COVID-19

Het ligt voor de hand maar wordt onvoldoende benadrukt: bij een (nieuwe) virusziekte zoals COVID-19 is het belangrijk te streven naar een krachtig en evenwichtig immuunsysteem om de kans op besmetting, een ernstig ziekteverloop en restklachten zoveel mogelijk te beperken.(1) Daarbij kan een goed functionerend immuunsysteem de effectiviteit van vaccinatie verhogen. Gezonde, gevarieerde voeding, aanvullend gebruik van relevante voedingssupplementen en kruiden, maar ook regelmatig bewegen en zorgen voor voldoende rust en niet te veel stress dragen bij aan de natuurlijke weerstand tegen virale infecties zoals COVID-19.(2-6) Dit artikel beschrijft hoe verschillende essentiële voedingsstoffen (vitamine A, C, D en K2, selenium en zink) en de plantaardige stof quercetine de weerbaarheid tegen COVID-19 verhogen.

Coronavirus disease 2019 (COVID-19), in de volksmond corona genoemd, wordt veroorzaakt door het bètacoronavirus SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2). Het ziekteverloop varieert sterk van mens tot mens (zie tabel 1). De meerderheid heeft geen of milde klachten na besmetting. Geschat wordt dat ongeveer 2% van de Nederlanders die besmet raakten aan het begin van de pandemie, dusdanig ziek werd dat een ziekenhuisopname nodig was.(175) In Nederland is de IFR (infection fatality rate) voor de hele bevolking circa 0,52-0,68% en bij mensen jonger dan 70 jaar 0,06-0,09%.(7) De IFR neemt toe met de leeftijd (IFR 0,13% bij 50-59 jaar; 0,61% bij 60-69 jaar; 3,24% bij 70-79 jaar; 12,4% bij 80-plussers).(8) Deze percentages gelden voor eerdere virusvarianten. De nu dominante, zeer besmettelijke virusvariant omikron veroorzaakt in de regel mildere klachten. Omikron houdt zich met name op in de bovenste luchtwegen en is minder effectief dan vorige virusvarianten in het infecteren van longweefsel.(9) Een ernstig ziekteverloop is echter niet uit te sluiten. Erfelijke factoren en de gezondheidstoestand van een individu zijn bepalend voor de vatbaarheid voor SARS-CoV-2, de snelheid en mate van virusverspreiding in het lichaam en de ernst van de ziekteverschijnselen.(10) Risicogroepen voor zorgwekkende ziekteprogressie zijn ouderen, mensen met chronische (ontstekings)ziekten zoals obesitas, diabetes mellitus, hart- en vaatziekten, chronische luchtweg- of longproblemen, neurodegeneratieve ziekten, kanker, leverziekten en nierziekten, vrouwen die zwanger zijn en mensen die roken, immunosuppressiva gebruiken en/of ernstige afweerstoornissen hebben.(11-14) Mannen zijn vaker ernstig ziek dan vrouwen.

Tabel 1. Classificatie COVID-19 naar ziekteverloop (10,15-17)

SARS-CoV-2 is een enkelstrengs RNA-virus, dat de gastheercel infecteert via binding van virale spike-eiwitten aan ACE2-receptoren (angiotensin converting enzyme 2). Na infectie gaat de gastheercel viruseiwitten produceren (replicatie) waarmee nieuwe virusdeeltjes worden samengesteld (assemblage), die de cel vervolgens verlaten om nieuwe cellen te infecteren (shedding). De expressie van ACE2-receptoren is met name hoog in long-, hart-, dunnedarm-, vaat-, nier- en blaasweefsel.(15) SARS-CoV-2 infecteert primair de slijmvliezen (epitheelcellen) van de luchtwegen en het maag-darmkanaal. 

In de (lagere) luchtwegen vormen de slijmvliezen (epitheelcellen, slijmlaag, trilharen), macrofagen, NK-cellen (naturalkillercellen) en dendritische cellen de eerstelijns verdediging tegen virussen.(10) Eenmaal met SARS-CoV-2 geïnfecteerde epitheelcellen gaan interferon type I (IFN-I) produceren, dat de virusreplicatie sterk remt, andere antivirale mechanismen activeert en het aangeboren (niet-specifieke) en verworven (specifieke) afweersysteem alarmeert.(10,18) Niet-specifieke immuuncellen (met name macrofagen, dendritische cellen en NK-cellen) produceren type I en type II interferonen (die antivirale en immunoregulerende effecten hebben) evenals pro-inflammatoire cytokines, eicosanoïden en chemokines. Activering van het NLRP3 (NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3) inflammasoom in (immuun)cellen speelt een centrale rol bij de ontstekingsreactie en wordt aangewakkerd door SARS-CoV-2.(19) De pro-inflammatoire mediatoren trekken neutrofielen, monocyten en mestcellen naar de plaats van de infectie. Geïnfecteerde cellen kunnen worden opgeruimd door macrofagen, neutrofielen, monocyten, dendritische cellen en mestcellen. De ontstekingsreactie is sterker bij mensen met chronische ontstekingsziekten zoals diabetes en obesitas, en bij ouderen met een immuunsysteem dat minder goed functioneert en uit balans is (immunosenescentie, inflamm-aging).(19,20)

De effectiviteit van de niet-specifieke afweerreactie bepaalt in sterke mate het verloop van COVID-19. Een robuuste interferonrespons leidt in de regel tot een mild ziekteverloop.(10,18) IFN-1, dat behoort tot de krachtigste antivirale stoffen waar het lichaam over beschikt, zorgt ervoor dat verspreiding van het virus in de kiem wordt gesmoord. Een te lage interferonproductie, onder meer waargenomen bij ouderen en mensen met obesitas, leidt tot snellere virusverspreiding, meer ontsteking en een toegenomen kans op een ernstig ziekteverloop.(21)

De (virus)specifieke T-celrespons komt op gang na presentatie van SARS-CoV-2 door dendritische cellen en macrofagen. CD4+ en CD8+ T-cellen spelen hierbij een centrale rol. CD4+ T-cellen (T-helpercellen) stimuleren B-lymfocyten om virusspecifieke antistoffen (IgM, IgG, IgA) te produceren. CD8+ T cellen (T-killercellen, cytotoxische T-cellen) ruimen geïnfecteerde cellen op en zorgen voor afname van de virale belasting.(14,15) Het doormaken van COVID-19 leidt tot beschermende humorale immuniteit (antistoffen, B-geheugencellen) en cellulaire immuniteit (CD4+ en CD8+ T-geheugencellen). De kans op herbesmetting is gedurende langere tijd afgenomen met 80,5-99,9%.(22) Beschermende immuniteit is ook aangetoond na milde COVID-19.(154) Mensen die een natuurlijke infectie hebben doorgemaakt zijn ten minste even goed beschermd tegen herinfectie als mensen die zijn gevaccineerd tegen COVID-19.(22) 

COVID-19 kan worden beschouwd als een systemische ontstekingsziekte.(23) Meestal verloopt de ziekte mild en zijn de klachten na ongeveer een week verdwenen door een snelle, effectieve en gebalanceerde immuunrespons. Bij een deel van de mensen met COVID-19 treedt ziekteverergering op in de tweede week van de ziekte (tweede fase van COVID-19). Terwijl het afweersysteem onvoldoende in staat is snelle virusverspreiding tegen te houden en geïnfecteerde cellen op te ruimen, ontspoort het aangeboren afweersysteem, vermoedelijk mede door activering van mestcellen door SARS-CoV-2.(24) Het gevolg is systemische hyperinflammatie (cytokinestorm genoemd) met een ongecontroleerde productie van pro-inflammatoire cytokines (waaronder TNF-α, IL-6, IL‐1β, IFN‐α, IFN‐γ, IL-8, IL-17 en IL‐18) door geactiveerde neutrofielen, monocyten, macrofagen en T-cellen.(10,11,17,23,24) Verhoging van de Th17/Treg-ratio (meer T-helpercellen type 17 en minder T-regulatiecellen, beide CD4+ T-cellen), zoals bij auto-immuunziekten en ernstige chronische ontstekingsziekten wordt gezien, is bij COVID-19 geassocieerd met ziekteprogressie, hyperinflammatie, longschade en mogelijk auto-immuniteit.(18,25) In het bloed van ernstig zieke COVID-patiënten zijn auto-antilichamen tegen onder meer IFN-1 aangetoond.(26,27) In de loop van het ziekteproces kan lymfopenie ontstaan: het aantal lymfocyten in het bloed is sterk afgenomen, met name T-cellen (T-cel-uitputting), waardoor het virus zich sneller kan verspreiden. Toename van de hoeveelheid circulerende neutrofielen met afname van lymfocyten is kenmerkend voor ernstige COVID-19.(10,18)

Ook ongunstig voor de prognose zijn hoge bloedspiegels van ontstekingsmarkers, waaronder CRP (C-reactive protein), de pro-inflammatoire cytokines TNF-α en IL-6, D-dimeer (een stof die vrijkomt na afbraak van een bloedstolsel, voorspeller van hypercoagulatie en trombose), ALT (alanine-aminotransferase), LDH (lactaatdehydrogenase) en ferritine.(10,28) Systemische hyperinflammatie put het immuunsysteem uit en kan onder meer leiden tot lymfopenie, endotheeldysfunctie, hypercoagulatie (dik bloed), trombo-embolie, ARDS en multi-orgaanfalen.(17,29) ARDS wordt gekenmerkt door acuut ademhalingsfalen (respiratoire insufficiëntie) met hypoxemie als gevolg van acute diffuse ontsteking, (micro)trombose en oedeem in de longen met uitgebreide beschadiging van capillairen en longblaasjes.(24,30-32) In de pathofysiologie van ARDS spelen, naast hyperinflammatie, dysregulatie van het renine-angiotensinesysteem (RAS) en hypercoagulatie een belangrijke rol.(33) Hypercoagulatie en hyperinflammatie versterken elkaar; hypercoagulatie wordt ook gestimuleerd door SARS-CoV-2 dat vaatendotheel heeft geïnfecteerd. Dysregulatie van RAS, dat de bloeddruk en vocht- en elektrolytenbalans reguleert, is ongunstig voor de prognose van COVID-19.(34,35)

Ongeveer 10% van de mensen die COVID-19 doormaakt, herstelt niet volledig maar ontwikkelt long COVID of post-COVID-syndroom.(36) Klachten en aandoeningen van long COVID zijn onder meer ernstige vermoeidheid, kortademigheid, chronische hoest, hartkloppingen, hartritmestoornissen, myocarditis, hoofdpijn, geheugenproblemen, perifere neuropathie, hypotensie, spierzwakte, duizeligheid, slaapproblemen, concentratieproblemen, stemmingsstoornissen (angst, depressie) en smaak- en/of reukverlies. Factoren zoals langdurige dysfunctie van het immuunsysteem, auto-immuniteit, ontstekingsschade, het persisteren van SARS-CoV-2 in weefsels, longfibrose, dysfunctie van het renine-angiotensinesysteem, langdurige mestcelactivering en stollingsproblemen spelen mogelijk een rol in de pathofysiologie van long COVID.(36) 

