Cacaoflavanolen: natuurlijke cardiovasculaire en metabole ondersteuning

Cacaobonen zijn de zaden van de Theobroma cacao, een boom die voorkomt in de vochtige tropische gebieden van Midden- en Zuid-Amerika. Hoewel cacao zijn oorsprong heeft in Latijns-Amerika, vindt het merendeel van de huidige wereldproductie plaats in Afrika, met name in West-Afrika.(1,2) Nederland en Duitsland behoren tot de grootste cacaoboonverwerkers ter wereld en spelen een belangrijke rol in de wereldwijde chocoladeproductie.(3) De naam Theobroma betekent letterlijk ‘voedsel van de goden’, een verwijzing naar de bijzondere status die cacao bij de Maya’s en Azteken had.(1,2)

In de moderne tijd heeft cacao echter een andere plaats gekregen in het voedingspatroon. Chocoladeproducten bevatten doorgaans grote hoeveelheden vet en suiker, terwijl het aandeel pure cacao beperkt is. Hierdoor ontstaat een energierijke lekkernij, waardoor de potentiële gezondheidsvoordelen van de oorspronkelijke cacaoboon in de praktijk minder tot hun recht komen.(2)

Tegelijkertijd groeit de wetenschappelijke belangstelling voor cacao zelf. Met name de flavanolen die van nature in cacao aanwezig zijn, worden in verband gebracht met positieve effecten op de vaatfunctie, oxidatieve balans en metabole regulatie.(4) Klinische studies tonen aan dat cacaoflavanolen bijdragen aan een gezonde endotheelfunctie en bloeddrukregulatie. Daarnaast kunnen ze mogelijk bijdragen aan verbeterde cognitieve functies en huiddoorbloeding.(4) De Europese Autoriteit voor Voedselveiligheid (EFSA) heeft dan ook de gezondheidsclaim goedgekeurd dat cacaoflavanolen bij een dagelijkse inname van ten minste 200 mg helpen om de elasticiteit van de bloedvaten te behouden, wat bijdraagt aan een normale bloedcirculatie.(5)

Cacaoboonextract wordt vervaardigd door de vetfractie van de cacaoboon grotendeels te verwijderen. Hierdoor ontstaat een extract dat vrijwel uitsluitend bestaat uit polyfenolen, methylxanthinen en mineralen, terwijl het vetgehalte minimaal blijft. Dit maakt cacaoboonextract fundamenteel anders dan chocolade, omdat chocolade door het hoge gehalte aan cacaoboter calorierijk is.(1)

Polyfenolen vormen een brede klasse plantaardige bioactieve stoffen met antioxidatieve eigenschappen en het vermogen om cellulaire signaalroutes te beïnvloeden. Binnen deze groep vormen flavonoïden een belangrijke subcategorie, die bestaat uit verschillende subgroepen zoals flavanolen.(6) Naast polyfenolen bevat cacao ook methylxanthinen, stikstofhoudende verbindingen, voornamelijk in de vorm van theobromine en in kleinere hoeveelheden cafeïne. Theobromine heeft een antioxidatieve werking die vergelijkbaar is met die van cafeïne, maar werkt slechts in beperkte mate stimulerend op het centrale zenuwstelsel.(4) 

Flavanolen 
Cacaobonen bevatten 6-8% polyfenolen op droge-stofbasis* en zijn bijzonder rijk aan een bepaalde flavanoïde-subgroep, namelijk flavanolen (ook wel flavan-3-ol).(4,7) Cacaoflavanolen zijn aanwezig in monomere vorm, zoals epicatechine en catechine. Dit zijn losse, enkelvoudige flavanolmoleculen. Daarnaast komen cacaoflavanolen voor in oligomere vorm, zoals procyanidinen. Oligomeren bestaan uit twee of meer aan elkaar gekoppelde flavanolbouwstenen en vormen zo ketens. Epicatechine is de meest voorkomende individuele flavanol. Wanneer echter naar de totale fractie wordt gekeken, vormen oligomere procyanidinen ongeveer 60% van het volledige flavanolprofiel.(2,8) Cacaoflavanolen zorgen voor de karakteristieke bittere smaak van cacao.(4) De natuurlijke concentratie flavanolen verschilt sterk per herkomstgebied. Zo bevat cacao uit Costa Rica ongeveer 16,5 milligram catechine per gram, terwijl cacao uit Jamaica minder dan drie milligram per gram levert.(8) Tijdens fermentatie en droging gaan aanzienlijke hoeveelheden flavanolen verloren. Verdere verwerking, zoals roosteren en alkalische behandeling, kan het polyfenolgehalte reduceren tot ongeveer tien procent van de oorspronkelijke hoeveelheid, wat neerkomt op een verlies van circa negentig procent.(8,9)

Methylxanthinen en mineralen
Cacao bevat daarnaast methylxanthinen, met name theobromine (2-3%) en in kleinere hoeveelheden cafeïne (0,2%).(4) Samen met flavanolen draagt theobromine bij aan de typische bittere smaak van cacao.(9) Daarnaast hebben deze verbindingen stimulerende en diuretische eigenschappen en werken zij ontspannend op gladde spieren. Hierdoor dragen ze bij aan de fysiologische effecten van cacaoboonextract.(1) Tot slot bevat cacaoboonextract diverse mineralen, waaronder magnesium, kalium, ijzer, koper, fosfor en zink, die mogelijk bijdragen aan de gezondheidsbevorderende eigenschappen van cacao.(1,2)

Standaardisatie van flavanolen
Door de grote variatie in flavanolgehaltes tussen cacaoproducten wordt bij onderzoek en suppletie gebruikgemaakt van een gestandaardiseerd cacaoboonextract met een hoog flavanolgehalte. De EFSA concludeert dat de 200 mg cacaoflavanolen die minimaal benodigd is voor gezondheidseffecten betrouwbaar kan worden geleverd door minder dan één gram cacaoboonextract.(5) Hoewel cacao en chocolade beide voedingsbronnen van flavanolen zijn, verschillen zij sterk in concentratie en voedingsstoffen. Pure chocolade bevat doorgaans meer flavanolen dan melkchocolade, maar het gehalte varieert sterk door herkomst van de cacao en door verwerkingsstappen. Melkchocolade bevat niet alleen lagere concentraties flavanolen, maar levert deze bovendien in een matrix waarin melkbestanddelen de opname van flavanolen kunnen verminderen.(1,12) Tabel 1 laat zien dat cacao en cacaoproducten tot de rijkste voedingsbronnen van flavanolen en procyanidinen behoren in vergelijking met veelgebruikte voedingsmiddelen en dranken, zowel per 100 gram als per 100 kilocalorieën.(4,10) De tabel geeft daarnaast de in-vitro-antioxidantcapaciteit weer, gemeten met ORAC (oxygen radical absorbance capacity). ORAC is een laboratoriummaat voor het neutraliseren van vrije radicalen en is niet gelijk aan klinische werkzaamheid in vivo, daarom wordt het vooral als vergelijkende maat gebruikt.(4,11) Opvallend is dat antioxidatieve eigenschappen van sommige flavanolrijke producten in de tijd kunnen afnemen, terwijl cacaoflavanolen relatief stabiel blijken. Hurst et al. vonden dat commerciële melkchocoladerepen hun ORAC-waarden, totaal polyfenolen en flavanol-monomeren ten minste 50 weken behouden, en dat cacaopoeder en cacaobonen zelfs na 75 jaar nog stabiel zijn wat deze parameters betreft.(4,13) Dit kan worden verklaard doordat cacao vooral flavanolen bevat zoals epicatechine en procyanidinen, die van nature minder gevoelig zijn voor oxidatie dan bijvoorbeeld epigallocatechinegallaat (EGCG) uit groene thee.(13) Kortom, cacao vormt een relatief stabiele en geconcentreerde voedingsbron van flavanolen in vergelijking met veel andere plantaardige producten.

