5-MTHF of foliumzuur

Een adequate folaatstatus is essentieel voor een goede celdeling en DNA-synthese. Daarnaast speelt folaat een belangrijke rol in de homocysteïnestofwisseling, hemoglobinesynthese en de ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel. Tijdens de vroege zwangerschap neemt het belang van een optimale folaatvoorziening verder toe, omdat folaat onmisbaar is voor een normale ontwikkeling van de neurale buis van het embryo. Daarom wordt vrouwen met een zwangerschapswens geadviseerd dagelijks 400 microgram foliumzuur te suppleren vanaf minimaal vier weken vóór de conceptie tot en met de tiende zwangerschapsweek. Deze aanbeveling verlaagt aantoonbaar het risico op neuralebuisdefecten bij het ongeboren kind. De effectiviteit van foliumzuursuppletie is aangetoond in interventiestudies die teruggaan tot de jaren tachtig van de vorige eeuw en is vervolgens bevestigd in grootschalige gerandomiseerde onderzoeken. De aanbeveling wordt onderschreven door onder meer de Gezondheidsraad en de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).(1-4)

Foliumzuur is al decennialang de standaardvorm van vitamine B11 in prenatale suppletieadviezen. Synthetisch foliumzuur heeft een lage kostprijs en is chemisch zeer stabiel. Daardoor was het lange tijd de enige vorm van folaat die bruikbaar was voor toepassing in voedingssupplementen en verrijkte voeding. Folaatvormen die van nature aanwezig zijn in voedsel (zoals in spinazie en andere verse bladgroente) zijn relatief instabiel en gevoelig voor oxidatie. Daardoor verliezen ze snel hun activiteit. Door deze gevoeligheid en instabiliteit waren natuurlijke folaatvormen eerder niet geschikt om te verwerken in voedingssupplementen of verrijkte voeding. 

De ontwikkeling van gestabiliseerde folaatvormen in de vorm van calcium-L-methylfolaat en glucosaminezout heeft geleid tot de mogelijkheid om wel actieve en natuuridentieke folaten in supplementen te gebruiken, waarbij het gebruik hiervan is beoordeeld en goedgekeurd door de Europese Autoriteit voor Voedselveiligheid (EFSA).(5)

Tegelijkertijd is het inzicht in het folaatmetabolisme sterk toegenomen. Daarbij groeide de aandacht voor individuele verschillen in de omzetting en verwerking van folaten, onder meer door variaties in enzymen zoals dihydrofolaatreductase (DHFR) en methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR). Deze ontwikkelingen hebben geleid tot toenemende wetenschappelijke en klinische interesse in actief folaat (5-MTHF), ook binnen prenatale suppletie.

Folaat in voeding omvat een groep structureel verwante verbindingen (pteroglutamaten) met vitamineactiviteit. Deze voedingsfolaten komen voor in onder meer groene bladgroenten, peulvruchten en volkorenproducten. De bekendste folaatvorm is foliumzuur (pteroylmonoglutaminezuur), een chemisch stabiele en geoxideerde folaatverbinding die niet van nature in voeding voorkomt, maar synthetisch wordt geproduceerd voor gebruik in voedingssupplementen en verrijkte voedingsmiddelen.

Foliumzuur moet na opname via meerdere enzymatische stappen worden omgezet naar actieve folaatvormen. Een essentiële eindstap in dit proces is de vorming van 5-MTHF, de belangrijkste circulerende folaatvorm in het bloed en de vorm die direct beschikbaar is voor folaatafhankelijke cellulaire processen. Cruciale enzymen bij de omzetting van foliumzuur in 5-MTHF zijn DHFR en MTHFR.

5-MTHF komt voor in voeding en ontstaat tevens in het lichaam uit andere voedingsfolaten. In voedingssupplementen wordt een synthetisch geproduceerde vorm van 5-MTHF gebruikt die chemisch identiek is aan het lichaamseigen 5-MTHF. Omdat 5-MTHF uit supplementen de omzetting door DHFR en MTHFR omzeilt, is het direct beschikbaar voor cellulair gebruik. Dit vormt de belangrijkste biochemische rationale voor het gebruik van actief folaat (5-MTHF) in supplementen.