Ziekteprogressie naar de tweede fase van COVID-19 is natuurlijk zeer onwenselijk, evenals het ontwikkelen van long COVID. Een gezond, optimaal functionerend immuunsysteem is belangrijk om de kans op besmetting, ziekteprogressie en onvolledig herstel zo klein mogelijk te maken. Gezonde, gevarieerde voeding is een belangrijke factor. Een humane studie suggereert dat mensen die overwegend plantaardig voedsel eten, minder vaak ernstige COVID-19 krijgen dan degenen die dit niet doen.(6) Een koolhydraatarm, eiwitrijk eetpatroon zou daarentegen geassocieerd zijn met een grotere kans op gematigde tot ernstige COVID-19.(6)

Een tekort aan vitamine A, B6, B12, C, D, E en K2, selenium, zink, magnesium, koper en/of (langeketen) omega 3-vetzuren kan de vatbaarheid voor virale infecties vergroten en het ziekteverloop negatief beïnvloeden.(1-5,14,37,38) Daarbij dragen virusziekten bij aan (verdere) depletie van essentiële voedingsstoffen.(39) Dit artikel beperkt zich tot de rol van vitamine A, C, D en K2, selenium en zink, en de plantaardige stof quercetine bij COVID-19. De gezondheidseffecten van deze voedingsstoffen zijn sterk met elkaar verweven. Daarnaast kan er sprake zijn van synergie.(40,41)

Quercetine, een flavonol (subgroep van bioflavonoïden) met krachtige, veelzijdige gezondheidseffecten, is onder meer te vinden in fruit (appel, bessen, citrusvruchten, rode druiven), groene bladgroenten, koriander, dille, lavas, uien, boekweit, koolsoorten, olijven en groene thee.(42)

Preklinische en klinische studies laten zien dat suppletie met quercetine zorgt voor verlaging van de vatbaarheid voor COVID-19 en bij ziekte een gunstige invloed heeft op de prognose, met name bij vroegbehandeling van (milde) COVID-19, maar vermoedelijk ook bij ernstige COVID-19.(18,42-49) Dit komt mede door de sterke antivirale, ontstekingsremmende, immunomodulerende, antioxidatieve, antitrombotische, antihypertensieve en celbeschermende eigenschappen van quercetine.(45,47,50,51,168) Bijkomend voordeel is dat quercetine een zeer veilig stof is.

Bij quercetinesuppletie is quercetine in de vorm van fytosomen (een homogeen mengsel van kleine deeltjes quercetine en fosfolipiden) een goede keuze.(43) Fytosomale quercetine wordt circa 20 keer beter opgenomen dan gewone quercetine en is in verschillende COVID-studies gebruikt.(43-45) In een recente Italiaanse preventiestudie namen 120 volwassenen (37-61 jaar) fytosomale quercetine in (tweemaal daags 250 mg gedurende 3 maanden) of een placebo.(43) In de loop van de studie kreeg 1 van de 60 mensen in de quercetinegroep symptomatische COVID-19 tegenover 4 van de 60 in de placebogroep. De ziekteverschijnselen van COVID-19 waren volledig verdwenen na 7 dagen (quercetinegroep), respectievelijk 17 dagen (placebogroep). In een tweede studie met 152 proefpersonen, die thuis verbleven met milde COVID-19, kreeg de helft van hen naast de standaardbehandeling fytosomale quercetine (1000 mg/dag gedurende 30 dagen) en de andere helft alleen de standaardbehandeling.(44) Quercetinesuppletie zorgde voor een aanmerkelijk betere prognose. In de quercetinegroep (76 mensen) werden 7 personen (9,2%) in het ziekenhuis opgenomen en verbleven daar gemiddeld 1,6 dagen. Een persoon (1,3%) kreeg extra zuurstof en niemand kwam op de afdeling intensive care terecht en/of overleed. In de controlegroep (76 mensen) kwamen 22 personen (28,9%) in het ziekenhuis terecht; ze verbleven daar gemiddeld 6,8 dagen. Vijftien personen (19,7%) kregen extra zuurstof, 8 (10,5%) moesten naar de intensivecareafdeling en 3 personen overleden als gevolg van COVID-19. Een derde klinische studie met 42 mensen met milde klachten door COVID-19 liet zien, dat inname van fytosomale quercetine (eerste week 1500 mg/dag, tweede week 1000 mg/dag) door de helft van de proefpersonen leidde, vergeleken met de controlegroep, tot significant snellere afname van klachten, significante daling van de bloedspiegels van prognostische biomarkers (LDH -35,5%, ferritine -40%) en het sneller negatief worden van de PCR-test.(45)

Belangrijke werkingsmechanismen van quercetine bij COVID-19:(12,42,47,49,52-61)

• Quercetine remt aanhechting van SARS-CoV-2 aan ACE2-receptoren op gastheercellen en gaat hiermee celinfectie en virusverspreiding tegen.
• Quercetine remt de replicatie van SARS-CoV-2 in gastheercellen door inhibitie van de virale enzymen 3CLpro (3-chymotrypsin-like protease ofwel Mpro, main protease) en PLpro (papain-like protease).
• Quercetine potentieert als zinkionofoor (stof die de opname van zink in de cel verbetert) de antivirale werking van zink.
• Quercetine bevordert senolysis, dat wil zeggen het opruimen van VIS-cellen (virus-induced senescence cells ofwel door SARS-CoV-2 geïnfecteerde en verouderde cellen), hetgeen gunstig is voor het ziekteverloop en mogelijk de kans op long COVID verkleint.
• Quercetine beschermt cellen (cytoprotectie) door ontstekingsremming en activering van de Nrf2-signaalroute (nuclear factor erythroid 2-related factor 2). De transcriptiefactor Nrf2 zorgt niet alleen voor opregulatie van antioxidantenzymen, glutathion en HO-1 (heemoxygenase-1), een betere conditie van de cel en remming van apoptose, vermoedelijk leidt opregulatie van Nrf2 ook tot remming van celinfectie en intracellulaire replicatie van SARS-CoV-2, en verhoging van de aanmaak van antivirale stoffen zoals interferonen.
• Quercetine heeft ontstekingsremmende en immunomodulerende activiteit, mede door regulatie van de genexpressie in (immuun)cellen. Quercetine verlaagt de productie van pro-inflammatoire eicosanoïden en cytokines, remt het NLRP3-inflammasoom, remt de pro-inflammatoire NF-κB-signaalroute en gaat intestinale dysbiose tegen. De proliferatie van lymfocyten verbetert evenals de activiteit van NK-cellen, die worden tegengewerkt door SARS-CoV-2. Quercetine gaat mogelijk systemische hyperinflammatie (cytokinestorm) en ARDS tegen door het activeren van de Nrf2-signaalroute, verbeteren van de Th17/Treg-balans en remmen van mestcelactivering (geïnduceerd door SARS-CoV-2) met verlaging van de productie en afgifte van pro-inflammatoire mediatoren (histamine, TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8) door mestcellen.
• Quercetine gaat mogelijk long COVID tegen door het remmen van mestcelactivering. Er zijn sterke aanwijzingen dat een langdurig verhoogde activiteit van mestcellen een rol speelt bij long COVID.
• Quercetine remt de aggregatie van bloedplaatjes en gaat trombose tegen. Quercetinesuppletie zorgt voor verlaging van de bloedspiegel van D-dimeer, een afbraakproduct van bloedstolsels en betrouwbare voorspeller van hypercoagulatie. Ook is vastgesteld dat quercetine een krachtige remmer is van PDI (protein disulfide isomerase), een enzym in de bloedvaten dat wordt geproduceerd door vaatendotheel en bloedplaatjes en een cruciale rol speelt bij trombusvorming.
• Quercetine bevordert de perifere doorbloeding, gaat hypertensie tegen, versterkt de capillairen en gaat capillaire hyperpermeabiliteit (lekkende haarvaten) tegen.
• Quercetine is een zogeheten FIASMA (functional inhibitor of ASM, Acid SphingoMyelinase). Remming van het enzym ASM, dat sfingomyeline omzet in ceramide, is geassocieerd met een kleinere kans op infectie met SARS-CoV-2, ziekteprogressie, intubatie en sterfte door COVID-19.(11,62-64) Ceramide omvat een groep vetoplosbare boodschappermoleculen in celmembranen, die de eigenschappen van celmembranen beïnvloedt en virale infecties zoals COVID-19 faciliteert en hypercoagulatie bevordert.(64) Een hogere ceramidespiegel wordt onder meer gezien bij ouderen en mensen met hypertensie en/of obesitas.(11)

Quercetinesuppletie kan zelfs een verschil maken bij ernstige COVID-19. In een pilotstudie kregen 30 van 60 ernstig zieke COVID-patiënten, die in het ziekenhuis verbleven, naast remdesivir, favipiravir, dexamethason en extra voedingsstoffen (vitamine D, zink, magnesium en vitamine C) tevens quercetine toegediend (1000 mg per dag gedurende 7 dagen).(48) De onderzoekers wilden weten of quercetine progressie naar de kritieke fase kan remmen en belangrijke prognostische biomarkers kan verlagen. Quercetinesuppletie leidde tot significante afname van de serumspiegels van de ontstekingsmarkers ALFO (alkalische fosfatase), CRP en LDH, verbetering van de hemoglobinespiegel en ademhalingssnelheid, afname van zwakte en lethargie en een sneller ontslag uit het ziekenhuis (3,1 tegenover 4,6 dagen na de week quercetinesuppletie), vergeleken met de controlegroep. De kans op een ic-opname, de lengte van ic-opname en de sterftekans daalden bijna significant.(48) De resultaten van deze pilotstudie zijn veelbelovend en verdienen vervolgonderzoek.