Tabel 1. Flavanolen, procyanidinen en ORAC van geselecteerde voedingsmiddelen en dranken.(4,10) 

^Antioxidant-activiteit wordt gerapporteerd als de zuurstofradicaal-absorptiecapaciteit (ORAC) en uitgedrukt in mmol Trolox-equivalenten. De gegevens worden zowel per gewichtseenheid als per kilocalorie weergegeven om vergelijking tussen voedingsmiddelen mogelijk te maken.

Farmacokinetiek en biologische beschikbaarheid
Flavanolen zijn wateroplosbare polyfenolen. Door de verwijdering van de vetfractie bestaat cacaoboonextract vrijwel volledig uit deze wateroplosbare componenten. Monomere flavanolen zoals epicatechine worden efficiënt opgenomen in de dunne darm en bereiken binnen ongeveer twee uur hun maximale plasmaconcentratie. Ongeveer 20% van de geconsumeerde epicatechine wordt via de urine uitgescheiden. Oligomere flavanolen (procyanidinen) worden niet intact opgenomen, maar in het colon door darmmicrobiota afgebroken tot kleinere fenolische metabolieten die wel systemisch beschikbaar zijn.(8)

* Zie verklarende woordenlijst

Cardiovasculaire werkingsmechanismen
De cardiovasculaire effecten van cacaoboonextract hangen samen met regulatie van het stikstofmonoxide (NO)-systeem. Katz et al. (2011) beschrijven dat met name epicatechine in cacao verantwoordelijk is voor het gunstige effect op het vasculaire endotheel*. Endotheliaal NO wordt gevormd door het enzym endotheliale stikstofmonoxidesynthase (eNOS), dat L-arginine omzet in L-citrulline in aanwezigheid van specifieke cofactoren. Voldoende productie van NO uit deze route is nodig voor het behoud van gezond endotheel.(4) Een verminderde NO-beschikbaarheid draagt bij aan verschillende pathofysiologische processen die gezamenlijk het cardiovasculaire risico verhogen. Flavanolen uit cacaoboonextract beïnvloeden deze processen via verschillende, onderling samenhangende aangrijpingspunten.(4,8,14,15)

1. Endotheeldisfunctie
Endotheeldisfunctie wordt gekenmerkt door een verminderde endotheelafhankelijke vasodilatatie (vaatverwijding) en vormt een vroeg stadium in de ontwikkeling van atherosclerose. Flavanolen uit cacaoboonextract stimuleren de activiteit en expressie van eNOS, waardoor de productie en beschikbaarheid van NO toenemen. NO activeert cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP)* in gladde spiercellen van de vaatwand, wat leidt tot vasodilatatie en verbetering van de perifere doorbloeding. Daarnaast draagt NO bij aan remming van vasoconstrictieve (vaatvernauwende) mediatoren zoals endotheline-1*, waardoor de vasculaire balans verschuift richting ontspanning en betere vaatreactiviteit.(4,15)

2. Lipoproteïne-oxidatie
Oxidatie van LDL-cholesterol speelt een centrale rol in endotheelactivatie* en atherogenese*. Een adequate beschikbaarheid van NO draagt normaal bij aan een vasculaire omgeving met lage oxidatieve belasting doordat NO de vorming van reactieve zuurstofsoorten remt en de activiteit van antioxidatieve verdedigingsmechanismen ondersteunt. Wanneer de NO-beschikbaarheid afneemt, ontstaat een meer pro-oxidatieve omgeving, wat indirect LDL-oxidatie bevordert. Flavanolen uit cacaoboonextract beperken oxidatieve processen in de vaatwand en helpen zo deze ongunstige verschuiving te verminderen, waardoor LDL-oxidatie wordt geremd en het endotheel beter beschermd blijft tegen atherogene prikkels.(4,16)

3. Bloedplaatjesaggregatie
NO remt onder fysiologische omstandigheden de activatie en aggregatie van bloedplaatjes. Bij endotheeldisfunctie en verhoogde oxidatieve stress neemt deze remming af, wat bijdraagt aan een verhoogde trombotische neiging. Door behoud en verhoging van NO-activiteit dragen flavanolen uit cacaoboonextract bij aan vermindering van plaatjesaggregatie en ondersteuning van de hemostatische balans.(4,8) 

4. Inflammatie
Atherosclerose is in essentie een chronisch ontstekingsproces in middelgrote arteriën. Endotheelschade, veroorzaakt door factoren zoals verhoogd LDL-cholesterol, hyperhomocysteïnemie, infectieuze prikkels, genetische predispositie en oxidatieve stress, initieert een langdurige ontstekingsreactie in de vaatwand. Deze chronische ontstekingsstaat wordt gekenmerkt door een toenemend aantal macrofagen en lymfocyten in de vaatwand en door proliferatie van gladde spiercellen. Aanhoudende inflammatie bevordert bovendien de vorming van fibreus weefsel in de beschadigde plek via de afgifte van hydrolytische enzymen, cytokinen, chemokinen en groeifactoren. Hierdoor kan de plaque complexer worden, het bloedvat vernauwen en de bloedstroom beperken, wat kan leiden tot trombose.(4) Cacaoflavanolen kunnen dit inflammatoire proces vooral indirect beïnvloeden door vermindering van endotheelactivatie en behoud van een goed functionerend endotheel. Met ontstekingsremmende effecten wordt hierbij niet zozeer een directe onderdrukking van ontstekingscellen bedoeld, maar een verschuiving naar een minder pro-inflammatoire vaatwandomgeving. Deze effecten hangen nauw samen met de NO-gerichte vasculaire werking, aangezien een adequate beschikbaarheid oxidatieve stress, lipoproteïne-oxidatie, bloedplaatjesactivatie en ontstekingssignalering beperkt. In die zin sluiten deze effecten aan bij het samenhangende model van Cooper et al. en Katz et al., waarin verstoring van het NO-metabolisme leidt tot een cascade van endotheeldisfunctie, verhoogde oxidatieve belasting en inflammatie, terwijl behoud van NO bijdraagt aan bescherming van de vaatwand en verlaging van cardiovasculair risico.(4)

Samenvattend verlopen de cardiovasculaire effecten van cacaoboonextract primair via beïnvloeding van het NO-metabolisme. Epicatechine verhoogt zowel bij eenmalige als bij herhaalde inname de activiteit en expressie van eNOS en verlaagt de concentratie van vasoconstrictieve mediatoren zoals endotheline-1, waardoor de balans in de vaatwand verschuift richting vasodilatatie en verbeterde endotheelafhankelijke vaatreactiviteit.(4)