Deze inzichten hebben ertoe geleid dat ook actieve folaatvormen steeds meer worden erkend als alternatief voor foliumzuur. Zo adviseert het Duitse Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) voor vrouwen met een zwangerschapswens en tijdens het eerste trimester een dagelijkse suppletie van 400 µg foliumzuur of een equivalente hoeveelheid uit andere toegelaten folaatbronnen ter preventie van neuralebuisdefecten.(2) Daarnaast heeft de EFSA na een uitgebreide wetenschappelijke beoordeling geconcludeerd dat 5-MTHF een geschikte en veilige bron van folaat is tijdens de zwangerschap en lactatie, evenals voor gebruik in zuigelingenvoeding en opvolgzuigelingenvoeding. De EFSA beschouwt 5-MTHF daarbij als nutritioneel gelijkwaardig aan andere toegelaten folaatbronnen, wat de biologische werkzaamheid van deze actieve folaatvorm ondersteunt.(6)

Tabel 1. Vormen van folaat. DHFR, dihydrofolaatreductase; MTHFR, methyleentetrahydrofolaatreductase; 5-MTHF, 5-methyltetrahydrofolaat.

De toenemende belangstelling voor actief folaat(5-MTHF) hangt nauw samen met interindividuele verschillen in de metabole verwerking van foliumzuur en natuurlijke folaten. Hoewel de omzettingsprocessen bij de meeste mensen efficiëntverlopen, kunnen genetische variaties in enzymen die betrokken zijn bij het folaatmetabolisme leiden tot aanzienlijke verschillen in de effectiviteit ervan.

De bekendste variant is het MTHFR C677T-polymorfisme, dat leidt tot een 35-70% verminderde enzymactiviteit en daarmee tot een minder efficiënte omzetting van 5,10-methyleentetrahydrofolaat naar 5-MTHF. De prevalentie van het homozygote TT-genotype in Europa varieert van ongeveer 4% tot 26%, met een duidelijke geografische gradiënt van een lage frequentie in het noorden tot een hoge in het zuiden.(7) TT-dragers hebben gemiddeld lagere serum- en erytrocytenfolaatwaarden dan individuen met het CC-genotype. Een meta-analyse rapporteerde ongeveer 13% lagere plasmafolaatwaarden en 16% lagere erytrocytenfolaatwaarden bij TT-dragers vergeleken met CC-dragers.(8) Het effect van deze genetische variant op de enzymactiviteit is sterk afhankelijk van de folaat- en vitamine B2-status (zie ook hieronder).

Naast de C677T-variant zijn ook de A1298C-variant en, in mindere mate, de zeldzamere G1793A-variant geassocieerd met verminderde MTHFR-activiteit, hoewel de klinische relevantie hiervan waarschijnlijk beperkter is. Ook polymorfismen in het DHFR-gen kunnen de folaatstofwisseling beïnvloeden. Een veelvoorkomende DHFR-variant, aanwezig bij ongeveer de helft van de bevolking, vermindert de omzetting van synthetisch foliumzuur naar biologisch actieve folaatvormen. Homozygote dragers van deze variant met een foliumzuurinname lager dan 250 microgram per dag hebben significant lagere erytrocytenfolaatconcentraties dan mensen zonder deze variant.(9). Bij één persoon kunnen meerdere genetische varianten tegelijk voorkomen, waardoor het enzymactiviteit-verlagende effect wordt versterkt. Samengevat komen genetische variaties, zoals de C677T- en A1298C-polymorfismen, voor bij een aanzienlijk deel van de bevolking. Deze variaties verminderen de efficiëntie van de folaatstofwisseling, waarbij het effect sterker kan zijn wanneer meerdere varianten gelijktijdig aanwezig zijn.

Hoewel genetische variaties de activiteit van het MTHFR-enzym kunnen verminderen, wordt de uiteindelijke enzymfunctie mede bepaald door de beschikbaarheid van de benodigde cofactoren. Vitamine B2 (riboflavine) speelt hierin een centrale rol als essentiële cofactor voor MTHFR. Mensen met een genetische MTHFR-variatie, zoals het TT-genotype, hebben vaak een verhoogde behoefte aan riboflavine om de enzymfunctie optimaal te ondersteunen. Vitamine B2 is noodzakelijk om het van nature thermo-instabiele MTHFR-enzym te stabiliseren.(10) Bij de C677T-variant is het enzym nog instabieler, waardoor vitamine B2 extra belangrijk is.