Andere wetenschappers hebben geopperd dat quercetine mogelijk in aanvulling op, of in plaats van dexamethason kan worden ingezet om de cytokinestorm bij ernstige COVID-19 onder controle te krijgen.(54) Quercetine is ook genoemd als veelbelovende voedingsstof tegen acute nierschade door COVID-19, mede door het verlagen van de virale belasting, ontstekingsremming, verlaging van oxidatieve stress, cytoprotectie, een betere doorbloeding van de nieren en remming van fibrose door neerregulatie van TGF-β (transforming growth factor beta).(57,65-67)

Een goede zinkstatus is onder andere belangrijk voor het (aangeboren, verworven) immuunsysteem, antioxidantsysteem, endocriene systeem, de stofwisseling, celfunctie, weefselvernieuwing en -herstel, bloedstolling, hersenfunctie, zintuigfunctie (ruiken, proeven, zien) en barrièrefunctie van huid en slijmvliezen (tight junctions, slijm, trilharen). Een lage zinkstatus bij ouderen is geassocieerd met een grotere kans op longontsteking en verdubbeling van de kans hieraan te overlijden, vergeleken met een goede zinkstatus.(67) In een klinische studie waren ouderen (55-87 jaar), die het hele jaar extra zink innamen, veel minder vatbaar voor infecties.(68) Een meta-analyse van 6 placebogecontroleerde studies (2216 deelnemers) concludeerde dat aanvullende behandeling van een ernstige longontsteking met zink de sterftekans significant verlaagt.(69) Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie heeft een derde van de wereldbevolking een zinktekort en is een zinktekort verantwoordelijk voor 16% van alle infecties van de lagere luchtwegen wereldwijd.(70)

Er is veel wetenschappelijk bewijs dat een lage zinkstatus leidt tot een grotere vatbaarheid voor virale (luchtweg)infecties zoals COVID-19 en een grotere kans op een niet-adequate antivirale immuunrespons en ongunstig ziekteverloop.(14,70-81) Verschillende risicogroepen voor ernstige COVID-19 (onder meer ouderen, mensen met obesitas, diabetes, COPD, astma, hart- en vaatziekten, levercirrose, chronische nierziekte, hiv en (andere) chronische ontstekingsziekten) zijn ook risicogroepen voor een zinktekort; monitoring van de zinkstatus is bij hen zinvol. Het tijdig (liefst preventief) verbeteren van de zinkstatus kan de prognose van COVID-19 significant verbeteren.(70,82) De normale zinkserumspiegel bedraagt circa 80-130 mcg/dl.

In verschillende humane (observationele) studies is gekeken naar het verband tussen de zinkstatus en het verloop van COVID-19. Een zinktekort is geassocieerd met een grotere kans op longontsteking, ziekenhuisopname, een langere opnameduur, ernstig ziekteverloop (onder meer ARDS, bacteriële superinfectie) en sterfte.(37,73,75,77-79) In een prospectieve studie bleven alle COVID-patiënten, die bij ziekenhuisopname een goede zinkstatus hadden (nuchtere zinkspiegel ≥80 mcg/dl) in leven.(79) Daarentegen overleed 18,5% van de COVID-patiënten, die bij ziekenhuisopname een zinktekort hadden (nuchtere zinkspiegel <80 mcg/dl). Het zinktekort was geassocieerd met meer complicaties zoals hypotensie en ARDS, en een langere opnameduur.(79)

In een patiënt-controlestudie met 120 in het ziekenhuis opgenomen COVID-patiënten was de zinkspiegel van patiënten die extra zuurstof kregen significant lager dan van patiënten die geen zuurstof nodig hadden.(71) In een prospectieve cohortstudie (139 COVID-patiënten) in een universiteitskliniek in Brussel stelden onderzoekers vast dat 96% van de COVID-patiënten een zinktekort had (zinkspiegel <80 mcg/dl).(73) De zinkspiegel was gemiddeld 57 mcg/dl, tegenover 74 mcg/dl in de controlegroep zonder COVID-19. Daarbij was de zinkspiegel gemiddeld 5 mcg/dl lager bij COVID-patiënten met cytokinestorm dan bij COVID-patiënten zonder deze ernstige complicatie.(73) In een retrospectieve studie met data uit de EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) studie overleden 21 (8%) van 249 COVID-patiënten die in het ziekenhuis waren opgenomen.(77) De zink(plasma)spiegel (gemiddeld 43 mcg/dl) was bij hen significant lager dan de zinkspiegel (63,1 mcg/dl) van mensen die van COVID-19 herstelden. Een zinkspiegel bij ziekenhuisopname <50 mcg/dl was geassocieerd met een 2,3 keer grotere kans in het ziekenhuis te overlijden vergeleken met een zinkspiegel vanaf 50 mcg/dl.(77) Een andere studie liet eveneens een significant verband zien tussen een zinktekort en toegenomen sterftekans door COVID-19. Vijftig procent van de overleden COVID-patiënten bleek bovendien een gecombineerd zink- en seleniumtekort te hebben, tegenover 22,6% van de herstelde COVID-patiënten en minder dan 0,25% van de gezonde controles.(78) Een studie uit Gent concludeerde eveneens dat de sterftekans verhoogd was bij COVID-patiënten die bij ziekenhuisopname een zink- en seleniumtekort hadden.(14) Dit waren met name patiënten met obesitas, diabetes, kanker en/of chronische hartziekte.

Belangrijke werkingsmechanismen van zink bij COVID-19:(53,70,73,74,76,79,81-86,173)

• Zink ondersteunt de barrièrefunctie van de slijmvliezen in luchtwegen en maag-darmkanaal, waardoor SARS-CoV-2 meer moeite heeft epitheelcellen te infecteren.
• Zink heeft directe antivirale activiteit. In de geïnfecteerde cel remt zink de replicatie van SARS-CoV-2 door inhibitie van de virale enzymen RNA-afhankelijke RNA-polymerase, reverse-transcriptase en 3CLpro. De intracellulaire zinkconcentratie dient hierbij hoger te zijn dan normaal. Dit kan worden bereikt met een hogere zinkinname en een zinkionofoor zoals quercetine.
• Zink is bestanddeel van de enzymen ACE2 en ACE. Een zinktekort draagt bij aan dysfunctie van het renine-angiotensinesysteem (RAS) en daarmee aan (hyper)inflammatie, trombose, vaatvernauwing en ARDS. Het zorgen voor een goede zinkstatus, liefst voorafgaande aan besmetting met SARS-CoV-2, kan helpen het renine-angiotensinesysteem beter in balans te houden.
• Zink is belangrijk voor ruiken en proeven. Het is denkbaar dat afname van de reuk- en/of smaakzin bij COVID-19 mede het gevolg is van een lage zinkstatus, naast mogelijke beschadiging van sensorische neuronen door SARS-CoV-2.
• Zink helpt bij het voorkomen en herstellen van weefselschade (longen, maag-darmkanaal, lever, hart, zenuwstelsel, nieren, bloedvaten) door COVID-19, mede door antioxidatieve, ontstekingsremmende en wondhelende effecten.
• Zink beschermt het longweefsel. Uit dieronderzoek is gebleken dat een zinktekort longschade door beademing verergert. Dit impliceert dat zinkdeficiënte COVID-patiënten, die ARDS hebben en beademd moeten worden, gebaat zijn bij zinksuppletie.
• Zink heeft immuunversterkende en immunoregulerende effecten en ondersteunt de aanmaak van antivirale interferonen. Correctie van een zinktekort draagt bij aan verlaging van de (pro-inflammatoire) Th17/Treg-ratio, afname van lymfopenie en hyperinflammatie, en daling van de kans op bacteriële superinfecties.

Vitamine A (retinol) is, na omzetting in de actieve (hormonale) vorm ATRA (all-trans-retinoïnezuur, retinoïnezuur), onder meer belangrijk voor genexpressie, celdeling en celdifferentiatie, stofwisseling, kwaliteit van slijmvliezen en epitheelweefsel (barrièrefunctie, weefselherstel), longfunctie, antioxidantstatus en (aangeboren, verworven) afweer tegen infecties, waaronder (virale) luchtweginfecties.(26,87) Een verlaagde vitamine A-status verhoogt waarschijnlijk de vatbaarheid voor COVID-19 en (verdere) vitamine A-depletie door COVID-19 verhoogt de kans op complicaties en sterfte.(20,87-89,172)

Bij COVID-19 is een goede vitamine A-status belangrijk vanaf het moment dat iemand in contact is gekomen met het virus SARS-CoV-2:(26,87-94,172)

• Vitamine A is belangrijk voor de integriteit van de slijmvliezen en de productie van sIgA (secretoir immunoglobuline A) door mucosale plasmacellen, dat SARS-CoV-2 neutraliseert nog voordat het cellen infecteert. Een goede vitamine A-status verlaagt de vatbaarheid voor infecties.
• De synthese van interferon type I (IFN-I) door geïnfecteerde cellen is afhankelijk van vitamine A. In het cytosol van geïnfecteerde cellen zijn RIG-I (retinoic acid-inducible gene I) receptoren, die viraal RNA waarnemen, verantwoordelijk voor de synthese van IFN-1. Retinoïnezuur zorgt voor opregulatie van RIG-I receptoren en bij een hoge virale belasting wordt veel vitamine A verbruikt. Door vitamine A-depletie komt de INF-I synthese door epitheelcellen en immuuncellen in het gedrang, verslechtert de antivirale immuunrespons en neemt de ontstekingsactiviteit toe. Er ontstaat een vicieuze cirkel. Vitamine A-suppletie kan de virale belasting verlagen en de controle van het immuunsysteem over de virusziekte verbeteren.
• Vitamine A heeft directe antivirale activiteit door remming van het virale enzym 3CLpro, dat essentieel is voor virusreplicatie.
• Vitamine A draagt bij aan een krachtige, gebalanceerde aangeboren en verworven immuunrespons waardoor het virus effectief bestreden wordt en de kans op complicaties afneemt. Ook is vitamine A essentieel voor het verwerven van beschermende immuniteit.
• Vitamine A heeft immunomodulerende activiteit en helpt het ontstekingsproces bij COVID-19 onder controle te houden. Acute en ernstige ontstekingsziekten zoals (ernstige) COVID-19 verlagen de vitamine A-status. Naast een verhoogd verbruik kunnen een verlaagde intestinale opname, verhoogde renale uitscheiding en een verstoorde leverfunctie hieraan bijdragen. Het monitoren van de retinolspiegel bij COVID-patiënten is daarom zinvol. Vitamine A-insufficiëntie leidt tot dysfunctie van het immuunsysteem met verhoging van de ratio Th17/Treg-cellen en daarmee samenhangende hyperinflammatie/cytokinestorm. Een goede vitamine A-status draagt bij aan een mild verloop van COVID-19.
• Vitamine A remt mogelijk COVID-geïnduceerde dysfunctie van het renine-angiotensinesysteem.
• Vitamine A heeft antioxidantactiviteit, beschermt tegen weefselschade door oxidatieve stress en ontstekingen en bevordert weefselherstel. Aangezien vitamine A belangrijk is voor de ontwikkeling van longweefsel en het herstel van longschade door infecties, kan vitamine A-suppletie bijdragen aan een goed herstel van COVID-geïnduceerde longontsteking. Onopgemerkte vitamine A-insufficiëntie vergroot daarentegen de kans op longfibrose en achteruitgang van de longfunctie.
• Het is mogelijk dat vitamine A-depletie bijdraagt aan afname van reuk en smaak bij COVID-patiënten. Vitamine A is belangrijk voor de regeneratie van sensorische reuk- en smaakvezels, die door virale infecties beschadigd kunnen raken. In een retrospectieve cohortstudie had een deel van de mensen met een postinfectieuze reukstoornis baat bij lokale (intranasale) toediening van vitamine A (10.000 IE/dag gedurende 8 weken).
• Een recente in-silicostudie (virtuele, computergestuurde medische studie) suggereert dat SARS-CoV-2 niet alleen bindt aan ACE2, maar ook aan andere receptoren zoals STRA6 (stimulated by retinoic acid 6 receptor). De membraanreceptor STRA6 initieert en controleert de cellulaire opname van vitamine A. Dit is onder meer het geval bij immuuncellen zoals T-cellen, NK-cellen en dendritische cellen. Dit zou betekenen dat SARS-CoV-2 een intracellulair vitamine A-tekort kan veroorzaken met alle gevolgen van dien. Meer onderzoek naar de mogelijke rol van STRA6 in de pathogenese van COVID-19 is nodig.