Antioxidatieve en ontstekingsremmende werking
Cacaoflavanolen worden vaak beschreven als antioxidanten, maar hun fysiologische relevantie ligt vooral in het bijsturen van signaalroutes in de vaatwand die gevoelig zijn voor oxidatieve stress en in het beperken van oxidatieve stress in de vaatwand. Onder omstandigheden van oxidatieve stress neemt in endotheel en gladde spiercellen de vorming van superoxide toe, onder andere via NADPH-oxidase*. Superoxide kan reageren met NO, waardoor peroxynitriet ontstaat. Dit vermindert de beschikbaarheid van NO en bevordert processen die samenhangen met endotheeldisfunctie, lipoproteïne-oxidatie, plaatjesactivatie en activatie van ontstekingsroutes.(4,16)

In vitro hebben flavanolen een hoge capaciteit om reactieve zuurstofsoorten te neutraliseren, wat zichtbaar wordt in ORAC-metingen. In vivo is directe radicalenvangst waarschijnlijk een minder dominante verklaring, omdat vrije flavanolen in het plasma slechts in lage concentraties aanwezig zijn en bovendien snel worden omgezet in geconjugeerde metabolieten. De belangrijkste bijdrage lijkt daarom te liggen in het verminderen van oxidatieve belasting en het beïnvloeden van enzymatische bronnen van reactieve zuurstofsoorten. NADPH-oxidase speelt hierbij een centrale rol, omdat dit enzymcomplex in de vaatwand actief superoxide produceert en zo bijdraagt aan oxidatieve stress en afname van NO-beschikbaarheid. In experimentele modellen zijn remmende effecten van cacaoflavanolen op de activiteit van NADPH-oxidase beschreven, en mogelijk ook op andere oxidatieve enzymen zoals xanthine-oxidase, waardoor de vorming van superoxide afneemt en NO beter beschikbaar blijft voor zijn vasculaire beschermende functies.(4,16)

Daarnaast beïnvloeden flavanolen ontstekingsroutes die gevoelig zijn voor oxidatieve processen. In preklinische modellen is remming beschreven van transcriptionele routes die betrokken zijn bij inflammatoire activatie, zoals NF-κB, en stimulatie van routes die de expressie van endogene antioxidantenzymen reguleren, zoals Nrf2. Dit kan leiden tot een daling van pro-inflammatoire mediatoren en een toename van antioxidatieve verdedigingsmechanismen, waardoor de vaatwand minder gevoelig wordt voor oxidatieve schade en ontstekingsprikkels.(4) Figuur 1 illustreert dit geïntegreerde model: cacaoflavanolen beïnvloeden redoxstatus* en ontstekingsactivatie, waardoor de beschikbaarheid en werking van NO behouden blijft en vasoprotectieve processen worden ondersteund.(4,16)

Figuur 1. Schema dat laat zien hoe cacaoflavanolen het vasculaire systeem mogelijk beïnvloeden, met stikstofmonoxide (NO) als aangrijpingspunt. eNOS, endotheliaal stikstofmonoxidesynthase.

Metabole regulatie 
Cacaoflavanolen kunnen de glucosestofwisseling beïnvloeden via zowel vasculaire als cellulaire mechanismen. In experimentele modellen kan verbetering van microcirculatie door NO-gemedieerde vasodilatatie de perfusie van insulinegevoelige weefsels, zoals skeletspieren, vergroten. Hierdoor neemt de aanvoer van glucose en insuline toe en ontstaat een plausibel mechanistisch aanknopingspunt voor verbeterde perifere glucoseopname. In humane studies bij hypertensieve en glucose-intolerante personen zijn verbeteringen in insulinegevoeligheid beschreven, parallel aan verbeteringen in bloeddruk en endotheelfunctie. Deze bevindingen ondersteunen een vasculair metabole koppeling, maar de causale richting blijft moeilijk te onderscheiden.(7,17)

Preklinisch onderzoek beschrijft daarnaast directe effecten van cacaoflavanolen op routes die betrokken zijn bij de energiehuishouding en insulinesignalering. Daarbij wordt gerapporteerd dat cacaoflavanolen de activatie van AMPK bevorderen, een sleutelenzym in de cellulaire energieregulatie, en invloed uitoefenen op de PI3K-Akt-signaalroute die betrokken is bij insulinegemedieerde glucoseopname. Dit kan bijdragen aan een efficiënter gebruik van glucose en vetzuren in spiercellen en daarmee aan minder lipotoxische stress. Lipotoxische stress verwijst naar een schadelijke ophoping van vetachtige stoffen in niet-vetweefsel.(18) Ook zijn effecten beschreven op mitochondriale functie en vetzuuroxidatie, wat wijst op een mogelijke invloed op het cellulaire energiemetabolisme. Verder kunnen oligomere procyanidinen, die grotendeels in het colon worden gemetaboliseerd, via interacties met darmmicrobiota en darmbarrière indirect bijdragen aan metabole regulatie, hoewel de vertaling naar klinische uitkomsten nog onvoldoende is opgehelderd.(4)

Neurovasculaire en neurologische mechanismen
Preklinisch onderzoek suggereert dat cacaoflavanolen de neurovasculaire functie kunnen ondersteunen. Neurovasculaire koppeling is het proces waarbij cerebrale doorbloeding dynamisch wordt afgestemd op neurale activiteit. Dit proces is kwetsbaar bij veroudering en bij aanwezigheid van vasculaire risicofactoren. In experimentele modellen worden effecten beschreven op endotheelafhankelijke vasodilatatie in cerebrale vaten en op vasculaire reactiviteit, wat kan bijdragen aan efficiëntere zuurstof- en nutriëntenaanvoer tijdens cognitieve belasting. In een humane studie bij oudere volwassenen werd inderdaad een verbeterde cerebrale bloedstroomrespons op cognitieve belasting gerapporteerd na een flavanolrijke interventie, vooral bij personen met een verminderde neurovasculaire respons bij aanvang van de studie.(19)

Naast vasculaire effecten worden neuromodulerende mechanismen verondersteld. Cacao bevat naast flavanolen ook methylxanthinen (theobromine en cafeïne), die het centrale zenuwstelsel kunnen stimuleren en daarmee acuut alertheid en stemming kunnen beïnvloeden. Voor flavanolen zelf worden in preklinische studies effecten beschreven op oxidatieve stress en neuro-inflammatoire processen in neuronaal weefsel, wat theoretisch neuroprotectief kan werken en stressresponsen kan moduleren. De beschikbare humane gegevens naar cognitieve uitkomsten en stemming zijn echter minder consistent en lijken afhankelijk van populatie, dosis en uitkomstmaat. Daarom vormt het neurologische mechanisme op dit moment vooral een ondersteunend, plausibel verklaringsmodel, met een sterkere onderbouwing voor neurovasculaire effecten dan voor directe psychologische effecten.(1,4,20)

Spierfysiologische werkingsmechanismen
Epicatechine uit cacao wordt in preklinische modellen in verband gebracht met activatie van routes die betrokken zijn bij mitochondriale biogenese en oxidatieve capaciteit. Dit sluit aan bij observaties dat flavanolrijke interventies in sommige contexten gepaard gaan met verbeteringen in mitochondriale functie, vetzuuroxidatie en efficiëntie van submaximale inspanning.(21,22) Humane interventiestudies laten een wisselend beeld zien. De beschikbare literatuur suggereert dat effecten op spierfunctie vooral worden gezien bij sedentaire of matig actieve volwassenen, waarbij de fysiologische ruimte voor verbetering groter is en verbeteringen in doorbloeding en mitochondriale functie een belangrijkere rol lijken te spelen, terwijl deze effecten bij goed getrainde sporters minder consistent worden gevonden.(21,22)

