
Uit diverse humane studies blijkt dat CBD antipsychotische eigenschappen heeft. Bij een acute psychose kan een relatief hoge dosering CBD (vanaf 600 mg/ dag) de positieve symptomen, zoals hallucinaties, wanen en verward denken, verminderen. Met name tijdens een eerste psychotische episode of bij mensen met een verhoogde gevoeligheid voor psychoses is CBD effectief.(10,28,29,36,37) Met CBD behandelde psychotische mensen vertonen een hoger niveau van de endocannabinoïde anandamide in bloed en hersenvloeistof dan mensen die een regulier antipsychoticum krijgen. Een hoger anandamide-gehalte is geassocieerd met minder ernstige symptomen.(36,37)

Overig
Vanwege de ontstekingsremmende, immunomodulerende, antioxidatieve, neuroprotectieve en pijnstillende eigenschappen is het niet ondenkbaar dat CBD gunstige effecten heeft bij bijvoorbeeld chronische ontstekingsziekten, auto-immuunziekten, aandoeningen met spasticiteit (multiple sclerose), reumatoïde artritis, neurodegeneratieve aandoeningen, slaapproblemen, diabetes mellitus en cardiovasculaire aandoeningen. Er moet echter nog meer klinisch onderzoek worden gedaan naar de werkzaamheid van CBD bij de diverse aandoeningen om hier iets over te kunnen zeggen.

CBD en CBDa worden gewonnen uit de olie van hennepzaden en het blad en de bloemen van de hennepplant. Belangrijk is de kwaliteit van het CBD-preparaat. CBD-olie van hoge kwaliteit bevat maximaal 0,025% THC, waardoor het geen psychoactieve neveneffecten heeft, en wordt bovendien getest op verontreiniging zoals pesticiden, mycotoxines, microben en zware metalen.

Orale inname van CBD is de meest gebruikelijke wanneer gezondheidsbevordering het doel is. CBD kan ook via inhalatie worden ingenomen, hoewel alleen in orale preparaten, bijvoorbeeld een capsule op olie basis, de hoeveelheid CBD/CBDa gestandaardiseerd kan worden. De biologische beschikbaarheid van CBD na orale inname is slechts 6-19%, voornamelijk als gevolg van het first-passeffect, de eerste leverpassage na opname in de darmen waarbij al een groot deel verloren gaat door metabolisatie.(38) Om de orale beschikbaarheid te verhogen, kan CBD het beste bij een maaltijd worden ingenomen. De piekconcentratie is dosisafhankelijk en wordt 1-2 uur na inname van 10 mg CBD bereikt.(39) Door het lipofiele karakter passeert CBD gemakkelijk de bloed-hersenbarrière. De optimale dosering CBD bij de verschillende indicaties is niet bekend en varieert mogelijk tussen <1 en 50 mg/kg/dag. Sommigen hebben al baat bij een lage dosis (5-20 mg/dag). In klinische studies werd meestal gebruikgemaakt van gemiddeld 15 mg/kg/dag. CBD wordt over het algemeen goed verdragen en heeft weinig ongewenste neveneffecten.(40) De Wereldgezondheidsorganisatie verklaarde CBD-preparaten veilig en niet-verslavend.(41) CBD is niet geschikt voor gebruik tijdens zwangerschap en het geven van borstvoeding.

Via de orale route wordt CBD in de lever gemetaboliseerd door enzymen van het cytochroom P450 (CYP)-systeem, waarbij CBD deze enzymen kan remmen of activeren. CBD-gebruik kan hierdoor leiden tot een interactie met medicijnen die worden gemetaboliseerd via CYP-enzymen van met name de 2C- en 3A-subfamilies, waaronder antidepressiva, benzodiazepines en statines.(10,42) Omega 3-vetzuren (visolie) kunnen goed worden gecombineerd met cannabinoïden zoals CBD/CBDa. Omega 3-vetzuren zijn namelijk direct betrokken bij de synthese van endocannabinoïden en vullen daardoor de werking van CBD goed aan.(43,44)

Acetyl-co-enzym A: acetyl-CoA, een co-enzym dat een rol speelt in de citroenzuurcyclus.

Agonist: een signaalstof die een receptor in een celmembraan activeert of de activiteit van een enzym verhoogt.

Allogene stamceltransplantatie: een transplantatie met stamcellen uit het bloed of beenmerg van een donor.

Nicotinamide-adenine-dinucleotide: NAD/NADH, een co-enzym dat belangrijk is bij alle stofwisselingsprocessen.

