Gesponsord door:

B-vitamines

de essentiële rol in onze stofwisseling




01-okt-2014

Negen B-vitamines

Tot de essentiële B-vitamines behoren thiamine (vitamine B1), riboflavine (vitamine B2), niacine/niacinamide (vitamine B3), pantotheenzuur (vitamine B5), vitamine B6, folaat (vitamine B11), vitamine B12, biotine en choline. De verwante nutriënten inositol en PABA (para-aminobenzoëzuur) zijn officieel geen B-vitamines, maar maken vaak wel deel uit van een vitamine B-complex. B-vitamines, in voeding aanwezig in onder meer volkoren granen, fruit, groenten, vlees en zuivel, hebben een grote reeks effecten en zijn van belang voor de normale functie, ontwikkeling en onderhoud van het lichaam. De wateroplosbare vitamines worden in beperkte mate in het lichaam opgeslagen; dagelijkse inname van voldoende hoeveelheden van deze vitamines is daarom belangrijk. Subklinische tekorten aan B-vitamines (met name vitamine B6, folaat en vitamine B12) komen in Nederland geregeld voor. Dit komt mede door het niet-ideale voedingspatroon van de meeste Nederlanders en het verlies van B-vitamines met 10 tot 25% door voedselbewerking en voedselbereiding. Daarnaast kan de behoefte aan een B-vitamine verhoogd zijn door erfelijke aanleg, ziekte of verminderde absorptie. Met een goede multi met B-vitamines of een vitamine B-complex wordt (ruimschoots) aan de normale fysiologische behoefte aan B-vitamines voldaan. Voor therapeutische toepassingen kunnen afzonderlijke B-vitamines in een hogere dosering worden ingenomen. Het is belangrijk daarnaast altijd een multi met B-vitamines of een vitamine B-complex te gebruiken, aangezien B-vitamines in sterke mate samenwerken. Een gunstige ontwikkeling is dat steeds vaker B-vitamines in voedingssupplementen in de actieve, co-enzymatische vorm (zoals ze vaak in voedsel voorkomen) worden aangeboden. Dit geldt onder meer voor vitamine B2 (riboflavine-5’-fosfaat), vitamine B6 (pyridoxaal-5’-fosfaat), foliumzuur (5-methyltetrahydrofolaat) en vitamine B12 (methyl- en adenosylcobalamine). Eventuele problemen met de activering van B-vitamines worden hiermee gepasseerd.

Figuur 1. B-vitamines en hun co-enzymatische vorm.

Figuur 1. Figuur 1. B-vitamines en hun co-enzymatische vorm.

Cellulaire energieproductie

Alle B-vitamines spelen in hun actieve coenzymatische vorm (figuur 1) een essentiële rol in de cellulaire (mitochondriale) energiestofwisseling (figuur 2-3). Hierbij worden macronutriënten uit voeding (koolhydraten, vetten, eiwitten) naar behoefte omgezet in energie (ATP, adenosinetrifosfaat).

Figuur 2. De rol van B-vitamines als co-enzymen bij de energieproductie uit koolhydraten, vetten en eiwitten.

Figuur 2. De rol van B-vitamines als co-enzymen bij de energieproductie uit koolhydraten, vetten en eiwitten.

Acetyl-CoA, de brandstof voor de citroenzuurcyclus, ontstaat uit pyrodruivenzuur/ pyruvaat door oxidatieve decarboxylatie (het afsplitsen van kooldioxide na binding met zuurstof) (figuur 3).

Figuur 3. De rol van B-vitamines in de citroenzuurcyclus.

Figuur 3. De rol van B-vitamines in de citroenzuurcyclus.

Pyruvaat komt beschikbaar door de splitsing van glucose (glycolyse), waarbij twee moleculen pyruvaat worden gevormd (figuur 3-4). Acetyl-CoA kan tevens worden gevormd uit vetzuren en bepaalde aminozuren. De citroenzuurcyclus (Krebscyclus) is het gemeenschappelijke eindstadium in de verbranding van suikers, vetzuren en aminozuren (figuur 3-4). Hierbij wordt acetyl-CoA in negen stappen geoxideerd tot 2 CO2. Hierbij wordt energie geproduceerd: naast een molecuul guanosinetrifosfaat (GTP) ontstaan drie NADH-moleculen en een FADH2-molecuul. NADH en FADH2 staan elektronen af aan de ademhalingsketen (elektronentransportketen) in cytochromen (speciale eiwitten met een heemverbinding als co-factor) in de binnenste mitochondriale membraan (figuur 4), waarbij ATP wordt gevormd. Dit wordt oxidatieve fosforylering genoemd.

Figuur 4. Vereenvoudigd schema van de glycolyse (in cytoplasma), citroenzuurcyclus (in mitochondriale matrix) en oxidatieve fosforylering (in cristae binnenste mitochondriale membraan), leidend tot de vorming van ATP (energie).

Figuur 4. Vereenvoudigd schema van de glycolyse (in cytoplasma), citroenzuurcyclus (in mitochondriale matrix) en oxidatieve fosforylering (in cristae binnenste mitochondriale membraan), leidend tot de vorming van ATP (energie).

Foliumzuur, folaat, 5-MTHF

Naast hun rol in de energiestofwisseling hebben B-vitamines talloze andere functies. Zo zijn folaat, vitamine B12, vitamine B2, vitamine B6 en choline (de precursor van betaïne) essentieel voor de folaat- en homocysteïnestofwisseling (zie figuur 5). Folaat (vitamine B11) in voeding omvat een groep structureel verwante verbindingen (pteroylglutamaten) met vitamine-activiteit. Het bekendste folaat is ongetwijfeld foliumzuur (pteroylmonoglutaminezuur), een goed opneembare en chemisch stabiele verbinding die nauwelijks in voeding voorkomt en wordt gesynthetiseerd voor toepassing in voedingssupplementen en verrijkte voedingsmiddelen. Vitamine B11 staat voor de groep folaten met vitamineactiviteit (‘folaat’) en niet alleen (synthetisch) foliumzuur; het is juister om voor vitamine B11 de algemene benaming folaat te gebruiken en niet foliumzuur zoals meestal het geval is.

Figuur 5. Schema van het folaat- en homocysteïnemetabolisme.

Figuur 5. Schema van het folaat- en homocysteïnemetabolisme.