Onderzoek laat zien dat dagelijkse inname van 400 mcg foliumzuur kan leiden tot meetbare concentraties ongemetaboliseerd foliumzuur (unmetabolized folic acid; UMFA) in het bloed.(11) Dit hangt samen met de beperkte capaciteit van het enzym DHFR in de lever. DHFR zet synthetisch foliumzuur om in tetrahydrofolaat (THF). Deze omzetting verloopt bij mensen relatief traag en verschilt bovendien sterk tussen individuen.(12) DHFR vormt daarmee de snelheidsbeperkende stap in het foliumzuurmetabolisme. Wanneer de capaciteit van DHFR wordt overschreden, kan foliumzuur niet volledig worden omgezet en accumuleert UMFA in de bloed. Genetische variaties in het DHFR-gen kunnen de enzymactiviteit verder verminderen, waardoor hogere concentraties UMFA ontstaan. Daarnaast zijn er aanwijzingen dat hoge concentraties UMFA het enzym competitief kunnen remmen, waardoor de verdere omzetting mogelijk wordt belemmerd. Bij suppletie met 5-MTHF wordt deze omzettingsstap omzeild, waardoor aanzienlijk lagere concentraties van UMFA worden waargenomen.

De klinische betekenis van UMFA is nog niet volledig opgehelderd. Biochemisch gezien kan het interfereren met het metabolisme, cellulaire transport en de regulatoire functies van folaat, doordat competitie optreedt voor enzymen en transporteiwitten.(13,14) Bij postmenopauzale vrouwen bleken hoge UMFA-spiegels significant geassocieerd met verminderde activiteit van immuuncellen, zoals natural-killercellen.(15) In de wetenschappelijke literatuur worden verder associaties beschreven met zwangerschapshypertensie, pre-eclampsie en mogelijke effecten op de neurologische ontwikkeling van het kind bij langdurig gebruik tijdens de zwangerschap. Meer onderzoek moet uitwijzen of lagere UMFA-spiegels daadwerkelijk leiden tot betere klinische uitkomsten.

Vergelijkende interventiestudies laten zien dat 5-MTHF minstens even effectief is als foliumzuur in het verhogen van de serum- en erytrocytenfolaatconcentraties. Sommige studies laten zelfs een gunstiger effect van 5-MTHF op de intracellulaire folaatstatus zien.(16,17) Een systematische review en meta-analyse van elf gerandomiseerde studies concludeerde dat suppletie met actief folaat gemiddeld resulteert in hogere plasma- en erytrocytenfolaatconcentraties en lagere UMFA-spiegels dan een equimolaire dosis foliumzuur.(18) Ook in een Canadese zwangerschapsstudie bleven serum- en erytrocytenfolaatwaarden vergelijkbaar tussen beide vormen, terwijl de plasmaconcentatie UMFA bij gebruik van 5-MTHF ongeveer de helft lager was.(19)

Deze bevindingen sluiten aan bij een recente beoordeling van de EFSA. Op basis van beschikbare interventiestudies concludeerde de EFSA dat 5-MTHF bij supplementdoseringen vanaf 400 microgram per dag een hogere biologische beschikbaarheid heeft dan foliumzuur. Daarom wordt voor deze doseringen een hogere conversiefactor naar voedingsfolaatequivalenten (DFE), een meeteenheid voor de berekening van de totale opname van folaat, gehanteerd voor 5-MTHF (2,0) dan voor foliumzuur. Bij lagere doseringen worden beide vormen als biologisch gelijkwaardig beschouwd.(6)

Grootschalige interventiestudies met 5-MTHF waarin harde zwangerschapsuitkomsten, zoals neuralebuisdefecten, rechtstreeks zijn onderzocht ontbreken vooralsnog. Dit hangt samen met ethische bewaren tegen het onthouden van foliumzuursuppletie aan zwangere vrouwen, waardoor dergelijke studies niet worden goedgekeurd. Omdat een adequate maternale folaatstatus rond de conceptie en in de vroege zwangerschap direct is geassocieerd met een lager risico op neuralebuisdefecten, wordt de folaatstatus internationaal erkend als een gevalideerd surrogaateindpunt voor de preventie van deze aangeboren afwijking. Daarom beschouwen de WHO en de EFSA veranderingen in serum- en erytrocytenfolaatconcentraties als relevante indicatoren voor de effectiviteit van folaatsuppletie.(18,20)

Foliumzuur vormt al decennialang de basis van voedings- en suppletieadviezen vanwege de bewezen effectiviteit en brede toepasbaarheid. Tegelijkertijd heeft voortschrijdende kennis over folaatmetabolisme en genetische variaties, samen met de recente mogelijkheid om stabiele vormen van 5-MTHF toe te passen in supplementen, geleid tot hernieuwde aandacht voor deze biologisch actieve folaatvorm.

Doordat 5-MTHF de omzettingsstappen via DHFR en MTHFR omzeilt, niet afhankelijk is van veelvoorkomende genetische polymorfismen en gepaard gaat met lagere concentraties ongemetaboliseerd foliumzuur (UMFA), biedt het een aantrekkelijk alternatief binnen moderne folaatsuppletie. Daarnaast wordt 5-MTHF gekenmerkt door een hoge oplosbaarheid en biologische beschikbaarheid, wat kan bijdragen aan een effectieve verhoging van de folaatstatus.