Naast effecten op mitochondriale adaptatie wordt in de literatuur een tweede mechanistische route beschreven die relevanter kan zijn voor spierfunctie rondom inspanning, namelijk modulatie van oxidatieve stress en inflammatoire responsen. Cacaoflavanolen kunnen markers van oxidatieve stress beïnvloeden en ontstekingsprocessen moduleren, mogelijk via beïnvloeding van eicosanoïden en inflammatoire signaalroutes. Aangezien ‘exercise-induced muscle damage’ deels samenhangt met oxidatieve stress en inflammatie, bieden deze mechanismen een plausibel biologisch kader waarbinnen flavanolen kunnen bijdragen aan het beperken van functionele symptomen die herstel kunnen belemmeren, zoals tijdelijk krachtverlies en spierpijn.(4,23)

Huidgerelateerde werkingsmechanismen
Huidgerelateerde effecten van cacaoflavanolen worden mogelijk verklaard door microvasculaire routes en door processen die cellen beschermen tegen oxidatieve schade, vergelijkbaar met wat wordt gezien in het vasculaire endotheel. Door stimulatie van endotheliale NO-productie en verbetering van endotheelafhankelijke vasodilatatie kan de dermale microcirculatie toenemen. Een betere microcirculatie ondersteunt de aanvoer van zuurstof en nutriënten in de huid en kan bijdragen aan gunstige omstandigheden voor weefselonderhoud en -herstel. Dit sluit aan bij observaties dat flavanolrijke cacao de cutane doorbloeding direct kan verhogen, parallel aan een stijging van circulerende epicatechinemetabolieten.(24)

Daarnaast kunnen cacaoflavanolen de huid beschermen door het beperken van uv-geïnduceerde oxidatieve belasting. In cellulaire en preklinische modellen wordt beschreven dat epicatechine en verwante flavanolcomponenten de oxidatieve schade in huidcellen kunnen verminderen, onder meer door neutralisatie van reactieve zuurstofsoorten en ondersteuning van de endogene antioxidatieve verdediging. Dit kan de gevoeligheid voor uv-geïnduceerde oxidatieve stress verlagen en daarmee bijdragen aan het behoud van de huidstructuur op langere termijn.(25)

* Zie verklarende woordenlijst

Verhoogde bloeddruk, endotheeldisfunctie en vaatwandstijfheid
Het indicatiegebied waarvoor de meeste humane interventiestudies beschikbaar zijn, betreft ondersteuning van endotheelafhankelijke vaatverwijding en regulatie van de bloeddruk. Endotheeldisfunctie wordt beschouwd als een vroeg en deels omkeerbaar stadium in de ontwikkeling van atherosclerose en hypertensie. Het wordt gekenmerkt door verminderde NO-beschikbaarheid, een verhoogde vaatwandtonus en vaak ook een toename van arteriële stijfheid.

De directe vasculaire effecten van cacaoflavanolen zijn onder meer onderzocht in populaties met een duidelijke endotheliale kwetsbaarheid, zoals rokers. In een gerandomiseerde cross-overstudie bij gezonde rokers lieten Heiss et al. zien dat inname van een flavanolrijke cacaodrank leidde tot een significante verbetering van flow-gemedieerde dilatatie (FMD)* binnen twee uur, terwijl een flavanolarm controleproduct geen effect had.(14) In dit onderzoek werd circa 176 tot 185 mg cacaoflavanolen toegediend in 100 ml cacaodrank. De FMD steeg van gemiddeld 4,5% naar 6,9% en dit ging gepaard met een toename van circulerende NO-gerelateerde verbindingen (RXNO). Remming van eNOS met NG-monomethyl-L-arginine (L-NMMA)* keerde het effect volledig om, wat ondersteunt dat de verbetering in vaatreactiviteit NO-afhankelijk is.(14)

Een vervolgonderzoek toonde aan dat deze respons niet beperkt blijft tot eenmalige inname. Dagelijkse consumptie van een hoogflavanol cacaodrank gedurende zeven dagen leidde tot een geleidelijke en aanhoudende verbetering van de FMD, die zichtbaar bleef in de nuchtere basismeting na een nacht vasten en vóór inname van de volgende dosis. Daarnaast bleef het effect behouden, met een verdere toename van de FMD twee uur na inname. De dagelijkse flavanolinname bedroeg circa 900 mg, verdeeld over drie innames van 306 mg.(15) Na een wash-outperiode* verdwenen de effecten, wat wijst op een direct en reversibel nutritioneel mechanisme.

Bij personen met essentiële hypertensie zijn de effecten van cacaoflavanolen uitgebreid onderzocht door Grassi et al. In een gerandomiseerde cross-overstudie bij onbehandelde patiënten met milde hypertensie leidde dagelijkse consumptie van 100 gram donkere chocolade met circa 88 mg flavanolen gedurende vijftien dagen tot een significante verbetering van FMD en een daling van zowel systolische als diastolische bloeddruk, gemeten met 24-uursbloeddrukmonitoring. De gemiddelde bloeddrukdaling bedroeg ongeveer 12 mmHg systolisch en 8 mmHg diastolisch. Een iso-energetisch controleproduct, witte chocolade zonder flavanolen, had geen effect op vaatfunctie of bloeddruk, wat de rol van cacaoflavanolen ondersteunt.(17) In een vervolgonderzoek bij een vergelijkbare hypertensieve populatie met gestoorde glucosetolerantie werden deze cardiovasculaire bevindingen bevestigd. Ook in deze groep verbeterden vijftien dagen flavanolrijke chocoladeconsumptie de FMD en verlaagden de bloeddruk, wat suggereert dat de vaatbeschermende effecten van cacaoflavanolen behouden blijven bij een verhoogd cardiometabool risico.(7)

Meer recent onderzoek laat zien dat effecten dosisafhankelijk zijn en al bij relatief lage innames meetbaar kunnen worden. In een gecontroleerde dosis-responsstudie bij gezonde volwassenen leidde een dagelijkse inname van 80 mg cacaoflavanolen al tot verbetering van de FMD, terwijl hogere doseringen tot 800 mg per dag gepaard gingen met aanvullende verbeteringen in arteriële stijfheid en een verdere daling van de bloeddruk.(26) In dit onderzoek werden ook gunstige veranderingen gemeten in pulse wave velocity (PWV)* en endotheline-1, wat wijst op een bredere verbetering van de vasculaire functie. Meta-analyses bevestigen dat flavanolrijke cacaoproducten leiden tot een kleine maar consistente daling van de bloeddruk, vooral bij personen met verhoogde uitgangswaarden. In de Cochrane-review van Ried et al. werd een gemiddelde daling gevonden van circa 2 tot 3 mmHg voor zowel systolische als diastolische bloeddruk na kortdurende interventies met cacaoflavanolen.(9) Hoewel dit effect bescheiden is, wordt het op populatieniveau relevant geacht gezien de relatie tussen bloeddruk en cardiovasculair risico. Op basis van het totaal aan interventiestudies concludeerde de EFSA dat er een causaal verband bestaat tussen consumptie van cacaoflavanolen en behoud van normale endotheelafhankelijke vasodilatatie, wat bijdraagt aan een normale bloedsomloop. De EFSA erkent dat een dagelijkse inname van 200 mg cacaoflavanolen voldoende is om dit effect te bereiken.(5)