Folaat wordt na opname in de darmen door enterocyten omgezet in tetrahydrofolaat en vervolgens in 5-methyltetrahydrofolaat (5-MTHF), de belangrijkste (actieve, co-enzymatische) vorm van folaat in het lichaam. In de vorm van 5-MTHF circuleert vitamine B11 in het bloed en wordt het in de lever opgeslagen. Voor het benutten van folaat is een goede maagdarmfunctie (met name duodenum) nodig; suppletie met 5-MTHF heeft als voordeel dat het lichaam gegarandeerd en direct over deze actieve vorm van folaat beschikt.

In de folaat- en homocysteïnestofwisseling fungeert de co-enzymvorm van folaat (5-methyltetrahydrofolaat/5-MTHF) als methyldonor (donor van CH3-groepen) voor de remethylering van homocysteïne in methionine, dat dan opnieuw kan worden omgezet in de universele methyldonor S-adenosylmethionine (zie figuur 5). S-adenosylmethionine (SAM) doneert methylgroepen (CH3-groepen) voor de productie van onder meer DNA, RNA, myeline, creatine, membraanfosfolipiden, eiwitten en neurotransmitters.(2) De recycling van homocysteïne in methionine via 5-MTHF en MTR (methioninesynthase) vindt in het hele lichaam plaats; in de lever, nieren en ogen kan homocysteïne ook via betaïne en het enzym BHMT (betaïne-homocysteine methyltransferase) gerecycled worden. Homocysteïne kan ook (irreversibel) worden afgebroken tot cysteïne, wat een vitamine B6-afhankelijk proces is. Cysteïne is bouwsteen van eiwitten en precursor van glutathion, een zeer krachtige (intracellulaire) antioxidant en tevens van belang voor het ontgiften van xenobiotica.

Een andere belangrijke functie van de folaatstofwisseling is het leveren van methylgroepen voor de synthese van purines en pyrimidines, bouwstenen van de nucleïnezuren DNA en RNA (zie linker gedeelte van figuur 5). Daarnaast is folaat betrokken bij de synthese van hemoglobine, de (foetale) ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel en de omzetting van het aminozuur serine in glycine. Folaat in voedsel zoals groenten (vooral groene bladgroenten), fruit, bonen en (orgaan)vlees is instabiel en gevoelig voor licht, zuurstof, opslag en hoge temperaturen, waardoor een groot deel van het folaat verloren gaat. Het is daarom bijna onmogelijk, zelfs bij een gezond voedingspatroon, om voldoende folaat uit voeding te halen. Een verlaagde folaatstatus/folaatdeficiëntie behoort dan ook tot de meest voorkomende nutriëntentekorten.

Het aminozuur homocysteïne is een intermediaire metaboliet en is toxisch voor het lichaam. Stijging van de homocysteïnespiegel kan het gevolg zijn van een tekort aan folaat, vitamine B12, vitamine B6, vitamine B2 of betaïne of genmutaties van de enzymen MTHFR (methyleentetrahydrofolaatreductase) of MTR, waardoor deze niet goed functioneren. Bij een folaattekort of disfunctie van MTR (door een afwijkend gen, vitamine B12-tekort of verstoorde vitamine B12-stofwisseling) hapert de folaatcyclus en komt de synthese van purines en pyrimidines in het gedrang. Vooral snel delende cellen, zoals beenmergcellen, merken het tekort aan purines en pyrimidines, wat resulteert in bloedafwijkingen (megaloblastaire anemie*, pancytopenie*). Een tekort aan MTHFR-activiteit leidt niet tot afname van de synthese van purines en pyrimidines en afwijkingen in het bloedbeeld.

MTHFR polymorfisme

Het vitamine B2-afhankelijke enzym 5,10-methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR) is verantwoordelijk voor de synthese van 5-methyltetrahydrofolaat (5-MTHF, de actieve vorm van folaat) en is een snelheidsbeperkend enzym in de homocysteïnestofwisseling. Een veel voorkomende afwijking van het MTHFRgen, waarbij cytosine* is vervangen door thymine* op nucleotide* 677 (677C →T of C677T polymorfisme) leidt tot verminderde activiteit van het enzym MTHFR. In de Europese bevolking heeft 45% het normale gen (CC-genotype, wild type*), is circa 12% homozygoot* (TT-genotype*) en 43% heterozygoot* (CT-genotype*) voor dit polymorfisme.(3,4) Bij het TT-genotype is de activiteit van MTHFR (in-vitro) 75% lager vergeleken met het CC-genotype, bij het CT-genotype 40% lager. Dit leidt tot stijging van de homocysteïnespiegel en afname van methyleringsprocessen door daling van de productie van 5-MTHF, vooral bij een lage folaatinname.(3) In lever, nieren en ogen wordt homocysteïne nog via betaïne en het enzym BHMT (betaïnehomocysteïne methyltransferase) gerecycled, maar dit proces komt onder grote druk te staan.

Een verminderde MTHFR-activiteit (en andere oorzaken voor hyperhomocysteïnemie en afname van methyleringsprocessen) is in verband gebracht met een reeks aandoeningen, waaronder hart- en vaatziekten (onder meer hypertensie, preeclampsie, veneuze trombose, atherosclerose, beroerte, abdominale aorta-aneurysma), aangeboren afwijkingen (spina bifida, congenitale hartziekte, schisis), onvruchtbaarheid, zwangerschapscomplicaties (miskramen, vroeggeboorte, laag geboortegewicht), diabetes(complicaties), kanker (onder meer borst-, baarmoederhals- en schildklierkanker, chronische myeloïde leukemie), (perifere) neuropathie, diverse neurodegeneratieve en psychiatrische aandoeningen (waaronder schizofrenie, depressie, autisme, ziekte van Alzheimer, ziekte van Parkinson), syndroom van Down, vitiligo, osteoporose, nierfalen en recidiverende afteuze stomatitis (mondaften).( 2,5-21) Dit impliceert dat (preventieve) verbetering van de folaatstatus met 5-MTHF veel gezondheidswinst op kan leveren.

Suppletie met 5-MTHF

Folaat (waaronder foliumzuur) wordt na inname gereduceerd tot THF (tetrahydrofolaat) en vervolgens door MTHFR omgezet in 5-MTHF, hetgeen een traag en inefficiënt proces is en nog veel gebrekkiger verloopt bij een verminderde MTHFR-activiteit.( 3) In humane studies is aangetoond dat suppletie met 5-MTHF effectiever is dan foliumzuur in het verbeteren van de vitamine B11-status en verlagen van de homocysteïnespiegel, zowel bij het TTgenotype als bij het CT- en (normale) CCgenotype van MTHFR.(3,22) Mede gezien het grote percentage mensen met het C677T polymorfisme is het aan te bevelen bij folaatsuppletie altijd te kiezen voor 5-MTHF en niet voor foliumzuur.