In een Spaanse observationele studie met 120 ernstig zieke COVID-patiënten bleek dat 71,7% van hen een vitamine A-tekort had, 74,3% een vitamine D-tekort, 100% een vitamine C-tekort, 74,2% een zinktekort, 42,5% een vitamine B6-tekort en 5,8% een vitamine E-tekort.(37) Het vitamine A-tekort en zinktekort waren significant geassocieerd met een grotere kans opgenomen te worden op de ic-afdeling. Het vitamine A-tekort was bovendien geassocieerd met een grotere kans op mechanische beademing, buikligging en bacteriële superinfecties.(37)

In een kleine humane studie waren onder meer de plasmaconcentraties van vitamine A, vitamine C, selenium en zink significant lager bij COVID-patiënten, vergeleken met gezonde controles. Van de COVID-patiënten had 58% een vitamine A-tekort.(95)
In een Duitse prospectieve observationele studie werd de vitamine A-plasmaspiegel van 40 in het ziekenhuis opgenomen patiënten met milde, gematigde of ernstige COVID-19 vergeleken met 47 controles die waren hersteld van COVID-19.(87) De vitamine A-spiegel was significant lager bij COVID-patiënten, vergeleken met controles. Een lage vitamine A-spiegel correleerde significant met lymfopenie en hoge spiegels van de ontstekingsmarkers CRP en ferritine. Ernstig zieke COVID-patiënten hadden een significant lagere vitamine A-spiegel dan gematigd zieke COVID-patiënten. Vitamine A-deficiëntie (retinolspiegel <20 mcg/dl) was significant geassocieerd met ARDS en sterfte. De normaalwaarden voor retinol bedragen 28 tot 86 mcg/dl (1-3 micromol/l). De onderzoeksresultaten doen vermoeden dat de lage vitamine A-spiegel (mede) het gevolg is van het ziekteproces.(87) Immers, het is bekend dat de vitamine A-spiegel daalt bij acute infecties en ontstekingen, in het onderzoek was de vitamine A-spiegel invers gecorreleerd met de ernst van de virusziekte en herstelde controles hadden een normale vitamine A-spiegel.(87) Daarbij komt in Duitsland een vitamine A-tekort relatief weinig voor.

Vitamine D is ongetwijfeld de meest genoemde en best onderzochte (voedings)stof in verband met COVID-19. Er is inmiddels substantieel wetenschappelijk bewijs dat een lage vitamine D-status een onafhankelijke risicofactor is voor besmet raken met COVID-19, een ernstig ziekteverloop en sterfte door COVID-19.(34,96-106,170) Een goede vitamine D-status (minimaal 75 nmol/l, bij voorkeur 100-150 nmol/l) voorafgaande aan, en tijdens blootstelling aan SARS-CoV-2 is daarom wenselijk, vooral bij risicogroepen voor ernstige COVID-19 zoals ouderen en mensen met hart- en vaatziekten, diabetes en/of obesitas.(34,99,104,107-109) In een Amerikaanse retrospectieve observationele studie met 191.779 deelnemers was de kans besmet te zijn met SARS-CoV-2 (positieve PCR-test) het kleinst bij mensen met een calcidiolspiegel rond 50 ng/ml (125 nmol/l).(99)

Vitamine D (cholecalciferol) in het menselijk lichaam wordt een deel van het jaar in de huid gemaakt onder invloed van (uv-B) zonlicht of is afkomstig uit voeding of voedingssupplementen. De biologisch actieve, hormonale vorm (calcitriol), die werkzaam is na binding aan vitamine D-receptoren (VDR), ontstaat na omzetting van vitamine D in respectievelijk lever (in 25-hydroxyvitamine D/calcidiol) en nieren (in 1,25-dihydroxyvitamine D/calcitriol).

Belangrijke werkingsmechanismen van vitamine D bij COVID-19:(26,33,34,97,101,105,106,100-115,165)

• Vitamine D verhoogt de weerstand tegen virale (luchtweg)infecties. Vitamine D-receptoren (VDR) zijn te vinden in de immuuncellen die betrokken zijn bij de aangeboren en verworven immuunrespons, waaronder neutrofielen, monocyten, macrofagen, dendritische cellen, T- en B-cellen. Deze immuuncellen kunnen zelf calcidiol omzetten in calcitriol, hetgeen een regulerend effect heeft op de immuunrespons tegen pathogenen. Calcitriol verhoogt bijvoorbeeld de expressie van antimicrobiële peptiden (zoals defensines en cathelicidines) in immuuncellen van het aangeboren afweersysteem. Het cathelicidine antimicrobiële peptide LL37 (CAMP/LL37) heeft een spilfunctie in de antivirale immuunrespons. Daarbij heeft CAMP/LL37 directe antivirale activiteit. Door te hechten aan spike-eiwitten van SARS-CoV-2 worden binding van spike-eiwitten aan ACE2-receptoren en celinfectie voorkomen. Tevens remt CAMP/LL37 virusreplicatie in reeds geïnfecteerde cellen. Een goede vitamine D-status voorafgaande aan infectie met SARS-CoV-2 is belangrijk, aangezien antimicrobiële peptiden medebepalend zijn voor de effectiviteit van de antivirale immuunrespons in de eerste periode na besmetting met SARS-CoV-2.
• Vitamine D heeft ontstekingsremmende en immunoregulerende effecten, mede door het verlagen van de ratio Th17/Treg, remming van de pro-inflammatoire NF-κB-signaalroute, remmen van de (over)expressie in immuuncellen van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-1α, IL-1β, IL-6 en TNF-α en stimuleren van de expressie van anti-inflammatoire cytokines zoals IL-10.
• Vitamine D remt fibrosering na weefselschade, onder meer in longweefsel, en beperkt mogelijk permanente longschade door COVID-19 met afname van de longfunctie. VDR zijn onder meer aanwezig op longepitheelcellen.
• Een goede vitamine D-status verkleint de kans op ernstige COVID-complicaties zoals ARDS door remming van hyperinflammatie/cytokinestorm, regulatie van het renine-angiotensinesysteem, neerregulatie van neutrofielen en ondersteunen van de integriteit van de slijmvliezen in de longen, het bevorderen van weefselherstel en tegengaan van hypercoagulatie en endotheeldysfunctie.

In vele observationele humane studies is een significante associatie gevonden tussen een lage vitamine D-status en de kans op besmetting met SARS-CoV-2 en een ongunstig, al dan niet fataal verloop van COVID-19.(34,99,100,103,104,114,116-119) In een  bevolkingsonderzoek met gegevens uit 20 Europese landen zagen onderzoekers dat de gemiddelde calcidiolbloedspiegel van inwoners van een land significant invers was geassocieerd met de incidentie van COVID-19 en de kans te overlijden door COVID-19.(117) Ouderen, de meest kwetsbare groep voor COVID-19, hebben gemiddeld een lagere calcidiolspiegel dan andere volwassenen door de lagere endogene vitamine D-synthese. De calcidiolspiegel van ouderen in Italië is gemiddeld 28 nmol/l, in Spanje 26 nmol/l en in Zwitserland 23 nmol/l (ouderen in verpleeghuizen).(117,120) In Europa heeft 40,4% van de bevolking een calcidiolspiegel <50 nmol/l en 66-97% (68-78% in Nederland) een calcidiolspiegel <75 nmol/l.(121)
Een andere bevolkingsstudie (88 landen) correleerde een lage blootstelling aan zonlicht, waarbij de afstand tot de evenaar werd gebruikt om de gemiddelde blootstelling te berekenen, aan een hoog sterftecijfer door COVID-19.(122)

Interventiestudies, waarin het effect van vitamine D-suppletie op het ziekteverloop is onderzocht, hebben geen eenduidige uitkomsten opgeleverd.(34,97,105,111,113,123-125,171)

Twee klinische studies suggereren dat preventieve vitamine D-suppletie leidt tot een minder ernstig ziektebeeld en lagere sterftekans bij fragiele ouderen met COVID-19 die in een verpleeghuis wonen.(123,124) In de eerste studie met 66 fragiele ouderen met COVID-19, die geregeld extra vitamine D innamen, overleed 17,5% van de ouderen die in de maand voor, of in de eerste week na besmetting 80.000 IE vitamine D hadden gekregen. In de controlegroep, die niet recent extra vitamine D had gekregen, overleed 55,6% van de ouderen.(123) In de tweede studie met 77 in het ziekenhuis opgenomen fragiele ouderen met COVID-19 had een deel (groep 1) het hele voorgaande jaar iedere maand 50.000 IE of iedere 2-3 maanden 80.000 of 100.000 IE vitamine D gekregen, een deel (groep 2) gebruikte geen extra vitamine D maar kreeg binnen een paar uur na diagnose 80.000 IE vitamine D (oraal) toegediend, de rest fungeerde als controlegroep.(124) Alleen in groep 1 waren de ouderen significant minder ernstig ziek en was de sterftekans significant lager dan in de controlegroep. De studie suggereert dat met name preventieve vitamine D-suppletie beschermt tegen een ernstig ziekteverloop en sterfte.

In een gerandomiseerde klinische studie had een enkele hoge dosis vitamine D (200.000 IE), vergeleken met placebo, geen significante invloed op de opnameduur en de kans op opname op de ic-afdeling, mechanische beademing en sterfte bij 240 COVID-patiënten (gemiddeld 56 jaar) die in het ziekenhuis waren opgenomen vanwege gematigde tot ernstige COVID-19.(125) Suppletie met calcidiol is mogelijk effectiever dan cholecalciferol. In een Spaanse pilotstudie met 76 in het ziekenhuis opgenomen COVID-patiënten leidde calcidiolsuppletie (0,532 mg op de opnamedag, 0,266 mg op dag 3 en dag 7 en een keer per week daarna) tot snelle stijging van de calcidiolspiegel.(113) Een van de 50 patiënten die calcidiol innamen, werd op de ic opgenomen (2%) tegenover 13 van de 26 controles (50%). In de calcidiolgroep overleed niemand, in de controlegroep overleden 2 personen.