De mogelijke invloed van cacaoflavanolen op cardiovasculaire gebeurtenissen en sterfte is onderzocht in de COcoa Supplement and Multivitamin Outcomes Study (COSMOS), een van de grootste en langstlopende interventiestudies op dit gebied. In deze gerandomiseerde, dubbelblinde studie werden meer dan 20.000 volwassenen van 60 jaar en ouder gedurende gemiddeld vier jaar gevolgd. Suppletie met een gestandaardiseerd flavanolrijk cacaoboonextract leidde in de hoofdanalyse niet tot een significante reductie van het primaire samengestelde eindpunt van cardiovasculaire gebeurtenissen, zoals myocardinfarct en beroerte. Tegelijkertijd lieten secundaire en latere analyses een genuanceerder beeld zien. Cardiovasculaire sterfte, onderzocht als vooraf gespecificeerd secundair eindpunt, was lager bij deelnemers met een hoge therapietrouw, met in sommige analyses een afname tot circa 27 procent. Daarnaast werden sterkere effecten gezien bij subgroepen met een verhoogd cardiovasculair uitgangsrisico. Gezien de relatief beperkte follow-upduur is voorzichtigheid geboden bij conclusies over sterfte, maar deze bevindingen suggereren dat klinische effecten zich mogelijk vooral manifesteren bij langdurige en consistente inname en bij kwetsbare populaties.(27)

Een vaak aangehaalde epidemiologische observatie betreft de Kuna-indianen van de San Blas-eilanden in Panama. In deze populatie is een opvallend lage prevalentie van hypertensie en atherosclerose beschreven en een vrijwel ontbrekende leeftijdsgerelateerde stijging van de bloeddruk. Gemiddelde bloeddrukwaarden liggen rond 110 over 70 mmHg en blijven stabiel tot op hoge leeftijd. Belangrijk is dat de Kuna geen laag zoutdieet volgen. Hun cardiovasculaire profiel verandert echter ingrijpend wanneer zij migreren naar het vasteland en een westers voedingspatroon aannemen. McCullough et al. suggereren dat de traditioneel zeer hoge consumptie van een flavanolrijke cacaodrank, geschat op meerdere grammen cacaoflavanolen per dag, een belangrijke bijdrage kan leveren aan deze bescherming.(28) De biologische plausibiliteit sluit aan bij de effecten van cacaoflavanolen op NO-beschikbaarheid, eNOS-activatie en oxidatieve balans zoals gezien in interventiestudies.

Verminderde insulinegevoeligheid en metabool syndroom
Bij personen met metabool syndroom, gestoorde glucosetolerantie of insulineresistentie zijn in meerdere gecontroleerde interventiestudies gunstige metabole effecten beschreven na inname van flavanolrijke cacaoproducten. De effecten betreffen vooral verbetering van insulinegevoeligheid en lijken vaak samen te gaan met verbeteringen in vaatfunctie en bloeddruk.

Naast de effecten op bloeddruk en vaatfunctie, onderzochten Grassi et al. in dezelfde interventiestudies ook metabole uitkomsten. In de studie bij onbehandelde hypertensieve patiënten leidde vijftien dagen consumptie van flavanolrijke donkere chocolade tot een significante verbetering van insulinegevoeligheid, gemeten met HOMA-IR* en QUICKI*, terwijl deze uitbleven bij witte chocolade.(17)

In het vervolgonderzoek bij hypertensieve personen met gestoorde glucosetolerantie werd dit beeld verder verdiept. Naast verbeteringen in insulinegevoeligheid werd ook een verbetering van de bètacelfunctie gezien, wat suggereert dat cacaoflavanolen niet alleen perifere insulineresistentie, maar ook de pancreasfunctie beïnvloeden. De gelijktijdige verbeteringen in insulinegevoeligheid, vaatfunctie en bloeddruk ondersteunen het concept dat deze processen fysiologisch met elkaar samenhangen, met een centrale rol voor het endotheel en NO-metabolisme.(7)

Ook bij ouderen met een verhoogd vasculair en metabool risicoprofiel, maar zonder manifeste cognitieve stoornissen, zijn metabole effecten beschreven. In de CoCoA (Cocoa, Cognition, and Aging) studie kregen deelnemers gedurende acht weken dagelijks een cacaodrank met hoog, intermediair of laag flavanolgehalte. De groepen die respectievelijk circa 520 mg of 993 mg cacaoflavanolen per dag gebruikten, vertoonden verbeteringen in insulineresistentie, bloeddruk en markers van lipidenperoxidatie ten opzichte van de laag-flavanolgroep (48 mg). Opvallend was dat veranderingen in insulinegevoeligheid circa zeventien procent van de variatie in cognitieve verbetering verklaarden, wat wijst op een nauwe relatie tussen metabole regulatie, vaatfunctie en hersendoorbloeding.(29)

Overzichtsartikelen en meta-analyses bevestigen dat cacaoflavanolen gunstige effecten kunnen hebben op componenten van het metabool syndroom, waaronder insulineresistentie en oxidatieve stress. Bescherming tegen oxidatie van LDL-cholesterol is relatief consistent aangetoond, terwijl effecten op de bloedconcentraties van totaal cholesterol en LDL-cholesterol wisselend zijn en voornamelijk zijn beschreven bij personen met een verhoogd uitgangsrisico. Er worden geen overtuigende effecten gezien op lichaamsgewicht of BMI, wat onderstreept dat cacaoboonextract geen primair gewichtsreducerend effect heeft. De toepassing bij metabool syndroom dient daarom vooral gezien te worden als ondersteunend, en aanvullend op leefstijlinterventies gericht op voeding, beweging en gewichtsreductie.(8,16)

Cognitieve vitaliteit en mentale gezondheid
Onderzoek naar de cognitieve en mentale effecten van cacaoflavanolen laat een genuanceerd en contextafhankelijk beeld zien. Positieve effecten worden vooral waargenomen bij personen met een verhoogde vasculaire, metabole of mentale kwetsbaarheid. Bij jonge gezonde volwassenen worden doorgaans geen consistente verbeteringen gevonden in algemene cognitieve prestaties.(30)

Bij oudere volwassenen met een verminderde reactiviteit van de cerebrale bloedvaten is beschreven dat cacaoflavanolen zowel neurovasculaire als cognitieve functies kunnen verbeteren. In een interventiestudie bij ouderen met een verstoorde neurovasculaire koppeling, het mechanisme waarbij veranderingen in hersenactiviteit normaal gesproken gepaard gaan met een passende toename van de lokale cerebrale doorbloeding, leidde dagelijkse consumptie van een flavanolrijke cacaodrank met circa 1200 mg flavanolen gedurende dertig dagen tot verbeteringen in neurovasculaire respons. Daarnaast werden verbeteringen gezien in uitvoerende functies en cerebrale doorbloeding. De mate van verbetering in neurovasculaire koppeling hing samen met beter cognitief functioneren. Bovendien was een betere neurovasculaire koppeling geassocieerd met een grotere structurele integriteit van witte stof, wat past bij een mogelijk beschermend effect op hersenstructuren die betrokken zijn bij cognitieve veroudering.(19)

Ook bij cognitief gezonde ouderen met een verhoogd cardiovasculair en metabool risicoprofiel zijn gunstige effecten beschreven. In de CoCoA-studie resulteerde dagelijkse inname van een cacaodrank met hoog of intermediair flavanolgehalte, respectievelijk circa 993en 520 mg, gedurende acht weken in verbeteringen van aandacht, verwerkingssnelheid en executieve functies. Deze verbeteringen correleerden met dalingen in insulineresistentie en bloeddruk, wat wijst op een gecombineerde metabole en neurovasculaire werking.(29)