Wanneer 5-methyltetrahydrofolaat gebonden wordt aan glucosaminezout is het mogelijk om de biologisch actieve vorm stabiel te houden en heeft het optimale opneembaarheid. Daarnaast is het in staat de bloedhersenbarrière te passeren, in tegenstelling tot ‘gewone’ foliumzuur. Ook zijn er aanwijzingen dat 5-MTHF gebonden aan glucosaminezout een hogere wateroplosbaarheid, stabiliteit en biologische beschikbaarheid heeft dan 5-MTHF gebonden aan calciumzout (figuur 6).

Figuur 6. Verschil in biologische beschikbaarheid tussen het glucosaminezout van 5-MTHF, het calciumzout van 5-MTHF en foliumzuur.

Figuur 6. Verschil in biologische beschikbaarheid tussen het glucosaminezout van 5-MTHF, het
calciumzout van 5-MTHF en foliumzuur.(53)

Suppletie met een hoge dosis foliumzuur kan leiden tot stapeling van niet-gemetaboliseerde foliumzuur in het bloed, vooral bij mensen met MTHFR-polymorfismen. Dit is mogelijk schadelijk voor de gezondheid (dat foliumzuur kanker zou bevorderen is overigens in een recente metaanalyse ontkracht) en kan een vitamine B12-tekort maskeren.(23-26) Bij suppletie met 5-MTHF treden deze problemen waarschijnlijk niet op.(23) Bij voorkeur wordt 5-MTHF samen ingenomen met andere B-vitamines, in elk geval met vitamine B12, vitamine B6 en vitamine B2.(25) Folaat op zich is weinig toxisch; net als bij andere Bvitamines wordt een teveel met de urine uitgescheiden. Echter, de UL voor (synthetisch) foliumzuur is vastgesteld op 1000 mcg/dag, aangezien een hogere dosis een vitamine B12-tekort kan maskeren. Suppletie met 5-MTHF-glucosamine in een dosis hoger dan 1000 mcg/dag is in dat opzicht waarschijnlijk veilig (toch geldt ook voor 5-MTHF een UL van 1000 mcg/ dag), zeker als gelijktijdig voldoende vitamine B12 wordt gesuppleerd.(27,28) De ADH voor folaat is 300 mcg/dag, in de periconceptie 700 mcg/dag, tijdens de zwangerschap 400 mcg/dag en bij het geven van borstvoeding 400 mcg/dag.(27,28)

Vitamine B12

Vitamine B12 speelt een belangrijke rol bij onder meer DNA-synthese, cellulaire herstelprocessen, bloedaanmaak en hersenfunctie. Een verlaagde vitamine B12-status kan een zeer breed scala aan gezondheidsklachten veroorzaken (zie complementair brochure over vitamine B12). Vitamine B12 is een essentiële co-factor bij twee belangrijke enzymatische reacties:

  • In de vorm van methylcobalamine (in cytoplasma) is vitamine B12 co-factor bij de (re)methylering van homocysteïne in methionine door het enzym methioninesynthase (MTR, zie figuur 5). Hierbij wordt 5-methyltetrahydrofolaat omgezet in tetrahydrofolaat, van belang voor de RNA- en DNA-synthese.
  • In de vorm van adenosylcobalamine (in mitochondriën) is vitamine B12 betrokken bij de omzetting van methylmalonyl- CoA in succinyl-CoA door het enzym methylmalonyl-CoA-mutase (zie figuur 3, AdoB12), onder meer van belang voor de vetzuur-, cholesterolen eiwitstofwisseling, energiestofwisseling en hemoglobinesynthese.

De wateroplosbare vitamine B12 bestaat uit een groep cobalamines, complexe moleculen met in het centrum een kobaltatoom. Vitamine B12 komt in verschillende vormen voor, afhankelijk van de restgroep die is gekoppeld aan het centrale kobaltatoom: methyl-, adenosyl-, hydroxo- en cyanocobalamine (de term cobalamine verwijst altijd naar een van deze vormen). Cyanocobalamine is de synthetische variant die veel wordt gebruikt in voedingssupplementen en verrijkte voedingsmiddelen. Het voordeel van een voedingssupplement met de biologisch actieve (co-enzymatische) vormen (methyl- en adenosylcobalamine) is dat vitamine B12 dan direct beschikbaar is voor het lichaam. Onderzoek suggereert dat een grotere verbetering van de cobalaminestatus optreedt na inname van methylen adenosylcobalamine dan na inname van cyanocobalamine; meer cobalamine wordt opgeslagen in de lever en minder cobalamine verlaat het lichaam met de urine (langere halfwaardetijd).(47) Bovendien kan methylcobalamine in het lichaam direct worden benut als methyldonor. Er zijn aanwijzingen dat suppletie met methyl- en/of adenosylcobalamine tot betere klinische resultaten leidt dan suppletie met cyano- en/of hydroxocobalamine.

Vitamine B12 is zeer veilig (ook tijdens zwangerschap en het geven van borstvoeding) en heeft geen bijwerkingen, zelfs in zeer hoge doseringen (duizenden microgrammen per dag). Een bovengrens van inname is daarom niet vastgesteld. De hoeveelheid vitamine B12 in een goede multi en vitamine B-complex voorziet ruimschoots in de normale vitamine B12- behoefte. De vitamine B12-behoefte is waarschijnlijk hoger dan de huidige ADH (2,5 mcg/dag, zwangerschap 3,2 mcg/dag, lactatie 3,8 mcg/dag) en kan oplopen tot ruim 20 mcg per dag.(30) Bij het ouder worden wordt vitamine B12 vaak minder goed uit voeding opgenomen (maar wel uit een voedingssupplement). Mensen die vegetarisch eten, krijgen doorgaans minder vitamine B12 binnen. In deze, en andere situaties waarin de vitamine B12-inname te wensen overlaat, garandeert een multi of vitamine B-complex de inname van voldoende vitamine B12. Naar schatting 5 tot 10% van de Nederlandse bevolking heeft een vitamine B12-gebrek; bij ouderen kan dit percentage oplopen tot 20-30%. Bij vitamine B12-malabsorptie en bij specifieke indicaties voor vitamine B12-suppletie is een apart hoog gedoseerd vitamine B12- supplement nodig (zie de uitgebreide complementair brochure over vitamine B12).