De EFSA erkent erytrocytenfolaatconcentraties als surrogaatmarker voor het risico op neurale buisdefecten, en klinische studies laten zien dat 5-MTHF deze waarden effectief verhoogt. Daarmee sluit 5-MTHF goed aan bij de huidige kennis over folaatmetabolisme en biedt het een wetenschappelijk onderbouwd alternatief voor foliumzuur.

1. https://www.gezondheidsraad.nl/documenten/2021/06/22/voedingsaanbevelingen-voor-zwangere-vrouwen
2. https://www.bfr.bund.de/cm/350/schwanger-werden-aber-nicht-ohne-folsaeure.pdf 
3. World Health Organization. Periconceptional folic acid supplementation to prevent neural tube defects. https://www.who.int/tools/elena/interventions/folate-periconceptional 
4. European Commission. Prevention and risk factors. https://eu-rd-platform.jrc.ec.europa.eu/eurocat/prevention-and-risk-factors/folic-acid-neural-tube-defects_en
5. EFSA Panel on Nutrition, Novel Foods and Food Allergens (NDA). Safety of monosodium salt of l-5-methyltetrahydrofolic acid as a novel foodpursuant to Regulation (EU) 2015/2283 and the bioavailability of folate from this source in the context of Directive 2002/46/EC, Regulation (EU) No 609/2013 and Regulation (EC) No 1925/2006. EFSA J. 2023;21:e8417.
6. EFSA Panelon Nutrition, Novel Foods and Food Allergens (NDA). Scientific opinion on the tolerable upper intake level for folate. EFSA J. 2023;21:e08353.
7. Murgia C et al.Newinsights into the nutritional genomics of adult-onset riboflavin-responsive disease. Nutr Metab (Lond). 2023;20:42.
8. Tsang BL et al.Assessing the association between the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) 677C>T polymorphism and blood folate concentrations: a systematic review and meta-analysis of trials and observational studies. Am J Clin Nutr. 2015;101:1286-94.
9. Kalmbach RD. A 19-basepair deletion polymorphism in dihydrofolate reductase is associated with increased unmetabolized folic acid in plasma and decreased red blood cell folate. J Nutr. 2008;138:2323-7.
10. García-MinguillánCJ et al. Riboflavin status modifies the effects of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) and methionine synthase reductase (MTRR) polymorphisms on homocysteine. Genes Nutr. 2014;9:435.
11. Sweeney MS et al. Folic acid fortification and public health: Report on threshold doses above whichunmetabolised folic acid appear in serum. BMC Public Health. 2007;7:41.
12. Bailey SW et al.The extremely slow and variable activity of dihydrofolate reductase in human liver and its implications for high folic acid intake. PNAS 2009;106:15424-9.
13. Ashokkumar B et al. Effect of folateoversupplementation on folate uptake by human intestinal and renal epithelial cells. Am J Clin Nutr. 2007;86:159-66.
14. Smith AD et al. Is folic acid good for everyone?Am JClin Nutr. 2008;87:517-33.
15. TroenAm et al. Unmetabolized folic acid in plasma is associated with reduced natural killer cell cytotoxicity among postmenopausal women. J Nutr. 2006;136:189-94.
16. Lamers Yet al. Red blood cell folate concentrations increase more after supplementation with [6S]-5-methyltetrahydrofolate than with folic acid in women of childbearing age. Am J Clin Nutr. 2006;84:156-161.
17. Henderson AM et al. L-5-methyltetrahydrofolate supplementation increases blood folate concentrations to a greater extent than folic acid supplementation in Malaysian women.J Nutr. 2018;148:885-90.
18. Xie Met al. The effectiveness and safety of the active form of folate on biochemical parameters in women of childbearing age: a systematic review and meta-analysis. 2025;104:e46564.
19. Cochrane KMet al. Supplementation with (6S)-5-methyltetrahydrofolic acid appears as effective as folic acid in maintaining maternal folate status while reducing unmetabolised folic acid in maternal plasma: a randomised trial of pregnant women in Canada. Br J Nutr. 2024;131:92-102.
20. EFSA NDA Panel (EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies), 2013. Scientific Opinion on the substantiation of a health claim related to increasing maternal folate status by supplemental folate intake and reduced risk of neural tube defects pursuant to Article 14 of Regulation (EC) No 1924/2006. EFSA Journal2013;11(7):3328, 9 pp.doi:10.2903/j.efsa.2013.3328.