Bij jongere volwassenen zijn cognitieve effecten minder consistent en vooral zichtbaar onder omstandigheden van verhoogde mentale belasting of stress. In een gecontroleerde cross-overstudie bij gezonde jongvolwassenen werd na eenmalige inname van een flavanolrijke cacaodrank met circa 680 mg totale flavanolen, waaronder ongeveer 150 mg epicatechine, een beschermend effect gezien op de vaatfunctie tijdens mentale stress. De cacaodrank werd 100 minuten voor de stresstaak ingenomen. Zowel voor als tijdens de mentale stresstaken was de doorbloeding van de onderarm beter, wat erop wijst dat de perifere bloedvaten zich beter konden verwijden. Dit is belangrijk omdat mentale stress normaal gesproken de bloeddruk verhoogt en de bloedvaten extra belast. Een betere perifere doorbloeding kan helpen om deze druk op het hart en de bloedvaten te verminderen en wijst op een gunstigere vaatreactie tijdens stress. Na de stresstaak nam de FMD af na dertig minuten, maar deze afname werd duidelijk verminderd door de flavanolrijke cacaodrank en bleef negentig minuten na de stress significant beter dan na de laag-flavanoldrank.(31) Daarnaast laten experimentele studies zien dat cacaoflavanolen cognitieve prestaties kunnen ondersteunen bij verminderde zuurstofbeschikbaarheid. In een gecontroleerde studie verbeterde eenmalige inname van circa 1000 mg cacaoflavanolen de cerebrale oxygenatie, zorgde het voor minder mentale vermoeidheid en ondersteunde het cognitief functioneren tijdens ernstige hypoxie*. Deze effecten worden toegeschreven aan verbeterde NO-beschikbaarheid en behoud van neurovasculaire koppeling.(32)

Wat betreft stemming en mentale gezondheid zijn de resultaten wisselend. Positieve effecten op stemming worden vooral gezien bij mensen met bestaande stress, angst of depressieve klachten. Zo is bij postmenopauzale vrouwen een verbetering van depressiescores gevonden na regelmatige consumptie van flavanolrijke chocolade, terwijl er geen duidelijke effecten werden gezien op slaapkwaliteit of andere gezondheidsparameters.(20) Dit laat zien dat de psychologische effecten van cacao sterk afhankelijk zijn van de situatie en de doelgroep. Overzichtsartikelen suggereren dat deze effecten waarschijnlijk het gevolg zijn van een samenspel van verschillende cacaobestanddelen, zoals flavanolen en methylxanthinen, en niet van een afzonderlijke stof.(16,33)

Inspanningsvermogen en herstel
Het effect van cacaoflavanolen op inspanningsvermogen en herstel is onderzocht bij zowel volwassenen met een sedentaire leefstijl als sporters. De uitkomsten verschillen tussen deze populaties en lijken samen te hangen met de uitgangsconditie, de gebruikte dosering en de duur van de interventie.

Bij volwassenen met een sedentaire leefstijl worden de meest consistente effecten waargenomen. In een gerandomiseerde cross-overstudie leidde één week dagelijks 400 mg cacaoflavanolen tot een snellere aanpassing van zuurstofopname tijdens matig intensieve inspanning. Deze bevindingen laten zien dat het lichaam tijdens matig intensieve inspanning sneller een stabiele balans bereikt tussen zuurstofvraag en zuurstoftoevoer. VO2max geldt hierbij als een belangrijke maat voor het inspanningsvermogen en wordt gedefinieerd als het maximale volume zuurstof, uitgedrukt in milliliter per minuut per kilogram lichaamsgewicht, dat het lichaam kan opnemen en verbruiken tijdens intensieve inspanning. De gunstige effecten werden niet waargenomen bij zeer intensieve inspanning. Juist voor volwassenen met een sedentaire leefstijl kan dit een duidelijke meerwaarde hebben, aangezien veel alledaagse handelingen vallen onder matig intensieve inspanning en daardoor beter worden verdragen en minder belastend aanvoelen.(34)

Naast deze kortdurende interventie is ook gekeken naar een langere gebruiksperiode. In een studie bij volwassenen van middelbare leeftijd met een sedentaire leefstijl leidde dagelijkse consumptie van hoogflavanolrijke pure chocolade gedurende drie maanden, met een gebruikte dosering van circa 175 mg cacaoflavanolen per dag, tot een toename van het maximaal geleverde vermogen en een lichte verbetering van de VO2max. Deze veranderingen gingen samen met aanwijzingen voor een efficiënter energiegebruik in de skeletspieren en een lagere oxidatieve belasting, terwijl de deelnemers gedurende de studie hun sedentaire leefstijl behielden.(22)

Bij matig getrainde sporters zijn de resultaten minder eenduidig. In een gerandomiseerde cross-overstudie bij matig getrainde mannen werd gedurende veertien dagen dagelijks 40 gram pure chocolade of witte chocolade geconsumeerd. Na consumptie van pure chocolade konden de deelnemers een hogere inspanningsintensiteit langer volhouden en presteerden zij beter tijdens een korte inspanningstest. De VO2max nam toe ten opzichte van baseline, maar dit verschil was niet significant ten opzichte van de witte chocolade. Een belangrijke beperking van deze studie is dat de exacte flavanolinhoud van de gebruikte chocolade niet werd gerapporteerd, waardoor het lastig is om de waargenomen effecten direct toe te schrijven aan cacaoflavanolen.(21)

De narratieve review van Corr et al. concludeert dat de effecten van cacaoflavanolen op prestatie en herstel bij sporters beperkt en wisselend zijn. Kortdurende suppletie (≤14 dagen), veelal met gebruikte doseringen tussen 500 en 900 mg cacaoflavanolen per dag, kan leiden tot veranderingen in vaatfunctie, markers van oxidatieve stress en subjectieve vermoeidheid. Er is echter geen overtuigend bewijs dat dit resulteert in duidelijke verbeteringen van kracht, uithoudingsvermogen of spierherstel. Mogelijk profiteren goed getrainde sporters minder, doordat hun vaatfunctie en antioxidatieve capaciteit reeds goed ontwikkeld zijn.(23)

Huidveroudering en microcirculatie
Onderzoek naar de effecten van cacaoflavanolen bij huidveroudering richt zich vooral op de huidmicrocirculatie en huidstructuur bij vrouwen met uv-geïnduceerde huidveroudering.