Vitamine B6

Vitamine B6 is betrokken bij meer dan 100 enzymreacties in het lichaam, die vooral gerelateerd zijn aan de energieproductie en de stofwisseling van vetten en eiwitten. Vitamine B6 helpt bij de verlaging van de homocysteïne- en cholesterolspiegel waardoor het een gunstige invloed heeft op hart en bloedvaten en de hersenstofwisseling. Ook bij de vorming van hemoglobine, myoglobine*, nucleïnezuren (DNA, RNA) en neurotransmitters (waaronder serotonine, GABA) is vitamine B6 betrokken. Verder is vitamine B6 belangrijk voor het goed functioneren van het immuunsysteem en endocriene systeem. Een vitamine B6-tekort verhoogt de homocysteïnespiegel en kan leiden tot scheurtjes in lippen en mondhoeken (cheilosis), een ontstoken tong, seborroïsch eczeem*, perifere neuropathie, vermoeidheid, depressie, cognitieve achteruitgang, verminderde weerstand, migraine en bloedarmoede. Een subklinisch vitamine B6-tekort komt vaak voor, met name bij ouderen, alcoholisten, zwangere vrouwen en mensen met een verhoogde vitamine B6-behoefte (door ziekte, medicijngebruik of stress).(31) Om verzekerd te zijn van een goede vitamine B6-inname is het gebruik van een multi of vitamine Bcomplex met vitamine B6 (bij voorkeur in de vorm van pyridoxaal-5’-fosfaat) aan te bevelen. Vitamine B6 bestaat eigenlijk uit zes verwante verbindingen waarvan pyridoxaal- 5’-fosfaat (P5P) de belangrijkste is. Suppletie met vitamine B6 in de vorm van P5P heeft als voordeel dat de vitamine niet meer door het lichaam (met name in de lever) omgezet hoeft te worden in deze biologisch actieve vorm, een proces dat niet bij iedereen even efficiënt verloopt. Daarnaast kan er vanwege de betere opname en werkzaamheid volstaan worden met een lagere dosering.(31,32)

Vitamine B6 'stapeling'

Veel mensen maken zich zorgen over mogelijke bijwerkingen (met name neurotoxiciteit) van vitamine B6-suppletie. De UL (tolerable upper intake level) voor vitamine B6 voor volwassenen is in Europa vastgesteld op 25 mg/dag en in de Verenigde Staten op 100 mg/dag.(45,46) Dit komt omdat vitamine B6 (met name pyridoxine) in incidentele gevallen en om onduidelijke redenen al bij een (zeer) lage dosis klachten van sensorische polyneuropathie heeft veroorzaakt (prikkeling in handen en voeten, doof gevoel, verminderde tastzin, onzeker lopen, pijn in de ledematen).( 33) In het merendeel van de gevallen van sensorische polyneuropathie is echter sprake geweest van langdurige inname van ten minste 500 mg vitamine B6 per dag (8 mg/kg/dag). De LOAEL (lowest observed adverse effect level) is daarom vastgesteld op 500 mg/dag. De maximale dosis die door de meeste mensen uitstekend wordt verdragen en geen bijwerkingen veroorzaakt (NOAL, no observed adverse effect level) bedraagt 200 mg/dag. Suppletie met doseringen vitamine B6 tot 200 mg/ dag zou daarom zelden problemen moeten opleveren. In de praktijk worden echter wel eens klachten waargenomen bij doseringen lager dan de NOAL. Het blijft daarom belangrijk te letten op mogelijke symptomen van sensorische neuropathie die zijn ontstaan na gebruik van vitamine B6 (let op: een vitamine B6-tekort kan ook neuropathie veroorzaken). De inname van vitamine B6 dient dan direct te worden gestaakt en de klachten verdwijnen daarna vrijwel altijd binnen een paar maanden. Waarom sommige mensen neuropathische klachten krijgen bij een relatief lage dosis vitamine B6 is niet helemaal duidelijk (ook ontbreekt een correlatie tussen neuropathische klachten en bloedwaarden van vitamine B6). De vermoedelijke oorzaak is een gebrekkige omzetting van pyridoxine in pyridoxaal-5’-fosfaat (bijvoorbeeld door een verminderde lever- of nierfunctie of gebrek aan het enzym alkalische fosfatase) waardoor de spiegel van vrij pyridoxine te veel stijgt (N.B. bij bloedonderzoek wordt de P5P-spiegel gemeten en het is normaal dat deze stijgt bij vitamine B6-suppletie). (48-51) In dieronderzoek is vastgesteld dat een zeer hoge dosis pyridoxine schadelijk is voor zenuwweefsel (neurotoxiciteit), terwijl andere vormen van vitamine B6 zoals pyridoxaal-5’-fosfaat dat niet zijn.(52) Dit is eens te meer reden om te kiezen voor een multi of vitamine B-complex met pyridoxaal-5’-fosfaat.(31,32) Ook hierbij zijn er in de praktijk echter ervaringen dat enkele mensen juist beter responderen op pyridoxine dan op P5P, en dat P5P sporadisch toch klachten kan geven. Een individuele benadering en oplettendheid bij het therapeutisch voorschrijven van hogere doseringen B6 blijft van belang.