Door de wisselende resultaten in gerandomiseerde klinische studies wordt een oorzakelijk verband tussen een lage vitamine D-status en een ongunstige uitkomst van COVID-19 niet goed bewezen geacht. Een verklaring kan zijn dat vitamine D te laat in het ziekteproces is gesuppleerd of in een te lage dosis. Daarbij is de vitamine D-activiteit afhankelijk van vitamine A (en vice versa) en hebben vitamine D en vitamine A een synergetische invloed op de aangeboren en verworven immuunrespons.(26,106,126) Het is mogelijk dat vitamine D-suppletie onvoldoende resultaat heeft bij vitamine A-depletie door COVID-19.(26) Ook kan suppletie met een hoge dosis vitamine D een ongewenst neveneffect hebben bij een lage vitamine K2-status; het lichaam neemt meer calcium op dat niet in botweefsel wordt afgezet maar in zachte weefsels zoals long- en vaatweefsel.(127)
Ondanks het niet helemaal sluitende wetenschappelijke bewijs dat vitamine D beschermt tegen (ernstige) COVID-19 en sterfte, is het verstandig aandacht te besteden aan de vitamine D-status.(34)

Het is algemeen bekend dat vitamine C belangrijk is voor de weerstand. Een laagnormale vitamine C-spiegel of vitamine C-tekort verhoogt de vatbaarheid voor virale infecties zoals COVID-19, is ongunstig voor het ziekteverloop en verhoogt de kans op overlijden.(38,40,128-134) Uit epidemiologische studies is gebleken dat een vitamine C-tekort (vitamine C-spiegel <23 micromol/l) of inadequate vitamine C-status (<50 micromol/l) geregeld voorkomt bij mensen in Europese landen, ook in Nederland.(38) Bij een infectieziekte zoals COVID-19 wordt bovendien meer vitamine C verbruikt en daalt de vitamine C-status verder als vitamine C onvoldoende wordt aangevuld.(40,128,134) Zeventig tot honderd procent van de ernstig zieke COVID-patiënten heeft vitamine C-deficiëntie.(37,134,135) In een prospectieve studie hadden 31 COVID-patiënten een ernstig vitamine C-tekort (11,4 micromol/l versus 52 micromol/l bij gezonde controles) en normaliseerde de vitamine C-spiegel (76 micromol/l) door intraveneuze vitamine C-suppletie (100 mg/kg/dag).(136) Farmacokinetische studies met patiënten in kritieke toestand hebben uitgewezen, dat intraveneuze toediening van vitamine C nodig is om de vitamine C-plasmaspiegel binnen de normaalwaarden te houden.(38) Het normaliseren van de vitamine C-spiegel verkort de verblijfsduur op de afdeling intensive care met gemiddeld 8%, concludeerde een meta-analyse van 12 klinische studies (1766 patiënten).(137) Het Chinese Shanghai Expert Panel heeft vitamine C (100 mg/kg/dag, intraveneus toegediend) opgenomen in het behandelprotocol van COVID-19.(174)

Belangrijke werkingsmechanismen van vitamine C bij COVID-19:(5,12,38,40,46,129-131,138,139)

• Vitamine C versterkt de barrièrefunctie van de slijmvliezen, mede als cofactor bij de collageensynthese.
• Vitamine C is essentieel voor een goede antivirale (aangeboren, verworven) immuunrespons. Vitamine C verhoogt onder meer de interferonproductie, migratie van immuuncellen naar de plaats van infectie, fagocytose en antivirale activiteit van macrofagen en NK-cellen. De proliferatie en activiteit van T- en B-cellen en de productie van antilichamen is mede afhankelijk van vitamine C. Vitamine C gaat leeftijdsgerelateerde achteruitgang van het immuunsysteem tegen, zoals afname van de T-celproductie.
• Vitamine C heeft antioxidantactiviteit, beschermt cellen en organen, waaronder de longen, tegen beschadiging door oxidatieve stress en ontsteking en ondersteunt het weefselherstel. Vitamine C recyclet andere antioxidanten waaronder quercetine, vitamine E en glutathion.
• Vitamine C heeft ontstekingsremmende en immunomodulerende activiteit bij COVID-19, mede door inhibitie van activering van het NLRP3-inflammasoom door SARS-CoV-2, verlaging van de productie van pro-inflammatoire mediatoren en regulatie van het renine-angiotensinesysteem. Vitamine C draagt bij aan het onder controle houden van de ontstekingsrespons. Suppletie met een hoge dosis (intraveneus toegediende) vitamine C kan hyperinflammatie en ARDS tegengaan en de prognose verbeteren bij ernstige COVID-19.

Vitamine K2-suppletie kan een rol van betekenis spelen bij de preventie en behandeling van COVID-19.(140) De bekendste functie van vitamine K (K1en K2) is het activeren (door het toevoegen van een COOH- of carboxylgroep) van stollingsfactoren in de lever. Minder bekend is dat vitamine K2 ook het (extrahepatische) antistollingseiwit Proteïne S activeert, dat door vaatendotheel wordt geproduceerd en lokale trombose voorkomt.(141) Bij een verlaagde vitamine K2-status of vitamine K-tekort, zoals bij COVID-patiënten vaak het geval is, kan Proteïne S deels inactief zijn, waardoor de delicate balans tussen stolling en antistolling verstoord raakt en de kans op trombo-embolie toeneemt.(143,150)

Aangezien stollingsfactoren, die een bloeding tot staan brengen, het verschil tussen leven en dood kunnen maken, is het activeren van stollingsfactoren de eerste prioriteit van vitamine K. Stollingsfactoren in de lever worden daarom altijd volledig gecarboxyleerd door vitamine K, ook bij een lage vitamine K-inname, zodat ze direct werkzaam zijn als het nodig is. Vitamine K-suppletie leidt daarom niet tot een verhoogde stollingsneiging.

Vitamine K2 heeft antioxidatieve en ontstekingsremmende activiteit, die losstaat van de rol als cofactor van vitamine K-afhankelijke eiwitten.(127,140,142-146) Vitamine K2 remt de door SARS-Cov-2 geïnduceerde pro-inflammatoire NF-kB-signaalroute.(140,147) Dit leidt onder meer tot verlaging van de expressie van het pro-inflammatoire cytokine IL-6, dat een centrale rol speelt bij COVID-19-geïnduceerde longontsteking en hyperinflammatie/cytokinestorm.(140) De IL-6-productie door immuuncellen wordt ook verlaagd door de vitamine K2-afhankelijke eiwitten Proteïne S en Gas6 (growth arrest-specific protein 6).(140,142-145) Onderzoekers vermoeden dat Proteïne S bijdraagt aan de preventie van cytokinestorm door COVID-19.(140)
MGP (matrix-Gla-proteïne), dat elastische vezels in longen en bloedvaten beschermt tegen afbraak door calciumafzetting en/of ontsteking, functioneert alleen na activering (carboxylering) door vitamine K2. Bij COPD-patiënten is vastgesteld dat een lage vitamine K2-status gepaard gaat met een hogere elastine-afbraak; een hogere vitamine K2-inname kan ziekteprogressie remmen.(148,149) Bij longontsteking door COVID-19 maakt het lichaam meer MGP aan om het longweefsel te beschermen, hetgeen gepaard gaat met een verhoogd vitamine K2-verbruik.

De vitamine K2-status is lager bij COVID-patiënten dan bij gezonde controles en de vitamine K2-status bij COVID-patiënten is invers geassocieerd met de ernst van de ziekte, de kans opgenomen te worden op de ic-afdeling, beademd te worden en/of te overlijden.(141,143,145,150) Dit zijn de conclusies van twee klinische studies uit Nederland en Denemarken.(143,150) De vitamine K2-status bij COVID-patiënten was invers geassocieerd met de IL-6-spiegel, en de IL-6-spiegel (positief) geassocieerd met de afbraak van elastine.(127,143,150) De onderzoekers vermoeden dat vitamine K2-depletie door longontsteking leidt tot meer ontsteking, meer longschade en afname van de longfunctie, meer schade aan de bloedvaten en een grotere kans op trombo-embolie.(140,141,150) Vervolgonderzoek moet uitwijzen of (preventieve) vitamine K2-suppletie de prognose van COVID-19 verbetert. Verschillende risicogroepen voor ernstige COVID-19 (mensen met obesitas, diabetes, hypertensie en hart- en vaatziekten) zijn ook risicogroepen voor (ernstige) vitamine K2-insufficiëntie.(140,141,145,151-153) Overigens heeft een belangrijk deel van alle volwassenen een niet-optimale vitamine K2-status.(127,155)

Het spoorelement selenium is essentieel voor de gezondheid als bestanddeel van circa 25 selenoproteïnen, waaronder (antioxidatieve) glutathionperoxidases (GPXs) en thioredoxinereductases (TXNRDs).(4,39) Selenoproteïnen spelen onder meer een rol bij de antioxidantverdediging, signaaloverdracht in cellen, proliferatie en activering van immuuncellen en het seleniumtransport in het lichaam.(156) Op basis van preklinische studies en een systematische review van 11 observationele humane studies kan worden geconcludeerd dat een lage seleniumstatus is geassocieerd met een grotere vatbaarheid voor COVID-19, een hogere virale belasting, een ongunstiger ziekteverloop, meer (orgaan)schade en toename van de sterftekans.(4,156-159,169)

Belangrijke werkingsmechanismen van selenium bij COVID-19:(4,14,39,156-159,160-164)