De beschikbare gegevens wijzen op een ondersteunend effect en dienen te worden beschouwd als aanvulling op zonbescherming en lokale huidverzorging. In een cross-overstudie bij gezonde vrouwen werd onderzocht of een eenmalige dosis flavanolrijke cacao direct invloed heeft op huidmicrocirculatie. Na inname van 100 ml cacaodrank met 329 mg cacaoflavanolen, waarvan 61,1 mg epicatechine, nam de dermale doorbloeding na twee uur significant toe met circa 1,7 maal. Tegelijk steeg de zuurstofsaturatie in de huid van gemiddeld 25% naar 45%. Een flavanolarm cacaoproduct met 27 mg flavanolen en 6,6 mg epicatechine liet deze effecten niet zien, wat past bij een flavanol-specifiek mechanisme.(24)

Bij uv-geïnduceerde huidveroudering is ook gekeken naar langetermijneffecten. In een dubbelblind gerandomiseerd onderzoek bij vrouwen van 43 tot 86 jaar met matige uv-geïnduceerde huidveroudering werd gedurende 24 weken dagelijks een cacaodrank gebruikt met 320 mg cacaoflavanolen. Na 24 weken waren zowel de rimpeldiepte als de huidelasticiteit significant verbeterd ten opzichte van de placebo, terwijl huidhydratatie en barrièrefunctie niet significant veranderden. In lijn met eerdere studies bleef de rimpeldiepte na 12 weken nog onveranderd en verbeterde pas bij week 24, terwijl de huidelasticiteit al na 12 weken toenam.(25)

Deze studies laten zien dat cacaoflavanolen zowel op korte termijn de huidmicrocirculatie kunnen verbeteren als bij langdurige inname kunnen bijdragen aan verbeteringen in rimpelparameters en elasticiteit bij fotoveroudering. De klinische impact is echter bescheiden en vooral ondersteunend, waardoor toepassing niet gezien moet worden als vervanging van zonbescherming of dermatologische behandeling.(24,25)

* Zie verklarende woordenlijst

Cacaoboonextract in supplementvorm is verkrijgbaar als capsules, poeders en dranken.

Algemene preventie (onderhoudsdosering): 200-600 mg flavanolen per dag

Dosering bij therapeutisch gebruik:

• Cardiovasculaire gezondheid: 300-1000 mg flavanolen per dag
• Metabool syndroom en verminderde insulinegevoeligheid: 300-900 mg flavanolen per dag
• Cognitieve gezondheid en mentale vermoeidheid: 450-1000 mg flavanolen per dag
• Huidveroudering: 300-600 mg flavanolen per dag
• Inspanningsvermogen en ondersteuning bij sport: 200-700 mg flavanolen per dag

De biologische activiteit van cacaoboonextract wordt in sterke mate bepaald door het flavanolgehalte en het flavanolprofiel, met name het aandeel epicatechine. In de literatuur wordt benadrukt dat juist deze monomere flavanol een centrale rol speelt bij de beschreven cardiovasculaire effecten van cacao.(4) 

Het flavanolgehalte van cacaoboonextract varieert sterk door verschillen in herkomst en door verwerkingsstappen. Fermentatie, droging, roosteren en alkalische behandeling kunnen leiden tot een verlies van een groot deel van de oorspronkelijke flavanolen, in sommige gevallen tot ongeveer 90% ten opzichte van onbewerkte cacao. Hierdoor kunnen cacaoboonextracten sterk verschillen in biologische potentie.(2)

Voor therapeutische toepassing is daarom een gestandaardiseerd cacaoboonextract noodzakelijk, waarbij het flavanolgehalte expliciet is gespecificeerd. Dit maakt het mogelijk om doseringen te hanteren die aansluiten bij klinische studies en bij de door de EFSA onderbouwde gezondheidsclaim voor endotheelafhankelijke vasodilatatie.(5) 

Op basis van grote humane interventiestudies wordt cacaoboonextract bij de onderzochte doseringen als veilig beschouwd. Ook bij langdurige suppletie in grootschalige studies bij oudere volwassenen zijn geen ernstige bijwerkingen gerapporteerd.(5,27)

Bij mensen met bekende hartritmestoornissen, verhoogde prikkelbaarheid of slaapstoornissen kan het stimulerende karakter van methylxanthinen, theobromine en cafeïne theoretisch bijdragen aan verergering van klachten. In de literatuur worden onder meer lichte gastro-intestinale klachten, rusteloosheid of een stimulerend effect genoemd, vooral bij hogere innames of bij personen die gevoelig zijn voor deze stoffen.(1,4) Bij deze groep kan het daarom zinvol zijn om een lagere dosering te hanteren en inname later op de dag te vermijden in verband met mogelijke effecten op slaap. Over het optimale innamemoment ten opzichte van maaltijden bestaat geen eenduidige consensus. 

Cacao en cacaoboonextract kunnen bij sommige personen klachten van oesofageale reflux verergeren. Dit wordt in verband gebracht met een mogelijke ontspanning van de onderste slokdarmsfincter door theobromine. Bij bestaande refluxklachten kan het zinvol zijn het gebruik te evalueren of de dosering aan te passen.(1)

Er zijn geen aanwijzingen voor accumulatie of toxiciteit van flavanolen bij gebruik binnen de in studies onderzochte doseringen. De EFSA heeft geen veiligheidsbezwaren geformuleerd bij een dagelijkse inname tot 600 mg cacaoflavanolen in de context van de goedgekeurde gezondheidsclaim.(5)

Tijdens zwangerschap en lactatie is er onvoldoende onderzoek beschikbaar naar langdurig gebruik van hooggedoseerde cacaoboonextracten. Hoewel inname van cacao via reguliere voedingsmiddelen als veilig wordt beschouwd, ontbreken veiligheidsgegevens om het gebruik van supplementen met hoge flavanoldoseringen te onderbouwen. Gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding wordt daarom ontraden of vraagt om een zorgvuldige individuele afweging.

Cacaoflavanolen zijn, net als reguliere chocolade, niet geschikt voor gebruik bij dieren vanwege de aanwezigheid van methylxanthinen. Met name theobromine is toxisch voor onder andere honden, katten en andere (huis)dieren. Zelfs kleine hoeveelheden kunnen ernstige gezondheidsklachten veroorzaken. Gebruik bij dieren wordt daarom nadrukkelijk afgeraden. 

• Omdat cacaoflavanolen in studies lichte effecten laten zien op bloeddruk, vaatfunctie en plaatjesactiviteit, kan bij gelijktijdig gebruik met bloeddrukverlagende of antistollingsmedicatie theoretisch sprake zijn van een versterkend effect. 
• Cacaoflavanolen kunnen in theorie synergetisch werken met andere antioxidatieve nutriënten, zoals vitamine C en selenium. Deze combinatie wordt doorgaans goed verdragen en kan bijdragen aan ondersteuning van de endogene antioxidatieve capaciteit.
• Cacaoflavanolen kunnen de absorptie van non-heemijzer uit de voeding verminderen door vorming van complexen in het maag-darmkanaal. Dit is vooral relevant bij personen met ijzerdeficiëntie of bij gelijktijdige inname van cacaoboonextract en ijzersuppletie. Het kan zinvol zijn om cacaoboonextract en ijzersuppletie op verschillende momenten in te nemen.

Atherogenese: het geleidelijke proces waarbij vetachtige afzettingen in de vaatwand ontstaan door ophoping van lipiden en ontstekingsreacties.

cGMP: cyclisch guanosinemonofosfaat; een intracellulaire signaalstof die onder andere wordt verhoogd door NO en betrokken is bij vaatverwijding.

Droge-stofbasis: een manier om stoffen te vergelijken waarbij het water uit het materiaal is weggedacht zodat alleen de vaste bestanddelen worden meegerekend.

Endotheelactivatie: het proces waarbij endotheelcellen geactiveerd raken en meer signaalstoffen en adhesiemoleculen gaan produceren, vaak als reactie op ontsteking of oxidatieve stress.

Endotheline-1: vasoconstrictieve signaalstof die betrokken is bij vaattonus en vaatstijfheid.

Flow-gemedieerde dilatatie (flow mediated dilation, FMD): niet-invasieve maat voor endotheelafhankelijke vaatverwijding en veelgebruikte surrogaatmarker voor endotheelfunctie in interventiestudies.