Vitamine B1

Vitamine B1 (thiamine) is als co-enzym (thiaminepyrofosfaat, TPP) essentieel voor de energieproductie uit koolhydraten en ondersteunt daarmee organen die voor hun energieproductie (grotendeels) afhankelijk zijn van koolhydraten zoals spieren, hart en het centrale en perifere zenuwstelsel. TPP is essentieel voor de omzetting van pyruvaat in acetyl-CoA (zie figuur 3). Bij een vitamine B1-tekort kunnen koolhydraten niet goed als energiebron worden benut. Daarnaast draagt vitamine B1 bij aan het verlagen van cellulaire oxidatieve stress en speelt het een rol in de vetstofwisseling en bij de synthese van hormonen, neurotransmitters, DNA en RNA, eiwitten en enzymen. In zenuwcellen bevordert TPP een goede prikkelgeleiding. Tevens ondersteunt vitamine B1 de exocriene en endocriene functies van de alvleesklier; een vitamine B1-tekort kan leiden tot daling van de productie van spijsverteringsenzymen en verlaging van de insulinesynthese en -secretie.(34) Een lage thiaminestatus potentieert de (neuro)toxiciteit van lood en thiaminesuppletie verlaagt de loodconcentratie in bloed, nieren en botten (hierbij wordt lood gebonden aan de pyrimidinering van thiamine).( 35,36) Een verlaagde thiaminestatus leidt tot niet-specifieke klachten zoals vermoeidheid, prikkelbaarheid, concentratieen geheugenproblemen, verminderde eetlust, gewichtsverlies, slaapstoornissen, neerslachtigheid, spierzwakte en buikpijn. Een verlaagde thiaminestatus kan onder meer het gevolg zijn van malabsorptie van thiamine (alcoholisme, levercirrose, maagdarmziekten), een lage inname van thiamine met de voeding (anorexia, braken, alcoholisme, ouderen) of een verhoogde thiaminebehoefte (onder meer stress, een hoge koolhydraatinname, zwaar lichamelijk werk, diabetes mellitus, hyperthyroïdie, infecties, leverziekten, medicijngebruik). In westerse landen is alcoholisme de belangrijkste oorzaak van ernstige thiaminedeficiëntie, leidend tot het syndroom van Wernicke-Korsakoff (verlies kortetermijngeheugen, dementie, delirium). De klassieke thiaminedeficiëntieziekte beriberi (met neurologische en cardiovasculaire symptomen) komt in Nederland zelden voor.

Thiaminesuppletie is zeer veilig en een UL (upper limit) is niet vastgesteld. De ADH bedraagt 1,1 mg/dag voor volwassenen (1,4 mg/dag tijdens zwangerschap; 1,7 mg/dag tijdens borstvoeding). Een gebruikelijke therapeutische dosering bedraagt 100 tot 300 mg thiamine per dag.

Vitamine B2

Riboflavine is component van de coenzymen flavinemononucleotide (FMN; synoniem: riboflavine-5’-fosfaat) en flavine-adeninedinucleotide (FAD) die onder meer betrokken zijn bij oxidatiereductiereacties in de energiestofwisseling. De flavine co-enzymen zijn ook belangrijk voor de stofwisseling van steroïdhormonen, de vetstofwisseling en de activiteit van verschillende enzymen (onder andere glutathionreductase* en cytochroom P450*). MTHFR is eveneens een vitamine B2-afhankelijk enzym. In een klinische studie leidde suppletie met riboflavine (1,6 mg/dag) tot significante verlaging van de bloeddruk bij personen met hypertensie en het homozygote genotype (TT-genotype) voor MTHFR (C677T), vermoedelijk mede door verbetering van de MTHFR-activiteit.(29) Daarnaast is vitamine B2 (samen met vitamine B6) als co-enzym betrokken bij de omzetting van het aminozuur tryptofaan in niacine (vitamine B3) en de synthese van de actieve vorm van vitamine B6 (pyridoxaal-5’-fosfaat) uit pyridoxine. Vitamine B2 is belangrijk voor de ijzerstofwisseling. Een riboflavinetekort leidt onder meer tot afname van de antioxidantcapaciteit (door verlaging van de activiteit van glutathionreductase en de eigen antioxidantwerking), stijging van de homocysteïnespiegel en bloedarmoede. Andere (aspecifieke) symptomen van riboflavinetekort: ontstoken mondhoeken, droge lippen met kloofjes (cheilosis), gezwollen en rode slijmvliezen van mond en keelholte, ontstoken tong (glossitis), seborroïsch eczeem (vooral rond de neus en tussen neus en lippen), oogklachten (lichtgevoeligheid, branden, jeuken, tranen). De kans op een riboflavinetekort is verhoogd bij onder meer diabetes mellitus, hartaandoeningen, kanker, malabsorptie, nierdialyse en medicijngebruik (onder meer de anticonceptiepil, antipsychotica, tricyclische antidepressiva).

Figuur 7. Structuren van riboflavine en de actieve co-enzymvorm riboflavine-5’-fosfaat (FMN).

Figuur 7. Structuren van riboflavine en de actieve co-enzymvorm riboflavine-5’-fosfaat (FMN).

De omzetting van riboflavine in FMN en FAD is afhankelijk van schildklierhormoon. Bij mensen met (milde) hypothyroïdie is waargenomen dat de homocysteïnespiegel stijgt door verlaging van de synthese van FMN (riboflavine-5’-fosfaat) en FAD. Ook bij andere ziekten kan de omzetting van riboflavine in de co-enzymvormen verminderd zijn. Suppletie met riboflavine-5’- fosfaat (de natuurlijke, actieve co-enzymatische vorm van vitamine B2 in voeding) heeft mede daarom de voorkeur boven riboflavine. De ADH voor riboflavine is 1,1 mg/dag voor volwassen vrouwen (1,4 mg/ dag tijdens zwangerschap; 1,7 mg/dag tijdens borstvoeding) en 1,5 mg/dag voor volwassen mannen. Er zijn geen toxische effecten of bijwerkingen van riboflavine bekend en een veilige bovengrens van inname (UL, upper limit) is niet vastgesteld. Riboflavinesuppletie kan zorgen voor een (onschuldige) heldergele verkleuring van de urine.

Vitamine B3

Er zijn twee vormen van vitamine B3, te weten niacine (nicotinezuur) en niacinamide (nicotinamide; niacine met daaraan gekoppeld een amidegroep). Vitamine B3 heeft een sleutelpositie in de productie van twee van de belangrijkste co-enzymen in het lichaam: NAD (nicotinamide adenine dinucleotide, co-enzym I) en NADP (nicotinamide adenine dinucleotide fosfaat, co-enzym II), welke betrokken zijn bij meer dan tweehonderd biochemische reacties.

Figuur 8. Vitamine B3 als niacine en niacinamide.

Figuur 8. Vitamine B3 als niacine en niacinamide.

Vitamine B3 kan in het lichaam in beperkte mate worden gevormd uit tryptofaan. Vitamine B3 is belangrijk voor de stofwisseling van koolhydraten, vetten, eiwitten en een groot aantal hormonen, neurotransmitters en enzymen. In fysiologische hoeveelheden zijn niacine en niacinamide uitwisselbaar. Voor multi’s en vitamine Bcomplexen wordt vaak gekozen voor niacinamide, aangezien niacine een onaangename ‘flush’ kan veroorzaken (gelijkend op een menopauzale opvlieger, maar dan zonder zweten). Pellagra is de typische vitamine B3-gebreksziekte, gekenmerkt door de drie D’s: dermatitis, diarree en dementie. De gemiddelde niacinebehoefte (AR, average requirement) voor volwassenen bedraagt 5,5 mg NE (niacine-equivalenten) per 1000 kcal per dag; de ADH (aanbevolen dagelijkse hoeveelheid) bedraagt 16 mg/dag.(37) De bovengrens van inname (UL, upper limit) voor niacinamide is 900 mg/dag, voor niacine 10 mg/dag (boven deze dosis kan een onschuldige, maar soms onprettige flush optreden).