• Selenium heeft antivirale activiteit als bestanddeel van GPX1 (glutathionperoxidase 1), een belangrijk antioxidantenzym in de intracellulaire vloeistof (cytosol). SARS-CoV-2 stimuleert de virusreplicatie in de cel door het induceren van oxidatieve stress, GPX1 gaat oxidatieve stress en virusreplicatie tegen. Een verlaagde seleniumstatus gaat allereerst ten koste van de synthese van GPX1, waardoor de virusreplicatie toeneemt. Een in-vitrostudie suggereert dat SARS-CoV-2 de virusreplicatie bevordert door neerregulatie van het selenoproteïne TXNRD3, dat nodig is voor de DNA-synthese. Door de DNA-synthese te remmen blijven meer ribonucleïnezuren over voor de virale RNA-synthese. Een verlaagde seleniumstatus bevordert de virusreplicatie in dat geval door (snellere) afname van TXNRD3.
• Een goede seleniumstatus kan de kans op mutaties van SARS-CoV-2 verkleinen. RNA-virussen zoals SARS-CoV-2 zijn gevoeliger dan DNA-virussen voor virusmutaties, die ontstaan onder invloed van vrije radicalen. In dierstudies is aangetoond dat het coxsackievirus en influenzavirus, beide RNA-virussen, bij seleniumdeficiëntie kunnen muteren in een virusvariant met toegenomen virulentie.
• Selenium heeft sterke antioxidantactiviteit als bestanddeel van GPXs en TXNRDs en beschermt tegen weefselschade door oxidatieve stress en ontsteking, onder meer in de longen, door COVID-19. Ook beschermen GPXs en TXNRDs tegen virusgeïnduceerde celapoptose. Thioredoxinereductase zorgt voor opregulatie van Nrf2 (nuclear factor erythroid 2–related factor 2), een transcriptiefactor die de expressie reguleert van genen die coderen voor antioxidatieve, ontstekingsremmende en ontgiftende eiwitten.
• Selenium is belangrijk voor een krachtige en evenwichtige specifieke en niet-specifieke immuunrespons. In immuuncellen zijn veel verschillende selenoproteïnen actief, met de hoogste expressie van GPX1 en GPX4 in T-cellen en macrofagen.
• Selenium heeft ontstekingsremmende activiteit. Als antioxidant (selenoproteïne) remt selenium de pro-inflammatoire NF-kB-signaalroute en de productie van de pro-inflammatoire cytokines TNF-α en IL-6, die een centrale rol spelen bij COVID-19. Door beïnvloeding van de eicosanoïdenstofwisseling dragen selenoproteïnen bij aan het temperen en beëindigen van ontstekingen.
• Selenium (selenoproteïnen) kan vasoconstrictie en bloedplaatjesaggregatie remmen door regulatie van de eicosanoïdenstofwisseling (met verlaging van thromboxaan A2 en verhoging van prostacycline).
• Een goede seleniumstatus beschermt mogelijk tegen COVID-geïnduceerde leukopenie (tekort aan granulocyten, lymfocyten, macrofagen, monocyten). SARS-CoV-2 verlaagt de expressie van het mitochondriale antioxidantenzym GPX4, dat immuuncellen beschermt tegen ferroptosis (ijzerafhankelijke geprogrammeerde celdood). Bij een inadequate seleniumstatus kan dit leiden tot een sneller en groter verlies van immuuncellen.

Het seleniumgehalte in bodem en grondwater - en daarmee in voedsel - kent grote regionale verschillen. In Nederland is de seleniuminname uit voedsel 45-50 mcg/dag. De normale seleniumbehoefte is circa 1 mcg/kg/dag en de veilige bovengrens van inname 300 mcg/dag.(156,166) In een Chinese ecologische studie is een significante positieve associatie gevonden tussen het seleniumgehalte in hoofdhaar (indicatie voor de dagelijkse seleniuminname) van COVID-patiënten uit 17 steden en de kans op herstel van COVID-19.(157,159) In de seleniumarme provincie Hubei overleed 3,0% van de COVID-patiënten, tegenover 0,6% in andere provincies.(157) In de seleniumarme provincie Heilongjiang was de IFR (infection fatality rate) 2,4% tegenover 0,5% in andere provincies.(157) In een tweede Chinese ecologische studie met 14.045 COVID-patiënten uit 147 steden is een significante inverse associatie gevonden tussen de IFR en het seleniumgehalte in voedselgewassen of bodem.(158) Finland en Zweden hebben beide seleniumarme grond. In Finland wordt, in tegenstelling tot Zweden, selenium aan (kunst)mest toegevoegd. In de Finse bevolking leidde deze maatregel tot een 55% hogere seleniumbloedspiegel. Dat in Zweden in de periode tot juli 2020 tien keer meer mensen (als percentage van de hele bevolking) zijn overleden aan COVID-19 dan in Finland is mogelijk mede te wijten aan de lagere seleniumstatus in Zweden.(167)

In een observationele studie in Gent was de sterftekans sterk verhoogd bij COVID-patiënten met een seleniumbloedspiegel <55,2 mcg/l bij ziekenhuisopname.(14) De onderzoekers stellen voor de huidige grenswaarde voor seleniumdeficiëntie (serum- of plasmaspiegel van 20 mcg/l), die is gebaseerd op de preventie van cardiomyopathie door infectie met het coxsackievirus, te herzien.