HOMA-IR: homeostasis model assessment of insulin resistance, een berekening op basis van nuchtere glucose en insuline om insulineresistentie te schatten.

Hypoxie: een medische toestand waarbij weefsels in het lichaam onvoldoende zuurstof ontvangen om goed te functioneren, vaak door een zuurstoftekort in het bloed.

L-NMMA: NG-monomethyl-L-arginine; een chemische stof die in medisch laboratoriumonderzoek wordt gebruikt als een niet-selectieve remmer van stikstofoxidesynthase (NOS), door competitief te concurreren met L-arginine.

NADPH-oxidase: nicotinamide-adeninedinucleotidefosfaat-oxidase; een enzymcomplex dat reactieve zuurstofsoorten kan produceren en een rol speelt bij oxidatieve stress in de vaatwand.

NF-kB: nuclear factor kappa B; een proteïnecomplex betrokken bij DNA-transcriptie dat een cruciale rol speelt bij een aantal inflammatoire processen.

Pulse wave velocity (PWV): maat voor arteriële stijfheid gebaseerd op de snelheid waarmee de polsgolf zich door de slagader beweegt.

QUICKI: quantitative insulin sensitivity check index, een index op basis van nuchtere glucose en insuline om insulinegevoeligheid te schatten.

Redoxstatus: de balans tussen oxidanten en antioxidanten die aangeeft hoe oxiderend of reducerend een systeem is. 

Vasculaire endotheel: een dunne laag cellen aan de binnenzijde van bloedvaten die de bloedstroom, vaatfunctie en uitwisseling van stoffen regelt.

Wash-outperiode: periode zonder interventie tussen twee behandelcondities in een cross-overstudie (een studieopzet waarbij iedere deelnemer na elkaar beide interventies krijgt).

1. Latif R. Chocolate/cocoa and human health: a review. NJM. 2013;71:63-8.
2. Montagna MT et al. Chocolate, ‘food of the gods’: history, science, and human health. Int J Environ Res Public Health. 2019;16:4960. 
3. CBI. The Dutch market potential for cocoa. CBI Market Information. https://www.cbi.eu/market-information/cocoa-cocoa-products/netherlands/market-potential
4. Katz DL et al. Cocoa and chocolate in human health and disease. Antioxid Redox Signal. 2011;15:2779-811.
5. EFSA Panel on dietetic products, nutrition and allergies. Scientific opinion on the substantiation of a health claim related to cocoa flavanols and maintenance of normal endothelium dependent vasodilation. EFSA J. 2012;10:2809.
6. Lorenzo CD et al. Polyphenols and human health: the role of bioavailability. Nutrients. 2021;13:273. 
7. Grassi D et al. Blood pressure is reduced and insulin sensitivity increased in glucose-intolerant hypertensive subjects after 15 days of consuming high-polyphenol dark chocolate. J Nutr. 2008;138:1671-6.
8. Andújar I et al. Cocoa polyphenols and their potential benefits for human health. Oxid Med Cell Longev. 2012;2012:906252.
9. Ried K et al. Effect of cocoa on blood pressure (review). CDSR. 2012;8:CD008893.
10. Steinberg FM et al. Cocoa and chocolate flavonoids: implications for cardiovascular health. J Am Diet Assoc. 2003;103:215-23. 
11. Lang Y et al. Classification and antioxidant assays of polyphenols: a review. J Futur Foods. 2024;4:193-204.
12. Miller KB et al. Survey of commercially available chocolate- and cocoa-containing products in the United States.2. Comparison of flavan-3-ol content with nonfat cocoa solids, total polyphenols, and percent cacao. J Agric Food Chem. 2009;57:9169-80.
13. Hurst WJ et al. Stability of cocoa antioxidants and flavan-3-ols over time. J Agric Food Chem. 2009;57:9547-50.
14. Heiss C et al. Acute consumption of flavanol rich cocoa and the reversal of endothelial dysfunction in smokers. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1276-83.
15. Heiss C et al. Sustained increase in flow mediated dilation after daily intake of high flavanol cocoa drink over 1 week. J Cardiovasc Pharmacol. 2007;49:74-80.
16. Cooper KA et al. Cocoa and health: a decade of research. Br J Nutr. 2008;99:1-11.
17. Grassi D et al. Cocoa reduces blood pressure and insulin resistance and improves endothelium-dependent vasodilation in hypertensives. Hypertension. 2005;46:398-405.
18. Strat KM et al. Mechanisms by which cocoa flavanols improve metabolic syndrome and related disorders. J Nutr Biochem. 2016;35:1-21.
19. Sorond FA et al. Neurovascular coupling, cerebral white matter integrity, and response to cocoa in older people. Neurology. 2013;81:904-9.
20. Abdoli E et al. A clinical trial of the effects of cocoa rich chocolate on depression and sleep quality in menopausal women. Sci Rep. 2024;14:23971.
21. Patel RK et al. Dark chocolate supplementation reduces the oxygen cost of moderate intensity cycling. J Int Soc Sports Nutr. 2015;12:44.
22. Taub PR et al. Beneficial effects of dark chocolate on exercise capacity in sedentary subjects: underlying mechanisms. Food & Function. 2016;7:3686-93.
23. Corr LD et al. The effects of cocoa flavanols on indices of muscle recovery and exercise performance: a narrative review. BMC Sports Sci Med Rehabil. 2021;13:90. 
24. Neukam K et al. Consumption of flavanol rich cocoa acutely increases microcirculation in human skin. Eur J Nutr. 2007;46:53-6.
25. Yoon HS et al. Cocoa flavanol supplementation influences skin conditions of photo aged women: a 24 week randomized controlled trial. J Nutr. 2016;146:46-50.
26. Grassi D et al. Cocoa consumption dose dependently improves flow mediated dilation and reduces blood pressure in healthy individuals. J Hypertens. 2015;33:294-303.
27. Sesso HD et al. Effect of cocoa flavanol supplementation for the prevention of cardiovascular disease events: the Cocoa Supplement and Multivitamin Outcomes Study randomized clinical trial. Am J Clin Nutr. 2022;115:1490-1500.
28. McCullough ML et al. Hypertension, the Kuna, and the epidemiology of flavanols. J Cardiovasc Pharmacol. 2006;47:S103-9.
29. Mastroiacovo D et al. Cocoa flavanol consumption improves cognitive function, blood pressure control, and metabolic profile in elderly subjects: the Cocoa, Cognition, and Aging Study. Am J Clin Nutr. 2015;101:538-48. 
30. Vyas CM et al. Effect of cocoa extract supplementation on cognitive function: a randomized clinical trial. Am J Clin Nutr. 2024;119:39-48.
31. Baynham R et al. Cocoa flavanols improve vascular responses to acute mental stress in young healthy adults. Nutrients. 2021;13:1103.
32. Bloomfield PM et al. Cocoa flavanols protect cognitive function, cerebral oxygenation, and mental fatigue during severe hypoxia. J Appl Physiol. 2023;135:475-84.
33. Tuenter E et al. Mood components in cocoa and chocolate: the mood pyramid. Planta Medica. 2018;84:839-44.
34. Sadler DG et al. Cocoa flavanols enhance moderate intensity pulmonary VO2 kinetics but not exercise tolerance in sedentary middle aged adults. Eur J Appl Physiol. 2021;121:2285-94.