Vitamine B5

Vitamine B5 (pantotheenzuur) is essentieel voor de groei, voortplanting en de normale fysiologische functies in de vorm van co-enzym A (CoA) en zogenaamde acyl carrier proteins (ACP)*. Vitamine B5 is betrokken bij de energieproductie, de stofwisseling van koolhydraten, eiwitten en vetten, de fase-II detoxificatie, de stofwisseling van andere B-vitamines en de synthese van neurotransmitters, steroïdhormonen, porfyrinen*, prostaglandines, fosfolipiden en hemoglobine.(38) Ook is vitamine B5 belangrijk voor de bijnierfunctie en stressbestendigheid. Pantotheenzuur is aanwezig in veel voedingsmiddelen (het Griekse ‘pantos’ betekent overal), maar het vitamine B5-gehalte in voeding kan sterk dalen door voedselraffinage, koken, invriezen en inblikken. Toch komt een uitgesproken pantotheentekort in Nederland zelden voor. Een subklinisch pantotheentekort is mogelijk door onder meer slechte eetgewoonten, een hoge alcoholinname en stress. De AI (adequate inneming) van vitamine B5 bedraagt 5 mg/dag. De toxiciteit van pantotheenzuur is uiterst laag en een veilige bovengrens van inname voor pantotheenzuur (UL, upper limit) is dan ook niet vastgesteld.

Biotine

Biotine, een recentelijk ontdekte wateroplosbare B-vitamine, is co-enzym voor vijf carboxylases, enzymen die een rol spelen in onder meer de glucose- en vetzuurverbranding, vetzuursynthese, gluconeogenese en aminozuurstofwisseling. Daarnaast is biotine gekoppeld aan histonen, belangrijke structurele eiwitten in chromosomen die ervoor zorgen dat DNA compact is opgevouwen en op deze manier bijdragen aan stabiliteit van het genoom (figuur 9).

Figuur 9. DNA in chromosomen is gewikkeld rond nucleosomen (opgebouwd uit meerdere histonen).

Figuur 9. DNA in chromosomen is gewikkeld rond nucleosomen (opgebouwd uit meerdere histonen).

Biotine werkt nauw samen met onder meer folaat, pantotheenzuur en vitamine B12. Biotine is belangrijk voor een gezonde huid, gezond haar en gezonde nagels en remt mogelijk haaruitval en het grijs worden van het haar. Een marginaal biotinetekort tijdens de zwangerschap vergroot waarschijnlijk de kans op aangeboren afwijkingen.(39) De biotinebehoefte is verhoogd bij nierdialyse, een hoge inname van alcohol of koffie, maagziekten, inflammatoire darmziekten, zwangerschap/ borstvoeding, roken, consumptie van rauwe eieren en medicijngebruik (sulfa-antibiotica, anticonvulsiva, isotretinoïne en de anticonceptiepil). Mogelijke symptomen van biotinedeficiëntie zijn het dunner worden van het haar, alopecia, broze nagels, conjunctivitis, huidinfecties, droge huid, huiduitslag rond ogen, neus en mond en een verminderde weerstand. (40) Het is niet bekend hoe hoog de biotinebehoefte precies is. De AI (adequate inname) van biotine voor volwassenen wordt geschat op 30-100 mcg/dag. Mogelijk is een hogere inname nodig voor een goede bescherming van het DNA.(41) Biotine is een zeer veilige voedingsstof, ook in zeer hoge therapeutische doseringen (tot 200 mg/dag bij erfelijke biotinidase deficiëntie*).

Choline

In 1998 is choline erkend als essentiële voedingsstof voor de mens.(42) Choline is (na omzetting in betaïne) als methyldonor betrokken bij de homocysteïnestofwisseling en methylering (zie figuur 5) en draagt bij aan het onder controle houden van de homocysteïnespiegel. Methyldonoren zoals choline hebben invloed op de genexpressie door methylering van DNA en histonen (door methylering is transcriptie van een gen niet mogelijk). Daarnaast is choline precursor van de neurotransmitter acetylcholine en de membraanfosfolipiden fosfatidylcholine en sfingomyeline. Fosfatidylcholine is bestanddeel van VLDLcholesterol en betrokken bij de vetstofwisseling en afvoer van vetten uit de lever; het uit choline gevormde betaïne is onder meer belangrijk voor de nierfunctie (reabsorptie van water). Tijdens de pre- en neonatale ontwikkeling is voldoende choline nodig voor een goede aanleg en rijping van hersenen en zenuwstelsel.(43) Een cholinetekort tijdens de zwangerschap vergroot de kans op neuraalbuisdefecten, schisis en aangeboren hartafwijkingen. Leververvetting, spierafbraak, angststoornis, versnelde atherosclerose, hyperhomocysteïnemie en cognitieve achteruitgang kunnen (mede) het gevolg zijn van een cholinetekort.(43,44) In voeding is choline onder meer aanwezig in eieren, biefstuk, kip, vis, melk, bloemkool, quinoa, bonen en pinda’s. De adequate dagelijkse inname (AI) voor choline is 425 mg/dag voor vrouwen (450 mg/dag tijdens zwangerschap, 550 mg/dag bij het geven van borstvoeding) en 550 mg/dag voor mannen (Institute of Medicine, United States National Academies).(42) De veilige bovengrens van inname (UL, upper limit) bedraagt 3500 mg/dag.

Inositol en PABA

Inositol en PABA (para-aminobenzoëzuur) maken vaak deel uit van een vitamine Bcomplex, maar zijn strikt genomen geen essentiële voedingsstoffen. In de natuur komt inositol meestal voor in de vorm van myo-inositol (cis-1,2,3,5-trans-4,6- hexahydrocyclohexaan). Inositol is onder meer van belang voor de vetzuurstofwisseling, galvorming, hersenfunctie en insulinewerking. PABA, een aminozuur dat niet in eiwitten wordt ingebouwd, beschermt tegen UV-straling en helpt mogelijk tegen het grijs worden van het haar en haaruitval.