1. Galmés S et al. Current state of evidence: influence of nutritional and nutrigenetic factors on immunity in the COVID-19 pandemic framework. Nutrients. 2020;12:2738.
2. Akhtar S et al. Nutritional perspectives for the prevention and mitigation of COVID-19. Nutr Rev. 2021;79:289-300.
3. Gasmi A et al. Micronutrients as immunomodulatory tools for COVID-19 management. Clin Immunol. 2020;220:108545.
4. Martinez SS et al. Role of selenium in viral infections with a major focus on SARS-CoV-2. Int J Mol Sci. 2021;23:280.
5. Kim HK et al. Nutrient modulation of viral infection-implications for COVID-19. Nutr Res Pract. 2021;15(Suppl 1):S1-S21.
6. Simon M et al. Modifiable risk factors for SARS-CoV-2. Integr Med (Encinitas). 2021;20:8-14.
7. Ioannidis JP. Infection fatality rate of COVID-19 inferred from seroprevalence data. Bull World Health Organ 2021;99(1):19-33F.
8. Levin AT et al. Assessing the age specificity of infection fatality rates for COVID-19: systematic review, meta-analysis, and public policy implications. Eur J Epidemiol. 2020;35:1123-38.
9. Kozlov M. Omicron's feeble attack on the lungs could make it less dangerous. Nature. 2022;601:177.
10. Schultze JL et al. COVID-19 and the human innate immune system. Cell. 2021;184:1671-92.
11. Kornhuber J et al. The acid sphingomyelinase/ceramide system in COVID-19. Mol Psychiatry. 2021:1-8.
12. Saeedi-Boroujeni A et al. Anti-inflammatory potential of quercetin in COVID-19 treatment. J Inflamm (Lond). 2021;18:3.
13. RIVM. Risicogroepen en COVID-19. https://www.rivm.nl/coronavirus-covid-19/risicogroepen
14. Du Laing G et al. Course and survival of COVID-19 patients with comorbidities in relation to the trace element status at hospital admission. Nutrients. 2021;13:3304.
15. Yuki K et al. COVID-19 pathophysiology: a review. Clin Immunol. 2020;215:108427.
16. Niazkar HR et al. The neurological manifestations of COVID-19: a review article. Neurol Sci. 2020;41:1667-71.
17. Qin C et al. Dysregulation of immune response in patients with coronavirus 2019 (COVID-19) in Wuhan, China. Clin Infect Dis. 2020;71:762-68.
18. Bernini R et al. Natural polyphenols as immunomodulators to rescue immune response homeostasis: quercetin as a research model against severe COVID-19. Molecules. 2021;26:5803.
19. Shah A. Novel coronavirus-induced NLRP3 inflammasome activation: a potential drug target in the treatment of COVID-19. Front Immunol. 2020;11:1021.
20. Bertocchi I et al. The hidden role of NLRP3 inflammasome in obesity-related COVID-19 exacerbations: lessons for drug repurposing. Br J Pharmacol. 2020;177:4921-30.
21. Meffre E et al. Interferon deficiency can lead to severe COVID. Nature. 2020;587:374-76.
22. Kojima N et al. Protective immunity after recovery from SARS-CoV-2 infection. Lancet Infect Dis. 2022;22:12-14.
23. Buicu AL et al. Systemic inflammation and COVID-19 mortality in patients with major noncommunicable diseases: chronic coronary syndromes, diabetes and obesity. J Clin Med. 2021;10:1545.
24. Hafezi B et al. Cytokine storm syndrome in SARS-CoV-2 infections: a functional role of mast cells. Cells. 2021;10:1761.
25. Sadeghi A et al. Th17 and Treg cells function in SARS-CoV2 patients compared with healthy controls. J Cell Physiol. 2021;236:2829-39.
26. Sarohan AR et al. A novel hypothesis for COVID-19 pathogenesis: retinol depletion and retinoid signaling disorder. Cell Signal. 2021;87:110121.
27. Bastard P et al. Autoantibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science. 2020;370:eabd4585.
28. Velavan TP, Meyer CG. Mild versus severe COVID-19: laboratory markers. Int J Infect Dis 2020;95:304-7.
29. Costela-Ruiz VJ et al. SARS-CoV-2 infection: the role of cytokines in COVID-19 disease. Cytokine Growth Factor Rev. 2020;54:62-75.
30. O'Donnell JS et al. Pulmonary immuno-thrombosis in COVID-19 ARDS pathogenesis. Intensive Care Med. 2021;47:899-902.
31. Tavakolpour S et al. Lymphopenia during the COVID-19 infection: what it shows and what can be learned. Immunol Lett. 2020;225:31-32.
32. Ciceri F et al. Microvascular COVID-19 lung vessels obstructive thromboinflammatory syndrome (MicroCLOTS): an atypical acute respiratory distress syndrome working hypothesis. Crit. Care Resusc. 2020;22:95-97.
33. Taheri M et al. Evaluation of expression of VDR-associated lncRNAs in COVID-19 patients. BMC Infect Dis. 2021;21:588.
34. Bae JH et al. Association of vitamin D status with COVID-19 and its severity: vitamin D and COVID-19: a narrative review. Rev Endocr Metab Disord. 2022:1-21.
35. Brojakowska A et al. Clinical implications of SARS-CoV-2 interaction with renin angiotensin system: JACC review topic of the week. J Am Coll Cardiol. 2020;75:3085-95.
36. Visco V et al. Post-COVID-19 syndrome: involvement and interactions between respiratory, cardiovascular and nervous systems. J Clin Med. 2022;11:524.
37. Tomasa-Irriguible TM et al. Low levels of few micronutrients may impact COVID-19 disease progression: an observational study on the first wave. Metabolites. 2021;11:565.
38. Gröber U et al. The coronavirus disease (COVID-19) - a supportive approach with selected micronutrients. Int J Vitam Nutr Res. 2022;92:13-34.
39. Steinbrenner H et al. Dietary selenium in adjuvant therapy of viral and bacterial infections. Adv Nutr. 2015;6:73-82.
40. Colunga Biancatelli RM et al. Quercetin and vitamin C: an experimental, synergistic therapy for the prevention and treatment of SARS-CoV-2 related disease (COVID-19). Front Immunol. 2020;11:1451.
41. Desai AP et al. Vitamin K & D deficiencies are independently associated with COVID-19 disease severity. Open Forum Infect Dis. 2021;8:ofab408.
42. Derosa G et al. A role for quercetin in coronavirus disease 2019 (COVID-19). Phytother Res. 2021;35:1230-6.
43. Rondanelli M et al. Promising effects of 3-month period of quercetin phytosome supplementation in the prevention of symptomatic COVID-19 disease in healthcare workers: a pilot study. Life (Basel). 2022;12:66.
44. Di Pierro F et al. Possible therapeutic effects of adjuvant quercetin supplementation against early-stage COVID-19 infection: a prospective, randomized, controlled, and open-label study. Int J Gen Med. 2021;14:2359-66.
45. Di Pierro F et al. Potential clinical benefits of quercetin in the early stage of COVID-19: results of a second, pilot, randomized, controlled and open-label clinical trial. Int J Gen Med. 2021;14:2807-16.
46. Margolin L et al. 20-Week study of clinical outcomes of over-the-counter COVID-19 prophylaxis and treatment. J Evid Based Integr Med. 2021;26:2515690X211026193.
47. Manjunath SH et al. Antiviral, immunomodulatory, and anticoagulant effects of quercetin and its derivatives: potential role in prevention and management of COVID-19. J Pharm Anal. 2022;12:29-34.
48. Shohan M et al. The therapeutic efficacy of quercetin in combination with antiviral drugs in hospitalized COVID-19 patients: a randomized controlled trial. Eur J Pharmacol. 2022;914:174615.
49. Palghadmal SB et al. Tackling complications of coronavirus infection with quercetin: observations and hypotheses. Explor Res Hypothesis Med. 2021;6:193-204.
50. Aucoin M et al. The effect of quercetin on the prevention or treatment of COVID-19 and other respiratory tract infections in humans: a rapid review. Adv Integr Med. 2020;7:247-51.
51. Huang R et al. Quercetin protects against lipopolysaccharide-induced acute lung injury in rats through suppression of inflammation and oxidative stress. Arch Med Sci. 2015;11:427-32.
52. Lee S et al. Virus-induced senescence is a driver and therapeutic target in COVID-19. Nature. 2021;599:283-9.
53. Dabbagh-Bazarbachi H et al. Zinc ionophore activity of quercetin and epigallocatechin-gallate: from Hepa 1-6 cells to a liposome model. J Agric Food Chem. 2014;13:8085-93.
54. Pawar A et al. Molecular and functional resemblance of dexamethasone and quercetin: a paradigm worth exploring in dexamethasone-nonresponsive COVID-19 patients. Phytother Res. 2020;34:3085-8.
55. Yang Y et al. Quercetin attenuates collagen-induced arthritis by restoration of Th17/Treg balance and activation of heme oxygenase 1-mediated anti-inflammatory effect. Int Immunopharmacol. 2018;54:153-62.
56. Choi JH et al.Comparative effect of quercetin and quercetin-3-O-β-d-glucoside on fibrin polymers, blood clots, and in rodent models. J Biochem Mol Toxicol. 2016;30:548-58.
57. Gu YY et al. Quercetin as a potential treatment for COVID-19-induced acute kidney injury: based on network pharmacology and molecular docking study. PLoS One. 2021;16:e0245209.
58. Hassan SM et al. The Nrf2 Activator (DMF) and Covid-19: Is there a Possible Role? Med Arch. 2020;74:134-8.
59. Mosawy S. Effect of the flavonol quercetin on human platelet function: a review. Food Public Health. 2015;5:1-9.
60. Zhang DH et al. In silico screening of Chinese herbal medicines with the potential to directly inhibit 2019 novel coronavirus. J Integr Med. 2020;18:152-8.
61. Weinstock LB et al. Mast cell activation symptoms are prevalent in Long-COVID. Int J Infect Dis. 2021;112:217-26.
62. Hoertel N et al. Association between FIASMAs and reduced risk of intubation or death in individuals hospitalized for severe COVID-19: an observational multicenter study. Clin Pharmacol Ther. 2021;110:1498-511.
63. Marín-Corral J et al. Metabolic signatures associated with severity in hospitalized COVID-19 patients. Int J Mol Sci. 2021;22:4794.
64. Beckmann N et al. Ceramide and related molecules in viral infections. Int J Mol Sci. 2021;22:5676.
65. Singh RD et al. The spike protein of SARS-CoV-2 induces heme oxygenase-1: pathophysiologic implications. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2022;1868:166322.
66. Chen J et al. Inflammatory stress in SARS-COV-2 associated acute kidney injury. Int J Biol Sci. 2021;17:1497-506.
67. Barnett JB et al. Low zinc status: a new risk factor for pneumonia in the elderly? Nutr Rev. 2010;68:30-7.
68. Prasad AS et al. Zinc supplementation decreases incidence of infections in the elderly: effect of zinc on generation of cytokines and oxidative stress. Am J Clin Nutr. 2007;85:837-44.
69. Wang L et al. Efficacy of zinc given as an adjunct to the treatment of severe pneumonia: a meta-analysis of randomized, double-blind and placebo-controlled trials. Clin Res J. 2018;12:857-64.
70. Wessels I et al. The potential impact of zinc supplementation on COVID-19 pathogenesis. Front Immunol. 2020;11:1712.
71. Talha KA et al. Case-control study to evaluate zinc deficiency as a risk factor for oxygen requirement in patients with COVID-19. Mymensingh Med J. 2022;31:216-22.
72. Wessels I et al. Zinc deficiency as a possible risk factor for increased susceptibility and severe progression of Corona Virus Disease 19. Br J Nutr. 2022;127:214-32.
73. Verschelden G et al. Plasma zinc status and hyperinflammatory syndrome in hospitalized COVID-19 patients: an observational study. Int Immunopharmacol. 2021;100:108163.
74. Read SA et al. The role of zinc in antiviral immunity. Adv Nutr. 2019;10:696-710.
75. Yasui Y et al. Analysis of the predictive factors for a critical illness of COVID-19 during treatment - relationship between serum zinc level and critical illness of COVID-19. Int J Infect Dis. 2020;100:230-6.
76. Razzaque MS. COVID-19 pandemic: can zinc supplementation provide an additional shield against the infection? Comput Struct Biotechnol J. 2021;19:1371-8.
77. Vogel-González M et al. Low zinc levels at clinical admission associates with poor outcomes in COVID-19. medRxiv 2020. 2020.2010.2007.20208645.
78. Heller RA et al. Prediction of survival odds in COVID-19 by zinc, age and selenoprotein P as composite biomarker. Redox Biol. 2021;38:101764.
79. Jothimani D et al. COVID-19: poor outcomes in patients with zinc deficiency. Int J Infect Dis. 2020;100:343-9.
80. Cabrera ÁJ. Zinc, aging, and immunosenescence: an overview. Pathobiol Aging Age Relat Dis. 2015;5:25592.
81. Salgo MP. COVID-19: zinc and angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) deficiencies as determinants of risk and severity of disease: a narrative review. Infect Dis Ther. 2021;10:1215-25.
82. Carlucci PM et al. Zinc sulfate in combination with a zinc ionophore may improve outcomes in hospitalized COVID-19 patients. J Med Microbiol. 2020;69:1228-34.
83. Rani I et al. Potential molecular mechanisms of zinc- and copper-mediated antiviral activity on COVID-19. Nutr Res. 2021;92:109-28.
84. Alexander J et al. Early nutritional interventions with zinc, selenium and vitamin D for raising anti-viral resistance against progressive COVID-19. Nutrients. 2020;12:2358.
85. Kulik L et al. Zinc deficiency drives Th17 polarization and promotes loss of Treg cell function. J Nutr Biochem. 2019;63:11-8.
86. Boudreault F et al. Zinc deficiency primes the lung for ventilator-induced injury. JCI Insight 2017;2:e86507.
87. Tepasse PR et al. Vitamin A plasma levels in COVID-19 patients: a prospective multicenter study and hypothesis. Nutrients. 2021;13:2173.
88. Sarohan AR. COVID-19: Endogenous retinoic acid theory and retinoic acid depletion syndrome. Med Hypotheses. 2020;144:110250.
89. Penkert RR et al. Effect of vitamin A deficiency in dysregulating immune responses to influenza virus and increasing mortality rates after bacterial coinfections. J Infect Dis. 2021;223:1806-16.