1. Atalay S et al. Antioxidative and anti-inflammatory properties of cannabidiol. Antioxidants. 2020;9:21.
2. Nichols JM et al. Immune responses regulated by cannabidiol. Cannabis Cannabinoid Res. 2020;5:12-31.
3. Smeriglio A et al. Inhibition of aldose reductase activity by Cannabis sativa chemotypes extracts with high content of cannabidiol or cannabigerol. Itoterapia. 2018;127:101-8.
4. Freeman AM et al. How does cannabidiol (CBD) influence the acute effects of delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) in humans? A systematic review. Neurosci Biobehav Rev. 2019;107:696-712.
5. Mlost J et al. Cannabidiol for pain treatment: focus on pharmacology and mechanisms of action. Int J Mol Sci. 2020;21:8870.
6. Hillard CJ. Circulating endocannabinoids: from whence do they come and where are they going? Neuropsychopharmacology. 2018;43:155-72.
7. Leweke FM et al. Cannabidiol enhances anandamide signaling and alleviates psychotic symptoms of schizophrenia. Transl Psychiatry. 2012;2:e94.
8. Guerrero-Alba R et al. Some prospective alternatives for treating pain: the endocannbinoid system and its putative receptors GPR18 and GPR55. Front Pharmacol. 2019;9:1496.
9. Ryberg E et al. The orphan receptor GRP55 is a novel cannabinoid receptor. Br J Pharmacol. 2007;152:1092-1101.
10. Oberbarnschneidt T et al. The impact of cannabidiol on psychiatric and medical conditions. J Clin Med Res. 2020;12:393-403.
11. Carrier EJ et al. Inhibition of an equilibrative nucleoside transporter by  cannabidiol: a mechanism of cannabinoid immunosuppression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103:7895-900.
12. Haskó G et al. Adenosine receptor signaling in the brain immune system. Trend Pharmacol Sci. 2005;26:511-6.
13. Aviram J et al. Efficacy of cannabis-based medicines for pain management: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pain Physician. 2017;20:E755-96.
14. Moeller-Bertram T et al. Can CBD reduce the use of pain medication? Lessons from a survey in a pain clinic environment. J Pain. 2019;20:S64.
15. Burstein S. Cannabidiol (CBD) and its analogs: a review of their effects on inflammation. Bioorg Med Chem. 2015;23:1377-85.
16. Takeda S et al. Cannabidiolic acid as a selective cyclooxygenase-2 inhibitory component in cannabis. Drug Metab Dispos. 2008;36:1917-21.
17. Nourbakhsh F et al. The role of orphan G protein-coupled receptors in the modulation of pain: a review. Life Sci. 2018;212:59-69.
18. Jara-Oseguera A, et al. TRPV1: on the road to pain relief. Curr Mol Pharmacol. 2008;1:255-69.
19. McCartney D et al. Cannabidiol and sports performance: a narrative review of relevant evidence and recommendations for future research. Sports Med Open. 2020;6:27.
20. Irving PM et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallelgroup, pilot study of cannabidiol-rich botanical extract in the symptomatic treatment of ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2018;24:714-24.
21. Yeshurun M et al. Cannabidiol for the prevention of graft-versus-host-disease after allogeneic hematopoietic cell transplantation: results of a phase II study. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21:1770-5.
22. ClinicalTrials.gov. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04056442?term=cbd&cond=crohn&draw=2&rank=2.
23. ClinicalTrials.gov. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04129489?term=cbd&cond=Autoimmune+Hepatitis&draw=2&rank=1.
24. Raucci U et al. Cannabidiol treatment for refractory epilepsies in pediatrics. Front Farmacol. 2020;11:586110.
25. Devinsky O et al. Cannabidiol: pharmacology and potential therapeutic role in epilepsy and other neuropsychiatric disorders. Epilepsia. 2014;55:791-802.
26. Gray RA et al. The proposed mechanisms of action of CBD in epilepsy. Epileptic Disord. 2020;22:10-5.
27. Naziroğlu M. TRPV1 channel: a potential drug target for treating epilepsy. Curr Neuropharmacol. 2015;13:239-47.
28. Larsen C et al. Dosage, efficacy and safety of cannabidiol administration in adults: a systematic review of human trials. J Clin Med Res. 2020;12:129-41.
29. Whiting PF et al. Cannabinoids for medical use. A systematic review and meta-analysis. JAMA. 2015;313:2456-73.
30. Bergamaschi MM et al. Cannabidiol reduces the anxiety induced by simulated public speaking in treatment-naïve social phobia patients. Neurpsychopharmacology 2011;36:1219-26.
31. Jadoon KA et al. A single dose of cannabidiol reduces blood pressure in healthy volunteers in a randomized crossover study. JCI Insight. 2017;2:e93760.
32. Sultan SR et al. The effects of acute and sustained cannabidiol dosing for seven days on the haemodynamics in healty men: a randomized controlled trial. Br J Clin Pharmacol. 2020;1-14.
33. Fusar-Poli P et al. Distinct effects of {delta}9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol on neural activation during emotional processing. Arch Gen Psychiatry. 2009;66:95-105.
34. Crippa JA et al. Effects of cannabidiol (CBD) on regional cerebral blood flow. Neuropsychopharmacology 2004;29:417-26.
35. De Mello Schier AR et al. Antidepressant-like and anxiolytic-like effects of cannabidiol: a chemical compound of Cannabis sativa. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2014;13:953-60.
36. Davies C et al. Cannabidiol as a potential treatment for psychosis. Ther Adv Psychopharmacol. 2019;9: 2045125319881916.
37. Leweke FM et al. Cannabidiol enhances anandamide signaling and alleviates psychotic symptoms of schizophrenia. Transl Psychiatry. 2012;2:e94.
38. Hawksworth GM. Metabolism and pharmacokinetics of cannabinoids. Pharmaceutical Press; London, UK: 2004.
39. Millar SA et al. A systematic review on the pharmacokinetics of cannabidiol in humans. Front Pharmacol. 2018;9:1365.
40. Iffland K et al. An update on safety and side effects of cannabidiol: a review of clinical data and relevant animal studies. Cannabis Cannabinoid Res. 2017;2:139-54.
41. Expert Committee on Drug dependence. Cannabidiol (CBD) – Critical Review Report. World Health Organization; Geneva, Switzerland: 2018.
42. Stout SM et al. Exogenous cannabinoids as substrates, inhibitors, and inducers of human drug metabolizing enzymes: a systematic review. Drug Metab Rev. 2014;46:86-95.
43. McDougle DR et al. Anti-inflammatory ω-3 endocannabinoid epoxides. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017;114:E6034-43.
44. Watson JE et al. Emerging class of omega-3 fatty acid endocannabinoids & their derivates. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2019;143:106337.