Verklarende woordenlijst

ACP (acyl carrier proteins): eiwitten die onder meer betrokken zijn bij de synthese van vetzuren.
Biotinidase deficiëntie: erfelijke stofwisselingsziekte, waarbij biotine niet kan worden gerecycled door een tekort aan het enzym biotinidase, waardoor een ernstig biotinetekort ontstaat.
CC-genotype (wild type) voor MTHFR: normaal gen op beide chromosomen van een chromosomenpaar.
CT-genotype voor MTHFR: een normaal gen op het ene chromosoom en een afwijkend gen op het andere chromosoom.
Cytochroom P450: een verzameling enzymen die organische stoffen oxideert. De meeste van deze enzymen zijn belangrijk voor de afbraak van potentieel schadelijke stoffen en/of verschillende lichaamsvreemde (xenobiotische) stoffen (zoals medicijnen en toxines).
Cytosine: heterocyclische organische base, bouwsteen van nucleotiden.
Glutathionreductase: een belangrijke cellulaire antioxidant.
Heterozygoot: twee verschillende kopieën van een gen in een chromosomenpaar.
Homozygoot: twee identieke kopieën van een gen in een chromosomenpaar (het ene gen is afkomstig van de vader, het andere van de moeder).
Megaloblastaire anemie: macrocytaire anemie (bloedarmoede gekenmerkt door rode bloedcellen die groter zijn dan normaal) die wordt veroorzaakt door een folaat- en/of vitamine B12-tekort.
Myoglobine: zuurstofbindend eiwit in spierweefsel.
Nucleotide: algemene naam voor de fosforzure esters van nucleosiden, die zijn samengesteld uit een suiker, een fosfaat en een van de vier heterocyclische basen adenine, thymine, guanine, cytosine. Nucleotiden zijn de bouwstenen van DNA (desoxyribonucleïnezuur) en RNA (ribonucleïnezuur).
Pancytopenie: abnormaal laag aantal van alle (= pan-) typen bloedcellen (leucocyten, erytrocyten, trombocyten).
Polymorfisme: veelvormigheid, het voorkomen in verschillende gedaanten.
Porfyrinen: grote organische verbindingen met vier moleculen pyrrol (een heterocyclische organische verbinding met de formule C4H4NH), waaronder heem (bestanddeel van onder meer hemoglobine en myoglobine).
Seborroïsch eczeem: een milde vorm van eczeem waarbij jeuk, roodheid en schilfertjes ontstaan in het gezicht, vooral in de wenkbrauwen en in de plooien naast de neus.
Thymine: heterocyclische organische base, bouwsteen van nucleotiden.
TT-genotype voor MTHFR: afwijkend gen op beide chromosomen.