90. Huang Z et al. Role of vitamin A in the immune system. J Clin Med. 2018;7:258.
91. Morita T et al. All-trans retinoic acid exhibits antiviral effect against SARS-CoV-2 by inhibiting 3CLpro activity. Viruses. 2021;13:1669.
92. Elkazzaz MR et al. Discovery of the retinol STRA6 receptor as a novel binding receptor for SARS-CoV-2 in COVID-19: in silico research. Research Square, DOI:10.21203/rs.3.rs-936697/v2.
93. Hummel T et al. Intranasal vitamin A is beneficial in post-infectious olfactory loss. Eur Arch Oto-Rhino-Laryngol. 2017;274:2819-25.
94. Chao YX et al. The role of IgA in COVID-19. Brain Behav Immun. 2020;87:182-3.
95. Muhammad Y et al. Deficiency of antioxidants and increased oxidative stress in COVID-19 patients: a cross-sectional comparative study in Jigawa, Northwestern Nigeria. SAGE Open Med. 2021;9:2050312121991246.
96. Kazemi A et al. Association of vitamin D status with SARS-CoV-2 infection or COVID-19 severity: a systematic review and meta-analysis. Adv Nutr. 2021;12:1636-58.
97. Ismailova A et al. Vitamin D, infections and immunity. Rev Endocr Metab Disord. 2021 Jul 29:1-13.
98. Benskin LL. A basic review of the preliminary evidence that COVID-19 risk and severity is increased in vitamin D deficiency. Front Public Health. 2020;8:513.
99. Kaufman HW et al. SARS-CoV-2 positivity rates associated with circulating 25-hydroxyvitamin D levels. PLoS One. 2020;15:e0239252.
100. Lau FH et al. Vitamin D insufficiency is prevalent in severe COVID-19. MedRxiv. 2020:2020.04.24.20075838.
101. Daneshkhah A et al. Evidence for possible association of vitamin D status with cytokine storm and unregulated inflammation in COVID-19 patients. Aging Clin Exp Res. 2020;32:2141-58.
102. Bassatne A, et al. The link between COVID-19 and VItamin D (VIVID): a systematic review and meta-analysis. Metabolism. 2021;119:154753.
103. Merzon E et al. Low plasma 25(OH) vitamin D level is associated with increased risk of COVID-19 infection: an Israeli population-based study. FEBS J. 2020;287:3693-702.
104. Radujkovic A et al. Vitamin D deficiency and outcome of COVID-19 patients. Nutrients. 2020;12:2757.
105. Lakkireddy M et al. Impact of daily high dose oral vitamin D therapy on the inflammatory markers in patients with COVID 19 disease. Sci Rep. 2021;11:10641.
106. Kumar R et al. Putative roles of vitamin D in modulating immune response and immunopathology associated with COVID-19. Virus Res. 2021;292:198235.
107. Lim S et al. COVID-19 and diabetes mellitus: from pathophysiology to clinical management. Nat Rev Endocrinol. 2021;17:11-30.
108. Maghbooli Z et al., Vitamin D sufficiency, a serum 25-hydroxyvitamin D at least 30 ng/mL reduced risk for adverse clinical outcomes in patients with COVID-19 infection. PLoS One 2020;15:e0239799.
109. Holick MF et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:1911-30.
110. Charoenngam N et al. Immunologic effects of vitamin D on human health and disease. Nutrients. 2020;12.
111. Rastogi A et al. Short term, high-dose vitamin D supplementation for COVID-19 disease: a randomised, placebo-controlled, study (SHADE study). Postgrad Med J. 2022;98:87-90.
112. Quesada-Gomez JM et al. Vitamin D receptor stimulation to reduce acute respiratory distress syndrome (ARDS) in patients with coronavirus SARS-CoV-2 infections: revised Ms SBMB 2020_166. J Steroid Biochem Mol Biol. 2020;202:105719.
113. Entrenas Castillo M et al. Effect of calcifediol treatment and best available therapy versus best available therapy on intensive care unit admission and mortality among patients hospitalized for COVID-19: a pilot randomized clinical study. J Steroid Biochem Mol Biol. 2020;203:105751.
114. Jain A et al. Analysis of vitamin D level among asymptomatic and critically ill COVID-19 patients and its correlation with inflammatory markers. Sci Rep. 2020;10:20191.
115. Bishop E et al. Vitamin D and immune regulation: antibacterial, antiviral, anti-inflammatory. JBMR Plus. 2020;5:e10405.
116. Meltzer DO et al. Association of vitamin D status and other clinical characteristics with COVID-19 test results. JAMA Netw Open. 2020;3:e2019722.
117. Ilie PC et al. The role of vitamin D in the prevention of coronavirus disease 2019 infection and mortality. Aging Clin Exp Res. 2020:1-4.
118. D'Avolio A et al. 25-Hydroxyvitamin d concentrations are lower in patients with positive PCR for SARS-CoV-2. Nutrients. 2020;12:1359.
119. Im JH et al. Nutritional status of patients with COVID-19. Int J Infect Dis. 2020;100:390-3.
120. Lips P et al. Current vitamin D status in European and Middle East countries and strategies to prevent vitamin D deficiency: a position statement of the European Calcified Tissue Society. Eur J Endocrinol. 2019;180:23-54.
121. Cashman KD et al. Vitamin D deficiency in Europe: pandemic? Am J Clin Nutr. 2016;103:1033-44.
122. Whittemore PB. COVID-19 fatalities, latitude, sunlight, and vitamin D. Am J Infect Control. 2020;48:1042-4.
123. Annweiler C et al. Vitamin D and survival in COVID-19 patients: a quasi-experimental study. J Steroid Biochem Mol Biol. 2020:105771.
124. Annweiler G et al. Vitamin D supplementation associated to better survival in hospitalized frail elderly COVID-19 patients: the GERIA-COVID Quasi-Experimental Study. Nutrients. 2020;12:3377.
125. Murai IH et al. Effect of a single high dose of vitamin D3 on hospital length of stay in patients with moderate to severe COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA. 2021;325:1053-60.
126. Gil Á et al. Vitamin D: classic and novel actions. Ann Nutr Metab. 2018;72:87-95.
127. Visser MP et al. Effects of vitamin D and K on interleukin-6 in COVID-19. Front Nutr. 2022;8:761191.
128. Uddin MS et al. The protective role of vitamin C in the management of COVID-19: a review. J Egypt Public Health Assoc. 2021;96:33.
129. Carr AC et al. Vitamin C and immune function. Nutrients 2017;9:1211.
130. Feyaerts AF et al. Vitamin C as prophylaxis and adjunctive medical treatment for COVID-19? Nutrition. 2020;79-80:110948.
131. Hemilä H et al. Vitamin C and COVID-19. Front Med (Lausanne). 2021;7:559811.
132. Hemilä H et al. Vitamin C may increase the recovery rate of outpatient cases of SARS-CoV-2 infection by 70%: reanalysis of the COVID A to Z Randomized Clinical Trial. Front Immunol. 2021;12:674681.
133. Arvinte C et al. Serum levels of vitamin C and vitamin D in a cohort of critically ill COVID-19 patients of a North American Community hospital intensive care unit in May 2020: a pilot study. Med Drug Discov. 2020;100064.
134. Holford P et al. Vitamin C intervention for critical COVID-19: a pragmatic review of the current level of evidence. Life. 2021;11:1166.
135. Tomasa-Irriguible TM et al. COVID-19: up to 82% critically ill patients had low vitamin C values. Nutr J. 2021;20:66.
136. Xing J et al. Vitamin C supplementation is necessary for patients with coronavirus disease: an ultra-high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry finding. J Pharm Biomed Anal. 2021;196:113927.
137. Hemilä H et al. Vitamin C can shorten the length of stay in the ICU: a meta-analysis. Nutrients. 2019;11:708.
138. Önal H et al. Treatment of COVID-19 patients with quercetin: a prospective, single center, randomized, controlled trial. Turk J Biol. 2021;45:518-29.
139. Mohammed BM et al. Vitamin C promotes wound healing through novel pleiotropic mechanisms. Int Wound J. 2016;13:572-84.
140. Popa DS et al. The role of vitamin K in humans: implication in aging and age-associated diseases. Antioxidants (Basel). 2021;10:566.
141. Janssen R et al. Vitamin K metabolism as the potential missing link between lung damage and thromboembolism in Coronavirus disease 2019. Br J Nutr. 2021;126:191-8.
142. Tutusaus A et al. Role of vitamin K-dependent factors protein S and GAS6 and TAM. Receptors in SARS-CoV-2 infection and COVID-19-associated immunothrombosis. Cells. 2020;9:2186.
143. Linneberg A et al. The association of low vitamin K status with mortality in a cohort of 138 hospitalized patients with COVID-19. Nutrients. 2021;13:1985.
144. Ohsaki Y et al. Vitamin K suppresses the lipopolysaccharide-induced expression of inflammatory cytokines in cultured macrophage-like cells via the inhibition of the activation of nuclear factor kB through the repression of IKKa/b phosphorylation. J Nutr Biochem. 2010;21:1120-6.
145. Berenjian A et al. How menaquinone-7 deficiency influences mortality and morbidity among COVID-19 patients. Biocatal Agric Biotechnol. 2020;29:101792.
146. Fusaro M et al. Vitamin K plasma levels determination in human health. Clin Chem Lab Med. 2017;55:789-99.
147. Simes D et al. Vitamin K as a diet supplement with impact in human health: current evidence in age-related diseases. Nutrients. 2020;12:138.
148. Piscaer I et al. Low vitamin K status is associated with increased elastin degradation in chronic obstructive pulmonary disease. J Clin Med. 2019;8:1116.
149. Shen T et al. Consumption of vitamin K and vitamin A are associated with reduced risk of developing emphysema: NHANES 2007–2016. Front Nutr. 2020;7:47.
150. Dofferhoff AS et al. Reduced vitamin K status as a potentially modifiable risk factor of severe Coronavirus Disease 2019. Clin Infect Dis. 2021;73:e4039-46.
151. Shea MK et al. Adulthood obesity is positively associated with adipose tissue concentrations of vitamin K and inversely associated with circulating indicators of vitamin K status in men and women. J Nutr. 2010;140:1029-34.
152. Ho HJ et al. Beneficial effects of vitamin K status on glycemic regulation and diabetes mellitus: a mini-review. Nutrients. 2020;12:2485.
153. Jespersen T et al. Uncarboxylated matrix Gla-protein: A biomarker of vitamin K status and cardiovascular risk. Clin Biochem. 2020;83:49-56.
154. Ansari A et al. Immune memory in mild COVID-19 patients and unexposed donors reveals persistent T cell responses after SARS-CoV-2 infection. Front Immunol. 2021;12:636768.
155. Bruno EJ. The prevalence of vitamin K deficiency/insufficiency, and recommendations for increased intake. J Hum Nutr Food Sci. 2016;4:1077.
156. Fakhrolmobasheri M et al. COVID-19 and selenium deficiency: a systematic review. Biol Trace Elem Res. 2021:1-12.
157. Zhang J et al. Association between regional selenium status and reported outcome of COVID-19 cases in China. Am J Clin Nutr. 2020;111:1297-9.
158. Zhang HY et al. Association between fatality rate of COVID-19 and selenium deficiency in China. BMC Infect Dis. 2021;21:452.
159. Wang Y et al. SARS-CoV-2 suppresses mRNA expression of selenoproteins associated with ferroptosis, endoplasmic reticulum stress and DNA synthesis. Food Chem Toxicol. 2021;153:112286.
160. Erol SA et al. Maternal selenium status plays a crucial role on clinical outcomes of pregnant women with COVID-19 infection. J Med Virol. 2021;93:5438-45.
161. Wang R et al. Mechanisms of SARS-CoV-2 evolution revealing vaccine-resistant mutations in Europe and America. J Phys Chem Lett. 2021;12:11850-7.
162. Conti P et al. Induction of pro-inflammatory cytokines (IL-1 and IL-6) and lung inflammation by Coronavirus-19 (COVI-19 or SARS-CoV-2): anti-inflammatory strategies. J Biol Regul Homeost Agents. 2020;34:327-31.
163. Bae M et al. Mini-review on the roles of vitamin C, vitamin D, and selenium in the immune system against COVID-19. Molecules. 2020;25:5346.
164. Qian F et al. Selenium and selenoproteins in prostanoid metabolism and immunity. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2019;54:484-516.
165. Mohammad S et al. Emerging role of vitamin D and its associated molecules in pathways related to pathogenesis of thrombosis. Biomolecules. 2019;9.
166. Gröber U et al. The coronavirus disease (COVID-19) - a supportive approach with selected micronutrients. Int J Vitam Nutr Res. 2022;92:13-34.
167. Ulfberg J et al. Finland’s handling of selenium is a model in these times of coronavirus infections. Br J Nutr. 2021;125:1437-38.
168. Brito JC et al. Effectiveness of supplementation with quercetin-type flavonols for treatment of viral lower respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of preclinical studies. Phytother Res. 2021;35:4930-42.
169. Moghaddam A et al. Selenium deficiency is associated with mortality risk from COVID-19. Nutrients. 2020;12:2098.
170. Yisak H et al. Effects of vitamin D on COVID-19. Infection and prognosis: a systematic review. Risk Manag Healthc Policy. 2021;14:31-8.
171. Ling SF et al. High-dose cholecalciferol booster therapy is associated with a reduced risk of mortality in patients with COVID-19: a cross-sectional multi-centre observational study. Nutrients. 2020;12:3799.
172. Stephensen CB et al. Vitamin A in resistance to and recovery from infection: relevance to SARS-CoV2. Br J Nutr. 2021:126:1663-72.
173. Oyagbemi AA et al. Potential health benefits of zinc supplementation for the management of COVID-19 pandemic. J Food Biochem. 2021;45:e13604.
174. Shanghai Expert Group on clinical treatment of new coronavirus diseases. Expert consensus on comprehensive treatment of coronavirus diseases in Shanghai in 2019. Chin J Infect Dis. 2020;38.
175. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu. https://www. volksgezondheidtoekomstverkenning.nl/c-vtv/covid-19/ziekte.