Referenties

  1. Thompson JL et al. The science of nutrition, second edition, 2011.
  2. Blom HJ et al. Overview of homocysteine and folate metabolism. With special references to cardiovascular disease and neural tube defects. J Inherit Metab Dis. 2011;34(1):75- 81.
  3. Prinz-Langenohl R et al. [6S]-5-methyltetrahydrofolate increases plasma folate more effectively than folic acid in women with the homozygous or wild-type 677C-->T polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase. Br J Pharmacol. 2009;158(8):2014- 21.
  4. Wilcken B et al. Geographical and ethnic variation of the 677C>T allele of 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR): findings from over 7000 newborns from 16 areas world wide. J Med Genet. 2003;40(8):619-25.
  5. Ueland PM et al. MTHFR polymorphisms and disease. Landes Bioscience 2005.
  6. Selhub J. The many facets of hyperhomocysteinemia: studies from the Framingham cohorts. J Nutr. 2006;136(6 Suppl):1726S- 1730S.
  7. Wang ZG et al. Association of dietary intake of folate and MTHFR genotype with breast cancer risk. Genet Mol Res. 2014;13(3):5446-51.
  8. Yang YM et al. The association between the C677T polymorphism in MTHFR gene and the risk of thyroid cancer: a metaanalysis. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2014;18(15):2097-101.
  9. Mei Q et al. The association between MTHFR 677C-T polymorphism and cervical cancer: evidence from a meta-analysis. BMC Cancer. 2012;12:467.
  10. Aly RM et al. MTHFR A1298C and C677T gene polymorphisms and susceptibility to chronic myeloid leukemia in Egypt. Int J Clin Exp Pathol. 2014;7(5):2571-8.
  11. Victorino DB et al. Meta-analysis of Methylenetetrahydrofolate reductase maternal gene in Down syndrome: increased susceptibility in women carriers of the MTHFR 677T allele. Mol Biol Rep. 2014;41(8):5491-504.
  12. Chen JX et al. Genetic polymorphisms in the methylenetetrahydrofolate reductase gene (MTHFR) and risk of vitiligo in Han Chinese populations: a genotypephenotype correlation study. Br J Dermatol. 2014;170(5):1092-9.
  13. Cao H et al. Hyperhomocysteinaemia, low folate concentrations and MTHFR C677T mutation in abdominal aortic aneurysm. Vasa. 2014;43(3):181-8.
  14. Cao H et al. Homocysteine level and risk of abdominal aortic aneurysm: a metaanalysis. PLoS One. 2014;9(1):e85831.
  15. D’Elia PQ et al. MTHFR polymorphisms C677T and A1298C and associations with IVF outcomes in Brazilian women. Reprod Biomed Online. 2014;28(6):733-8.
  16. Li SS et al. Prospective study of MTHFR genetic polymorphisms as a possible etiology of male infertility. Genet Mol Res. 2014;13(AOP).
  17. Rozycka A et al. Homocysteine Level and Mechanisms of Injury in Parkinson’s Disease as Related to MTHFR, MTR, and MTHFD1 Genes Polymorphisms and L-Dopa Treatment. Curr Genomics. 2013;14(8):534-42.
  18. Settin A et al. Association of ACE and MTHFR genetic polymorphisms with type 2 diabetes mellitus: Susceptibility and complications. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2014 Jan 22.
  19. Pu D et al. Association between MTHFR gene polymorphisms and the risk of autism spectrum disorders: a meta-analysis. Autism Res. 2013;6(5):384-92.
  20. Yigit S et al. Association of MTHFR gene C677T mutation with diabetic peripheral neuropathy and diabetic retinopathy. Mol Vis. 2013;19:1626-30.
  21. Kalkan G et al. Association of MTHFR gene C677T mutation with recurrent aphthous stomatitis and number of oral ulcers. Clin Oral Investig. 2014;18(2):437-41.
  22. Lamers Y et al. Red blood cell folate concentrations increase more after supplementation with [6S]-5-methyltetrahydrofolate than with folic acid in women of childbearing age. Am J Clin Nutr. 2006;84(1):156-61.
  23. Bailey RL et al. Serum unmetabolized folic acid in a nationally representative sample of adults ≥60 years in the United States, 2001-2002. Food Nutr Res. 2012;56.
  24. Bailey RL et al. Unmetabolized serum folic acid and its relation to folic acid intake from diet and supplements in a nationally representative sample of adults aged > or =60 y in the United States. Am J Clin Nutr. 2010;92(2):383-9.
  25. Morris MS et al. Circulating unmetabolized folic acid and 5-methyltetrahydrofolate in relation to anemia, macrocytosis, and cognitive test performance in American seniors. Am J Clin Nutr. 2010;91(6):1733-44.
  26. Vollset SE et al. B-Vitamin Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of folic acid supplementation on overall and site-specific cancer incidence during the randomised trials: meta-analyses of data on 50,000 individuals. Lancet. 2013;381(9871):1029-36.
  27. Gezondheidsraad. Naar een optimaal gebruik van foliumzuur. Den Haag: Gezondheidsraad, 2008; publicatienr. 2008/02.
  28. EFSA ANS Panel (EFSA Panel on Food Additives and Nutrient Sources added to Food). Scientific Opinion on (6S)-5-methyltetrahydrofolic acid, glucosamine salt, as a source of folate added for nutritional purposes to food supplements. EFSA Journal 2013;11(10):3358.
  29. Horigan G et al. Riboflavin lowers blood pressure in cardiovascular disease patients homozygous for the 677C>T polymorphism in MTHFR. J Hypertension 2010;28:478- 486.
  30. Doets EL et al. Systematic review on daily vitamin B12 losses and bioavailability for deriving recommendations on vitamin B12 intake with the factorial approach. Ann Nutr Metab 2013;62:311–322.
  31. Spinneker A, Sola R, Lemmen V et al. Vitamin B6 status, deficiency and its consequences-an overview. Nutr Hosp. 2007;22(1):7-24.
  32. Vitamin B6 (pyridoxine and pyridoxal 5’-phosphate) - monograph. Altern Med Rev. 2001;6(1):87-92.
  33. Katan MB. Hoeveel vitamine B6 is toxisch? Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149(46):2545-6.
  34. Rathanaswami P et al. Effects of thiamin deficiency on the secretion of insulin and the metabolism of glucose in isolated rat pancreatic islets. Biochem Int 1991;25(3):577- 583.
  35. Anetor JI et al. Decreased thiamine and magnesium levels in the potentiation of the neurotoxicity of lead in occupational lead exposure. Biol Trace Elem Res. 2007;116(1):43-51.
  36. Reddy SY et al. Thiamine reduces tissue lead levels in rats: mechanism of interaction. Biometals. 2010;23(2):247-53.
  37. EFSA NDA Panel (EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies), 2014. Scientific Opinion on Dietary Reference Values for niacin. EFSA Journal 2014;12(7):3759.
  38. Kelly GS. Pantothenic acid. Monograph. Altern Med Rev. 2011;16(3):263-74.
  39. Mock DM et al. Marginal biotin deficiency during normal pregnancy. Am J Clin Nutr 2002;75:295-299.
  40. Zempleni J et al. Biotin. Adv Nutr. 2012;3(2):213-4.
  41. Zempleni J et al. Biotin requirements for DNA damage prevention. Mutat Res. 2012;733(1-2):58-60.
  42. Institute of Medicine, and National Academy of Sciences USA. Choline. In: Dietary reference intakes for folate, thiamin, riboflavin, niacin, vitamin B12, panthothenic acid, biotin, and choline. Vol. 1. Washington, D.C.: National Academy Press, 1998:390-422.
  43. Zeisel, SH. Choline: Critical role during fetal development and dietary requirements in adults. Annu Rev Nutr 2006;26:229-250.
  44. Bjelland et al. Choline in anxiety and depression: the Hordaland Health Study. Am J Clin Nutr 2009;90:1056-60.
  45. Scientific Opinion of the Panel on Food Additives, Flavourings, Processing Aids and Materials in Contact with Foods (AFC) on a request from the Commission on Pyridoxal- 5’-phosphate as a source for vitamin B6 added for nutritional purposes in food supplements. The EFSA Journal 2008;760:1- 13.
  46. http://books.nap.edu/openbook. php?record_id=6015&page=150
  47. Kelly GK. The coenzyme forms of vitamin B12: towards an understandig of their therapeutic potential. Altern Med Rev. 1998;3(1):459-471.
  48. Lewis PJ. Pain in the hand and wrist. Pyridoxine supplements may help patients with carpal tunnel syndrome. BMJ. 1995;310(6993):1534.
  49. Whyte MP et al. Markedly increased circulating pyridoxal-5’-phosphate levels in hypophosphatasia. Alkaline phosphatase acts in vitamin B6 metabolism. J Clin Invest. 1985;76(2):752-6.
  50. Allman MA et al. Elevated plasma vitamers of vitamin B6 in patients with chronic renal failure on regular haemodialysis. Eur J Clin Nutr. 1992;46(9):679-83.
  51. Henderson JM et al. The fasting B6 vitamer profile and response to a pyridoxine load in normal and cirrhotic subjects. Hepatology. 1986;6(3):464-71.
  52. Levine S et al. Pyridoxine (vitamin B6) neurotoxicity: enhancement by protein-deficient diet. J Appl Toxicol. 2004;24(6):497- 500.
  53. Unpublished preclinical study. Intellectual property of Gnosis S.p.A., Italy. www.quatrefolic.com.
Copyright © 2014 Stichting OrthoKennis. Alle rechten voorbehouden. Op alle teksten, afbeeldingen, foto's, figuren, tabellen en overige informatie op deze website berust het kopijrecht/auteursrecht. Niets van deze website mag zonder toestemming van stichting OrthoKennis worden overgenomen of gekopieerd. Deze informatie mag wel worden bekeken op een scherm, gedownload worden of geprint worden, mits dit geschied voor persoonlijk, informatief en niet-commercieel gebruik, mits de informatie niet gewijzigd wordt, mits de volgende copyright-tekst in elke copy aanwezig is: “Copyright © Stichting OrthoKennis”, mits copyright, handelsmerk en andere van toepassing zijnde teksten niet worden verwijderd en mits de informatie niet wordt gebruikt in een ander werk of publicatie in welk medium dan ook.